E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Follicular Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
LINFOMA FOLICULAR O LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Lymphoma is a cancer that affects the lymphatic system, a network of vessels and glands spread throughout the body |
El linfoma es un cancer que afecta al sistema linfático, una red de vasos y glándulas que se extiende por todo el cuerpo |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012857 |
E.1.2 | Term | Diffuse large cell lymphoma (Diffuse large B-cell lymphoma) (Working Formulation) refractory |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012855 |
E.1.2 | Term | Diffuse large cell lymphoma (Diffuse large B-cell lymphoma) (Working Formulation) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012856 |
E.1.2 | Term | Diffuse large cell lymphoma (Diffuse large B-cell lymphoma) (Working Formulation) recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- Phase 1b: Safety and tolerability of the combination of polatuzumab vedotin with bendamustine and rituximab (BR) or bendamustine and obinutuzumab (BG) when administered to patients with relapsed or refractory (R/R) follicular lymphoma (FL) or diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
- Phase 1b: Determination of the Recommended Phase II Dose (RP2D) for polatuzumab vedotin given in combination with BR or with BG in patients with R/R FL or DLBCL
- Phase II: Efficacy of the combination of polatuzumab vedotin plus BR compared with BR alone in patients with R/R FL or DLBCL |
Fase 1b: Evaluar la seguridad y la tolerancia de polatuzumab vedotin administrado en combinación con bendamustina y rituximab (BR) o con bendamustina y obinutuzumab (BG), en pacientes con linfoma folicular (LF) o linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) recurrente o refractario (R/R)
- Fase 1b: Identificar la dosis recomendada para la fase II (DRF2) de polatuzumab vedotin administrado en combinación con BR o con BG en pacientes con LF o LDCBG R/R
- Fase II: Evaluar la eficacia de la combinación de polatuzumab vedotin con BR, comparado con BR solo, en pacientes con LF o LDCBG R/R
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Safety and tolerability of the combination of polatuzumab vedotin with BR or BG when administered to patients with R/R FL or DLBCL during the Phase II portion of the study
- Immunogenicity of polatuzumab vedotin and obinutuzumab, as measured by the formation ATAs
- Potential relationships of such anti-therapeutic antibody formation with other outcome measures
- PK of polatuzumab vedotin in combination with BR or BG in patients with R/R FL or DLBCL
- Potential PK interactions between polatuzumab vedotin and BR or BG
- PK exposure response relationship
- Efficacy of the combination of polatuzumab vedotin and BR compared with BR/BG alone as measured by CR, Objective response (OR; CR or PR), CR, OR, and Best objective response (BOR, CR or PR)
- Peripheral neuropathy symptom severity and interference on daily functioning and to better understand treatment impact, tolerability, and reversibility, as measured by the Therapy Induced Neuropathy Assessment Scale (TINAS) |
- La seg y la tolerancia de la comb. de polatuzumab vedotin con BR o BG en ptes con LF o LDCBG R/R durante la parte en fase II
- La inmunogenicidad de polatuzumab vedotin y obinutuzumab, basándose en el desarrollo de anticuerpos antiterapéuticos (ATA)
- Las rel potenciales de los anticuerpos antiterapéuticos (anti-polatuzumab vedotin y anti-obinutuzumab) con otras vars
- Def la FC de polatuzumab vedotin en comb con BR o BG en ptes con LF o LDCBG R/R
- Las interacciones FC potenciales entre polatuzumab vedotin y BR o BG
- La relación entre la exposición y la resp FC
- Eficacia de la comb. de polatuzumab vedotin y RB comp con BR/BG solo, medido por RC, Resp objetiva (RO, RC or RP), EC, RO y mejor resp objetiva (MRO, RC o RP).
- La sever de los síntomas de la neuropatía periférica y su interf en la capacidad para actividades diarias y comprender el impacto y la toler del tto y la reversibilidad de los síntomas mediante la Therapy-Induced Neuropathy Assessment Scale (TINAS) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years
- Histologically confirmed FL (Grade 1, 2, or 3a) or DLBCL
- Must have received at least one prior therapy for FL or DLBCL. Patients must have either relapsed or have become refractory to a prior regimen as defined in the protocol.
- If the patient has received prior bendamustine, response duration must have been > 1 year (for patients who have relapse disease after a prior regimen)
- At least one bi-dimensionally measurable lesion on imaging scan defined as > 1.5 cm in its longest dimension
- Confirmed availability of archival or freshly collected tumor tissue prior to study enrollment
- Life expectancy of at least 24 weeks
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0, 1, or 2
- Adequate hematologic function unless inadequate function is due to underlying disease.
- For women who are not postmenopausal (>=12 months of non?therapy?induced amenorrhea and age >45 years) or surgically sterile: agreement to remain abstinent or to use single highly effective or combined contraceptive methods that result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for >=12 months after the last dose of study drug
- For women of childbearing potential, a negative serum pregnancy test result within 7 days prior to commencement of dosing.
- For men, agreement to remain abstinent or to use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of study drug and agreement to refrain from donating sperm during this same period |
- Tener >= 18 años de edad
- Presentar LF (de grado 1, 2 o 3a) o LDCBG confirmado histológicamente
- Deben haber recibido, como mínimo, un régimen de tratamiento previo para LF o LDCBG. Los pacientes deben haber manifestado recurrencia de la enfermedad o haber sido refractarios a un régimen de tratamiento previo, según se define en el protocolo.
- Si el paciente ha recibido previamente bendamustina, la duración de la respuesta debe haber sido 1 año (en los pacientes con enfermedad recurrente tras un régimen de tratamiento previo)
- Deben presentar al menos una lesión medible en dos dimensiones, definida como aquella cuyo mayor diámetro es > 1,5 cm, en el estudio por imágenes
- Disponibilidad confirmada de tejido tumoral conservado o fresco, antes de la inclusión en el estudio
- Esperanza de vida de al menos 24 semanas
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
- Función hematológica adecuada, salvo que existan anomalías debido a la enfermedad subyacente
- Las mujeres que no estén en fase postmenopáusica (que se define por la presencia de amenorrea no inducida terapéuticamente durante 12 meses y una edad superior a 45 años) o que no estén esterilizadas quirúrgicamente (es decir, a las que no se les han extirpado los ovarios y/o el útero) deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o varios métodos combinados que tengan una tasa de fallos anual 1%, durante el período de tratamiento y hasta 12 meses después de administrar la última dosis de la medicación del estudio
- Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero que se realizará en los 7 días previos al inicio del tratamiento.
- Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar preservativos en combinación con un método anticonceptivo adicional que proporcionen conjuntamente una tasa de fallos anual 1%, durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 5 meses después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- History of severe allergic or anaphylactic reactions to humanized or murine MAbs (or recombinant antibody-related fusion proteins) or known sensitivity or allergy to murine products
- Contraindication to bendamustine, rituximab, or obinutuzumab
- History of sensitivity to mannitol (mannitol is an excipient in bendamustine)
- Prior use of any MAb, radioimmunoconjugate, or ADC within 5 half-lives or 4 weeks (whichever is longer) of study start before Cycle 1 Day 1
- Treatment with radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, immunosuppressive therapy, or any investigational agent for the purposes of treating cancer within 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1
- Ongoing corticosteroid use >30 mg/day prednisone or equivalent, for purposes other than lymphoma symptom control
- Completion of autologous stem cell transplant within 100 days prior to Cycle 1 Day 1
- Prior allogeneic stem cell transplant
- Eligibility for autologous SCT (patients with R/R DLBCL)
- Grade 3b follicular lymphoma
- History of transformation of indolent disease to DLBCL
- Primary or secondary CNS lymphoma
- Current Grade >1 peripheral neuropathy
- History of other malignancy that could affect compliance with the protocol or interpretation of results.
- Evidence of significant, uncontrolled concomitant diseases that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant cardiovascular disease or significant pulmonary disease
- Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic, or other infection at study enrollment or any major episode of infection requiring treatment with intravenous (IV) antibiotics or hospitalization within 4 weeks prior to Cycle 1 Day 1
- Patients with suspected or latent tuberculosis,
- Positive test results for chronic hepatitis B virus infection or for hepatitis C virus antibody
- Known infection with HIV or human T-cell leukemia virus 1 virus
- Vaccination with a live vaccine within 28 days prior to treatment
- Recent major surgery (within 6 weeks before the start of Cycle 1 Day 1) other than for diagnosis
- Women who are pregnant or lactating or who intend to become pregnant within a year of the last dose of rituximab or obinutuzumab
- Any abnormal laboratory values as defined in the protocol, unless abnormal laboratory values are due to underlying lymphoma per the investigator
- Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the patient at high risk from treatment complications |
- Antecedentes de reacciones alérgicas severas o reacciones anafilácticas a MAbs humanizados o murinos (o a proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes) o sensibilidad o alergia documentadas a productos murinos
- Contraindicaciones a bendamustina, rituximab u obinutuzumab
- Antecedentes de sensibilidad a manitol (un excipiente de bendamustina)
- Administración de cualquier MAb, radioinmunoconjugado o conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) en las 5 semividad o 4 semanas, lo que sea mayor, previas al día 1 del ciclo 1
- Administración de radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapia inmunosupresora o cualquier agente en investigación destinado al tratamiento del cáncer en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1
- Uso continuado de corticosteroides a dosis equivalentes a 30 mg/día de prednisona, para fines distintos al control de los síntomas del linfoma
- Trasplante autólogo de células madre realizado en los 100 días previos al día 1 del ciclo 1
- Trasplante alogénico de células madre previo
- Pacientes que sean candidatos a TCM autólogo (pacientes con LDCBG R/R)
- Linfoma folicular de grado 3b
- Linfoma indolente previo que ha evolucionado a LDCBG
- Linfoma primario o secundario del SNC
- Neuropatía periférica de grado 1 en la actualidad
- Antecedentes de otras neoplasias que pudieran afectar al cumplimiento de los requisitos del protocolo o a la interpretación de los resultados.
- Evidencia de enfermedades concomitantes significativas, no controladas, que podrían afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados, incluyendo enfermedades significativas cardiovasculares o pulmonares
- Presencia de infecciones activas documentadas de etiología bacteriana, viral, micótica, micobacteriana, parasitaria u otras (exceptuando micosis de lechos ungueales) en el momento de la inclusión en el estudio o cualquier episodio importante de infección que haya requerido tratamiento con antibióticos intravenosos (IV) u hospitalización (hasta completar el ciclo de tratamiento antibiótico) en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1
- Pacientes con tuberculosis, ya sea presuntiva o latente
- Resultado positivo en la prueba de detección de hepatitis B (VHB) crónica o serología positiva para el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC)
- Infección documentada por VIH o virus linfotrópico de células T humano tipo 1 (HTLV 1)
- Administración de vacunas vivas en los 28 días previos al tratamiento
- Cirugía mayor reciente (en las 6 semanas previas al inicio del tratamiento el día 1 del ciclo 1), exceptuando que se haya realizado con fines diagnósticos
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas en el año siguiente a la administración de la última dosis de rituximab u obinutuzumab
- Cualquiera de los valores anómalos de laboratorio definidos en el protocolo, salvo salvo que, en opinión del investigador, estos valores se deban al linfoma de base.
- Cualquier otra enfermedad, alteración metabólica, hallazgo de la exploración física o de laboratorio clínico que lleve a sospechar razonablemente la existencia de una enfermedad o trastorno para los que está contraindicado el uso de un fármaco en investigación o que puedan afectar a la interpretación de los resultados o implicar para el paciente un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence, nature and severity of adverse events and serious adverse events
2. Changes in vital signs, physical findings, electrocardiogram, and clinical laboratory results during and following study treatment administration
3. Phase II: Complete Response (CR) at primary response assessment based on positron emission tomography (PET) alone as determined by the Independent Review Committee (IRC) |
- Incidencia, características y severidad de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves
- Cambios en las constantes vitales, hallazgos de la exploración física, ECG y resultados de las pruebas de laboratorio clínico durante y después de la administración del tratamiento del estudio
- Fase II: Respuesta Completa (RC) en la evaluación de primera respuesta basada solo en la tomografía por emisión de positrones (PET) como determine el comité de revisión independiente (CRI). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Up to 50 months
3. 24 - 32 weeks (6 to 8 weeks after the last dose of study treatment) |
1-2 Hasta 50 meses
3. 24-32 semanas ( de 6 a 8 semanas después de la ultima dosis del tratamiento del estudio) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. CR at primary response assessment based on PET alone, as determined by the investigator
2. CR at primary response assessment based on computed tomography (CT) only, as determined by the investigator and IRC
3. Objective response (OR) as (CR or partial response [PR]) at primary response assessment based on PET alone, as determined by the investigator and IRC
4. OR (CR or PR) at primary response assessment based on CT only, as determined by the investigator and IRC
5. Best objective response (BOR) as (CR or PR) while on study based on PET alone or CT only, as determined by the investigator
6. Formation of anti-therapeutic antibodies (ATAs)
7. Serum and plasma concentrations of polatuzumab vedotin, bendamustine, rituximab, and obinutuzumab versus time
8. PK parameters based on concentration?time data for polatuzumab vedotin, bendamustine, rituximab, and obinutuzumab when these drugs are given in combination
9. Patient Reported Outcomes of peripheral neuropathy symptom severity and symptom interference, as measured by the Therapy-Induced Neuropathy Assessment Scale (TINAS) |
1. RC en el momento de la evaluación principal de la respuesta basada solo en PET, según lo determinado por el investigador.
2. Respuesta objetiva (RO, RC o RP) en el momento de la evaluación principal de la respuesta basada solo en PET, según lo determinado por el investigador y el CRI.
3. RC en el momento de la evaluación principal de la respuesta basada solo en TAC, según lo determinado por el investigador y el CRI.
4. RO en el momento de la evaluación principal de la respuesta basada solo en TAC, según lo determinado por el investigador y el CRI.
5. Mejor respuesta objetiva (MRO, RC o RP) durante el estudio basada solo en PET y/o solo en TAC, según lo determinado por el investigador.
6. Formación de anticuerpos anti-terapeúticos (ATAs)
7. Concentraciones séricas y plasmáticas de polatuzumab vedotin, bendamustina, rituximab y obinutuzumab frente al tiempo
8. Parámetros FC basados en los datos de la concentración-tiempo de polatuzumab vedotin, bendamustina, rituximab y obinutuzumab cuando se administran en combinación
9. Severidad de los síntomas de la neuropatía periférica y su interferencia, valorados desde la perspectiva del paciente basándose en el TINAS |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-5. 24 - 32 weeks (6 to 8 weeks after the last dose of study treatment)
6-8. Up to 2 years
9. Up to 3 years |
1-5. 24 - 32 semanas (de 6 a 8 semanas desde la última dosis del tratamiento del estudio)
6-8. Hasta 2 años
9. Hasta los 3 años |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
safety run-in |
período de seguridad |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Fase II randomizada para cohortes que contengan R y no randomizada para cohortes que contengan G |
Phase II randomized for R-containing cohorts but non-randomized for G-containing cohorts |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Polatuzumab vedotin+BR versus BR y polatuzumab vedotin +BG |
Polatuzumab vedotin + BR versus BR and polatuzumab vedotin + BG |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Netherlands |
Spain |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the timepoint at which all patients enrolled in the study have had either at least 2 years of follow-up from the time of the Treatment Completion Visit or have discontinued the study. |
El final del estudio se define como el momento en el que todos los pacientes incluidos en el estudio han tenido, ya sea por lo menos 2 años de seguimiento desde el momento de la visita de finalización de Tratamiento, o han abandonado el estudio |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |