| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| diffuse cutaneous systemic sclerosis (dcSSc) |
| Sclerosi sistemica (SSc) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| diffuse sclerosis of the skin |
| Diffuse cutaneous systemic sclerosis (dcSSc) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012977 |
| E.1.2 | Term | Diffuse systemic sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the efficacy of riociguat administered 3 times a day (TID) as compared with placebo in terms of change in the mRSS from baseline to Week 52. |
| Valutare l’efficacia di riociguat somministrato 3 volte al giorno (TID) rispetto al placebo in termini di variazione della mRSS dal basale alla 52a settimana |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to assess the efficacy of treatment with riociguat administered TID as compared with placebo in terms of:
o mRSS progression rate (defined as increase in mRSS by > 5 units and ≥ 25% from baseline) and mRSS regression rate (defined as decrease in mRSS by > 5 units and ≥ 25% from baseline)
o Patient’s and physician’s global assessment
o HRQoL using Short Form 36 (SF-36) and the Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ)
o Digital ulcer net burden (defined as total number of ulcers at time point minus number of ulcers at baseline) and proportion of patients who do not develop new ulcers
o Change in FVC (forced vital capacity) % predicted and percent DLCO (carbon monoxide diffusing capacity) % predicted
o Combined Response Index for Systemic Sclerosis (CRISS)
o Need for Escape Therapy
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• Efficacia:
Tasso di progressione della mRSS (definito come l’aumento della mRSS di > 5 unità e di ≥ 25% dal basale) e tasso di regressione della mRSS (definito come la diminuzione della mRSS di > 5 unità e ≥ 25% dal basale)
Valutazione globale da parte del soggetto e del medico
HRQoL usando il questionario “Short Form 36” (SF-36) e lo “Scleroderma Health Assessment Questionnaire” (SHAQ)
Carico netto di ulcere digitali (definito come il numero totale delle ulcere in quel momento meno il numero delle ulcere al basale) e la percentuale di pazienti che non sviluppano nuove ulcere
o Variazione della FVC (“Forced Vital Capacity”) % prevista e DLCO (capacità di diffusione del monossido di carbonio) % prevista
“Combined Response Index per Systemic Sclerosis” (CRISS)
Necessità di una terapia di salvataggio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Written informed consent
2. Men or women aged 18 years and older
3. Systemic sclerosis, as defined by ACR/EULAR 2013 criteria
4. dcSSc according to the LeRoy criteria
5. Disease duration of ≤ 18 months (defined as time from the first non−Raynaud’s phenomenon manifestation)
6. ≥ 10 and ≤ 22 mRSS units at the screening visit
7. FVC ≥ 45% of predicted at screening
8. DLCO ≥ 40% of predicted (hemoglobin-corrected) at screening
9. Negative serum pregnancy test in a woman of childbearing potential at the screening visit
10. Women of childbearing potential must agree to use adequate contraception when sexually active. “Adequate contraception” is defined as any combination of at least 2 effective methods of birth control, of which at least 1 is a physical barrier (e.g. condom with hormonal contraception like implants or combined oral contraceptives, condom with intrauterine devices). This applies since signing of the informed consent form until 30 (+5) days after the last study drug administration. |
1. Consenso informato scritto
2. Uomini o donne di 18 anni e più
3. Sclerosi sistemica, definita dai criteri ACR/EULAR 2013
4. dcSSc secondo i criteri di LeRoy
5. Durata della malattia ≤ 18 mesi (definita come il tempo che intercorre fra la prima manifestazione del fenomeno non di Raynaud)
6. ≥ 10 e ≤ 22 unità mRSS alla visita di Screening
7. FVC ≥ 45% del previsto allo screening
8. DLCO ≥ 40% del previsto (corretta per l’emoglobina) allo screening
9. Test di gravidanza sul siero negativo in una donna in età fertile alla visita di screening
10. Le donne in età fertile devono accettare di usare un’adeguata contraccezione se sono sessualmente attive. “Un’adeguata contraccezione” è definita come un insieme di almeno 2 metodi efficaci di controllo delle nascite, di cui almeno 1 è una barriera fisica (ad esempio un preservativo con contraccezione ormonale o impianti o contraccettivi orali di associazione, un preservativo con uno IUD (dispositivo intra-uterino). Ciò vale a partire dalla firma del modulo di consenso informato fino a 30 (+5) giorni dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio.
11. Capacità di adeguarsi allo schema delle visite in ospedale ed ai procedimenti correlati allo studio
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Limited cutaneous SSc at screening
2. Major surgery (including joint surgery) within 8 weeks prior to
screening
3. Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh C
• Patients with isolated AST or ALT >3xULN or bilirubin >2xULN can be
included in the trial under the condition of additional monitoring during
the trial
4. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 15 mL/min/1.73m2
(Modification of Diet in Renal Disease formula) or on dialysis at the
screening visit. Patients entering the trial with eGFR 15-29
mL/min/1.73m2 will be undergo additional monitoring of renal function
- Because the MDRD formula is thought to cause significant bias for
Japanese patients, the equation for Japanese patients is: 194 x serum
creatinine (mg/dL) -1.094 x Age -0.287 x 0.739 (if female).
5. Any prior history of renal crisis
6. Sitting SBP < 95 mmHg at the screening visit
7. Sitting heart rate < 50 beats per minute (BPM) at the screening visit
8. Left ventricular ejection fraction < 40% prior to screening
9. Diagnosed PAH as determined by right heart catheterization
10. Pulmonary disease with FVC < 45% of predicted or DLCO
(hemoglobin-corrected) < 40% of predicted at screening
11. Active state of hemoptysis or pulmonary hemorrhage, including
those events managed by bronchial artery embolization
12. Not permitted prior and concomitant medication (updated)
13. pregnant or breast feeding women
14. Women of childbearing potential not willing to use adequate
contraception and not willing to agree to 4-weekly pregnancy testing
from Visit 1 (first administration of study drug) onwards until 30 (+5)
days after last study drug intake. |
1. Anamnesi medica e chirurgica
• SSc cutanea limitata allo screening
• Interventi di grande chirurgia (compresi gli interventi chirurgici sulle articolazioni) entro 8 settimane prima dello screening
• I soggetti con anamnesi di tumori maligni negli ultimi 5 anni diversi dai tumori delle cellule cutanee non melanoma guariti mediante resezione locale o carcinoma in situ
• Nota ipersensibilità al farmaco in studio (principio attivo o eccipienti)
2. Criteri relativi al fegato
• Insufficienza epatica classificata come Child-Pugh C (vedere l’Appendice 14.1 per la tabella di classificazione)
3. Criteri relativi al rene
• Filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 15 mL/min/1,73m2 (MDRD = formula della modifica della dieta nella malattia renale) o in dialisi alla visita di screening
o Poiché si ritiene che l’utilizzo della formula MDRD generi bias significativi nei pazienti giapponesi, l’equazione per i pazienti giapponesi è:
194 x creatininemia (mg/dL) -1,094 x l’età -0,287 x 0,739 (se femmina).
• Evidenza di precedenti crisi renali (vedere l’Appendice 14.2 per la definizione)
4. Criteri cardiovascolari
• SBP in posizione seduta <95 mmHg alla visita di screening
• Frequenza cardiaca in posizione seduta <50 battiti al minuto (BPM) alla visita di screening
• Frazione di eiezione dal ventricolo sinistro < 40% prima dello screening
5. Criteri relativi al polmone
• Ipertensione arteriosa polmonare (PAH) diagnosticata come risulta dal cateterismo del cuore destro
• Malattia polmonare con FVC <45% del previsto o DLCO (corretta per l’emoglobina) <40% del previsto allo screening
• Stato attivo di emottisi od emorragia polmonare, compresi gli eventi trattati mediante embolizzazione dell’arteria bronchiale
• Eventuale anamnesi di embolizzazione dell’arteria bronchiale o massiva emottisi entro 3 mesi prima dello screening. (L’emottisi massiva è definita come un’emorragia acuta >240 mL nel corso di 24 ore o un’emorragia ricorrente >100 mL/giorno di seguito)
6. Esami di laboratorio
• I soggetti con: emoglobina <9.0 g/dL, conta leucocitaria (WBC) <3000/mm3 (<3 × 109/L), conta piastrinica <100,000/mm3 (<3 × 109/L)
7. Terapia precedente e concomitante
• Impiego concomitante di nitrati o donatori di NO (ad esempio nitrato di amile) in qualsiasi forma, compresi i preparati per uso locale; gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE) 5 (PDE5) (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) ed inibitori aspecifici della PDE (teofillina, dipiridamolo)
• Terapia concomitante con analoghi della prostaciclina. Sono consentiti il beraprost orale per il trattamento delle ulcere digitali / fenomeno di Raynaud e la terapia a breve termine / intermittente fino a 21 giorni con analoghi della prostaciclina per via endovenosa per le lesioni digitali /intravascolari
• Trattamento con metotrexato, ciclofosfamide, idrossiclorochina, ciclosporina A, azatioprina, micofenolato mofetile, rapamicina, colchicina, D penicillamina o immunoglobulina per via endovenosa netro 4 settimane prima della visita di screening
• Trattamento con etanercept entro 2 settimane; infliximab, leflunomide, certolizumab, golimumab, adalimumab, abatacept o tocilizumab entro 8 settimane; o anakinra entro una settimana prima della visita di screening
• Precedente trattamento con clorambucil, trapianto di midollo osseo od irradiazione linfoide totale
• Trattamento con rituximab od altri anticorpi anti-CD20 negli ultimi 6 mesi prima dello screening
8. Altri
• Donne incinte o che allattano al seno
• Donne in età fertile che non desiderino usare un’adeguata contraccezione (come è definito nel paragrafo sui criteri di inclusione citato prima) e che non vogliano accettare il test di gravidanza ogni 4 settimane dalla Visita 1 (prima somministrazione del farmaco in studio) in avanti fino a 30 (+5) giorni dopo l’ultima assunzione del farmaco in studio.
• Qualsiasi altra situazione o terapia che renda il soggetto inadatto per questo studio e non consenta la partecipazione per l’intero periodo programmato dello studio
• Precedente assegnazione al trattamento durante questo studio
• Partecipazione in un altro studio clinico con un farmaco sperimentale o un dispositivo medico entro 30 giorni prima della randomizzazione (studi clinici di fase IIII)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in mRSS from baseline to Week 52 |
| Variazione nella mRSS dal basale fino alla Settimana 52 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• mRSS progression rate (defined as increase in mRSS by > 5 units and > 25% from baseline) and mRSS regression rate (defined as decrease in mRSS by > 5 units and > 25% from baseline)
• Patient’s and physician’s global assessment
• HRQoL using SF-36 and the SHAQ
• Digital ulcer net burden (defined as total number of ulcers at time point minus number of ulcers at baseline) and proportion of patients who do not develop new ulcers
• Change in FVC (forced vital capacity) % predicted and DLCO (carbon monoxide diffusing capacity) % predicted
• Combined Response Index for Systemic Sclerosis (CRISS), consisting of five variables: mRSS, FVC % predicted, physician and patient global assessments, and HAQ-DI score (from SHAQ patient reported outcome)
• Need for Escape Therapy
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| mRSS • Test della funzionalità polmonare • PRO / HRQoL • Peggioramento della malattia degli organi terminali (cardiaca, renale, polmonare, ischemia gastrointestinale e digitale) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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