E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
IgA Nephropathy |
Nefropatia da IgA |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) |
Nefropatia da Immunoglobuline A (IgAN) |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10021263 |
E.1.2 | Term | IgA nephropathy |
E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
This study is divided into 2 parts (A and B). All subjects will be on stable, optimized therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) or angiotensin receptor blockers (ARB), and the analyses will compare the effects of blisibimod plus ACEI/ARB therapy with placebo plus ACEI/ARB therapy.
The objective of Part A (from randomization through Week 24) is to assess the effect of blisibimod treatment on proteinuria.
The objective of Part B is to follow subjects for the occurrence of end-stage renal disease (ESRD) clinical events. The analysis for ESRD clinical events will include events accrued in this study (during Parts A and B) as well as in other concurrent placebo-controlled trials with blisibimod in patients with IgA nephropathy (e.g. Study AN-IGN3331).
|
Questo studio è suddiviso in 2 parti (A e B). Tutti i soggetti saranno in terapia stabile e ottimizzata con inibitori dell’enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB); le analisi metteranno a confronto gli effetti di blisibimod più terapia con ACEI/ARB rispetto a placebo più terapia con ACEI/ARB.
L'obiettivo della Parte A (dalla randomizzazione fino alla Settimana 24) è valutare l'effetto del trattamento con blisibimod sulla proteinuria.
L'obiettivo della Parte B è seguire i soggetti per rilevare l'insorgenza di eventi clinici di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). L'analisi degli eventi clinici di ESRD comprenderà eventi registrati in questo studio (durante le Parti A e B) nonché in altre sperimentazioni concomitanti controllate con placebo con blisibimod in pazienti affetti da nefropatia da IgA (ad es. Studio AN-IGN3331).
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to evaluate changes in proteinuria, immunoglobulins IgA, IgG, IgM, plasma cells, renal function, safety profile, requirement for steroid therapy and biomarker changes in subjects treated with blisibimod compared to placebo. |
Gli obiettivi secondari riguardano la valutazione delle alterazioni a livello di proteinuria, immunoglobuline IgA, IgG, IgM, plasma cellule, funzionalità renale, profilo di sicurezza, necessità di terapia steroidea e alterazioni dei biomarcatori in soggetti trattati con blisibimod rispetto al placebo. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects are eligible for enrollment if they meet the following inclusion criteria:
1.Male or female age 18 – 65 years of age, inclusive.
2.Historical documentation of biopsy-proven IgA nephropathy according to definitions specified in the Oxford classification of IgA nephropathy (Appendix B). Histology should include evidence of staining of IgA in glomeruli by immunofluorescence of immunoperoxidase. Evidence of mesangial hypercellularity, segmental glomerulosclerosis, or endocapilllary hypercellularity must also be present.
3.Treatment with a stable clinically-optimized dose of ACEI and/or ARB for at least 90 days prior to screening.
4.Proteinuria ≥ 1g/24hr but ≤ 6g/24hr or equivalent as measured by random urine protein:creatinine ratio at 2 consecutive time points measured 2-6 weeks apart prior to randomization. At least one of these measures must be collected during screening.
|
I soggetti sono eleggibili per l'arruolamento se soddisfano i seguenti criteri di inclusione:
1. Uomini o donne di età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi):
2. Documentazione storica di nefropatia da IgA dimostrata tramite biopsia secondo le definizioni specificate nella classificazione di Oxford per la nefropatia da IgA (Appendice B). L'istologia deve includere evidenza di colorazione delle IgA nei glomeruli determinata mediante immunofluorescenza o immunoperossidasi. Deve inoltre essere presente evidenza di ipercellularità mesangiale, glomerulosclerosi segmentale o ipercellularità endocapillare.
3. Trattamento con dose stabile e clinicamente ottimizzata di ACEI e/o ARB per almeno 90 giorni prima dello screening.
4. Proteinuria ≥ 1 g/24 h ma ≤ 6 g/24 h o equivalente come misurato in base al rapporto proteine/creatinina in campione casuale di urine in 2 momenti consecutivi a 2-6 settimane di distanza prima della randomizzazione. Almeno una di queste misurazioni deve essere eseguita durante lo screening.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects must NOT meet any of the following exclusion criteria:
1.Clinical or histologic evidence of lupus nephritis or membranoproliferative glomerulonephritis, or non-IgA-related glomerulonephritis.
2.Greater than 50% glomerulosclerosis or cortical scarring on renal biopsy or an Oxford Classification Score that includes T2.
3.Crescentic IgA nephropathy (≥30%) or clinical evidence of rapidly progressive glomerulonephritis.
4.Henoch-Schonlein purpura resulting in nephropathy.
5.eGFR ≤ 30 mL/min per 1.73 m2 in subjects with a qualifying biopsy within 1 year of screening, or eGFR ≤ 40 mL/min per 1.73 m2 in subjects with a qualifying biopsy conducted more than 1 year before screening.
6.Blood uric acid > 1.5 times the upper limit of normal upon repeat testing at screening.
7.History or clinical evidence of cirrhosis, or liver disease with serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >3 x upper limit of normal upon repeat testing.
8.Poorly controlled hypertension (≥150/90 mmHg).
9.History of diabetes mellitus.
10.Known to be positive for human immunodeficiency virus (HIV) and/or positive at the screening visit for hepatitis B surface antigen, or hepatitis C virus.
11.History of Crohn’s disease or celiac sprue.
12.Anemia (hemoglobin <8 g/dL), neutropenia (≤1500 cells/L), or thrombocytopenia (<75,000 cells/L).
13.Malignancy within the past 5 years (other than a squamous or basal cell carcinoma of the skin which has been excised and considered cured). Those with history of malignancy greater than 5 years ago should provide evidence of remission or cure. Subjects with a history of cervical cancer may be included in the study with documented evidence of conization or cure within the last 3 years.
14.Active infection requiring hospitalization or treatment with parenteral antibiotics within the past 60 days, or history of repeated herpetic viral infections (defined as more than 2 episodes in the year prior to screening). Other chronic infectious history should be discussed with the Medical Monitor.
15.History of active tuberculosis (TB). History of latent TB infection is also excluded unless there is documentation of appropriate anti TB therapy per Centers for Disease Control (CDC) guidelines or local regulations. In addition, the subject must not have any clinical signs/symptoms of active TB.
16.History of treatment with oral or parenteral corticosteroids for the treatment of IgA nephropathy within 3 months of screening or immunosuppressants within 6 months prior to screening. Treatment with oral or parenteral corticosteroids for non-IgAN related disease may be permitted at any time prior to or during the trial (please refer to protocol section 5.3 for specific requirements).
17.History of treatment with a molecule that targets the B-cell pathway within the last 12 months (e.g. rituximab, belimumab).
18.Received transfusion, plasmapheresis or plasma exchange, IV immunoglobulin (IVIg), or live vaccines according to listed wash-out periods:
•Transfusion, IVIg, plasmapheresis or plasma exchange – 90 days prior to screening
•Live vaccines – 30 days prior to randomization
19.Females who are nursing, pregnant, intending to become pregnant or intending to nurse during the time of the study, or who have a positive pregnancy test at baseline. All sexually-active subjects of reproductive potential are required to use a reliable method of birth control. Females and males are required to use or start using a reliable method of birth control at least 2 weeks prior to randomization, throughout the study, and for at least 3 months following completion of study therapy. A reliable method of birth control is defined as one of the following: oral or injectable contraceptives, intrauterine device, contraceptive implants, tubal ligation, hysterectomy, or a double-barrier method (diaphragm with spermicidal foam or jelly, or a condom), abstinence or vasectomy.
20.General Exposure to an investigational drug or device within the prior 90 days or 5 half-lives, whichever is longer.
•Exposure to any B cell modulating therapy within the preceding 12 months.
•Known sensitivity to any of the products to be administered during dosing.
•Subject will not be available for follow-up assessment.
•History of congenital immunodeficiency.
•Subject has any kind of disorder that compromises the ability of the subject to give written informed consent and/or to comply with study procedures.
|
I soggetti NON devono rispondere a nessuno dei seguenti criteri di esclusione:
1. Evidenza clinica o istologica di nefrite lupica o glomerulonefrite membranoproliferativa o glomerulonefrite non correlata alle IgA.
2. Glomerulosclerosi maggiore del 50% o cicatrici corticali nella biopsia renale o punteggio di classificazione di Oxford che comprende T2.
3. Glomerulonefrite a semilune (≥ 30%) o evidenza clinica di glomerulonefrite rapidamente progressiva.
4. Porpora di Schönlein-Henoch che comporti nefropatia.
5. eGFR ≤ 30 mL/min per 1,73 m2 in soggetti con biopsia qualificante eseguita entro 1 anno dallo screening o eGFR ≤ 40 mL/min per 1,73 m2 in soggetti con biopsia qualificante eseguita oltre 1 anno prima dello screening.
6. Acido urico nel sangue > 1,5 volte il limite normale superiore dopo ripetizione del test allo screening.
7. Anamnesi o evidenza clinica di cirrosi o malattia epatica con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) nel siero > 3 volte il limite normale superiore dopo ripetizione del test.
8. Ipertensione non adeguatamente controllata (≥ 150/90 mmHg).
9. Anamnesi di diabete mellito.
10. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o positività alla visita di screening all'antigene di superficie dell'epatite B o al virus dell'epatite C.
11. Anamnesi di malattia di Crohn o celiachia.
12. Anemia (emoglobina < 8 g/dL), neutropenia (≤ 1500 cellule/L) o trombocitopenia (< 75.000 cellule/L).
13. Tumore maligno negli ultimi 5 anni (diverso dal carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose escisso e considerato guarito). I soggetti con anamnesi di tumore maligno risalente a più di 5 anni devono fornire evidenza di remissione o guarigione. I soggetti con anamnesi di cancro della cervice possono essere inclusi nello studio con evidenza documentata di conizzazione o guarigione negli ultimi 3 anni.
14. Infezione attiva che ha richiesto il ricovero o il trattamento con antibiotici per via parenterale negli ultimi 60 giorni oppure anamnesi di ripetute infezioni virali erpetiche (definite come oltre 2 episodi nell'anno precedente lo screening). L'anamnesi di altre infezioni croniche deve essere analizzata con il Medical Monitor.
15. Anamnesi di tubercolosi (TB) attiva. Anche l'anamnesi di infezione da TB latente è esclusa, a meno che vi sia documentazione di adeguata terapia anti-TB secondo le linee guida CDC (Centers for Disease Control) o le normative locali. Inoltre, il soggetto non deve presentare alcun segno/sintomo di TB attiva.
16. Anamnesi di trattamento con corticosteroidi per via orale o parenterale per il trattamento della nefropatia da IgA nei 3 mesi precedenti lo screening o immunosoppressori nei 6 mesi precedenti lo screening. Il trattamento con corticosteroidi per via orale o parenterale per una malattia non correlata all'IgAN è consentito in qualsiasi momento prima o durante la sperimentazione (per requisiti specifici, fare riferimento alla Sezione 5.3 del protocollo).
17. Anamnesi di trattamento con una molecola mirata alla via metabolica delle cellule B (ad es. rituximab, belimumab) negli ultimi 12 mesi.
18. Trasfusione, plasmaferesi o scambio di plasma, somministrazione di immunoglobuline per endovena (IVIg) o vaccini vivi secondo i periodi di wash-out elencati:
• Trasfusione, IVIg, plasmaferesi o scambio di plasma: 90 giorni prima dello screening
• Vaccini vivi: 30 giorni prima della randomizzazione
19. Donne in fase di allattamento o in gravidanza o che intendano iniziare una gravidanza o allattare durante lo studio oppure che presentano un test di gravidanza positivo al baseline. Tutti i soggetti in età fertile sessualmente attivi devono usare un metodo contraccettivo affidabile. Alle donne e agli uomini è richiesto di usare o iniziare a usare un metodo contraccettivo affidabile almeno 2 settimane prima della randomizzazione, per tutta la durata dello studio e per almeno 3 mesi dal termine della terapia in studio. Si definisce metodo contraccettivo affidabile uno dei seguenti metodi: contraccettivi orali o iniettabili, dispositivo intrauterino, impianti contraccettivi, legatura delle tube, isterectomia o metodo a doppia barriera (diaframma con schiuma o gel spermicida o con preservativo), astinenza o vasectomia.
20. Generale
• Esposizione a un farmaco o dispositivo sperimentale nei precedenti 90 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Esposizione a una terapia di modulazione delle cellule B nei precedenti 12 mesi.
• Sensibilità nota a uno dei prodotti che saranno somministrati durante il trattamento.
• Soggetto non disponibile per la valutazione di follow-up.
• Anamnesi di immunodeficienza congenita.
• Soggetto che presenta qualunque tipo di disturbo che comprometta la capacità del soggetto stesso di fornire il consenso informato scritto e/o rispettare le procedure dello studio.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
All efficacy analyses in this study will compare the effects of blisibimod plus ACEI/ARB therapy with placebo plus ACEI/ARB therapy. All analyses will seek to evaluate superiority of blisibimod over placebo.
Primary Endpoint in Part A
In Part A, the Proteinuria Efficacy Endpoint will compare the proportion of subjects with baseline proteinuria ≥ 1 g/24hr achieving proteinuria ≤ 0.5g/24hr at 24 weeks.
For this analysis, proteinuria will be inferred from urinary protein:creatinine ratio determined at 2 consecutive time points including Week 24. |
Tutte le analisi di efficacia di questo studio metteranno a confronto gli effetti di blisibimod più terapia con ACEI/ARB rispetto a placebo più terapia con ACEI/ARB. Tutte le analisi mireranno a valutare la superiorità di blisibimod rispetto al placebo.
Endpoint primario della Parte A
Nella Parte A, l'Endpoint di efficacia relativo alla proteinuria confronterà la percentuale di soggetti con proteinuria basale ≥ 1 g/24 h che raggiungono valori di proteinuria ≤ 0,5 g/24 h a 24 settimane.
Per questa analisi, la proteinuria sarà dedotta dal rapporto proteine/creatinina nelle urine stabilito in 2 momenti consecutivi, compresa la Settimana 24.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints to be evaluated at the end of Part A include:
•The proportion of subjects achieving proteinuria ≤1g/24hr at Week 24.
•Percent change in proteinuria from baseline to Week 24.
•The proportion of subjects with baseline proteinuria ≥1 g/24hr who
achieve proteinuria ≤0.5g/24hr at Week 36 amongst subjects who
electively discontinue study drug therapy at Week 24.
•Percent change in proteinuria from baseline to Week 36 amongst
subjects who electively discontinue study drug therapy at Week 24.
•The proportion of subjects with baseline proteinuria ≥2g/24hr
achieving proteinuria ≤1g/24hr at Week 24.
•Change in serum IgG from baseline to Week 24.
•Change in serum IgA from baseline to Week 24.
Change in plasma cell counts from baseline to Week 24.
•Change from baseline in serum immunoglobulin IgM.
•Percent reduction from baseline in plasma cells and B-cell subsets.
•Percent reduction from baseline in complement C3 and C4.
•Proportion of subjects achieving proteinuria ≤1g/24hr or a reduction in proteinuria of ≥50% from baseline.
•Proportion of subjects with baseline proteinuria ≥3g/24hr achieving proteinuria ≤1g/24hr.
•Change in hematuria from baseline to Week 24.
•Population PK evaluation of the effects of covariate factors, including demographic and health factors, on blisibimod PK parameters. |
Gli endpoint secondari da valutare alla fine della Parte A comprendono:
• Percentuale di soggetti che raggiungono valori di proteinuria ≤ 1 g/24 h alla Settimana 24.
• Variazione percentuale della proteinuria dalla baseline alla Settimana 24.
• Percentuale di soggetti con proteinuria basale ≥ 1 g/24 h che raggiungono valori di proteinuria ≤ 0,5 g/24 h alla Settimana 36 tra i soggetti che hanno scelto di sospendere la terapia con il farmaco in studio alla Settimana 24.
• Variazione percentuale della proteinuria dalla baseline alla Settimana 36 tra i soggetti che hanno scelto di sospendere la terapia con il farmaco in studio alla Settimana 24.
• Percentuale di soggetti con proteinuria basale ≥ 2 g/24 h che raggiungono valori di proteinuria ≤ 1 g/24 h alla Settimana 24.
• Variazione delle IgG sieriche dalla baseline alla Settimana 24.
• Variazione delle IgA sieriche dalla baseline alla Settimana 24.
• Variazione dei conteggi delle cellule plasmatiche dalla baseline alla Settimana 24.
• Variazione rispetto alla baseline delle immunoglobuline IgM sieriche.
• Riduzione percentuale dalla baseline delle cellule plasmatiche e dei sottogruppi di cellule B.
• Riduzione percentuale dalla baseline del complemento C3 e C4.
• Percentuale di soggetti che raggiungono valori di proteinuria ≤ 1 g/24 h o una riduzione della proteinuria ≥ 50% dalla baseline.
• Percentuale di soggetti con proteinuria basale ≥ 3 g/24 h che raggiungono valori di proteinuria ≤ 1 g/24 h.
• Variazione dell'ematuria dalla baseline alla Settimana 24.
• Valutazione PK della popolazione rispetto agli effetti delle covariate, compresi fattori demografici e di salute, sui parametri PK di blisibimod.
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints to be evaluated at the end of Part A |
Gli endpoints secondari verranno valutati alla fine della Parte A |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belarus |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Czech Republic |
France |
Georgia |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Lithuania |
Malaysia |
Netherlands |
Philippines |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Singapore |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Each Subject may be treated for a maximum of 104 weeks. Subjects will contuinue to be followed in their routine quarterly clinic visits until the required number of ESRD clinical events is attained over an estimated 5 year period. |
Ciascun Soggetto può essere trattato per un massimo di 104 settimane. I soggetti verranno seguiti nelle loro visite cliniche trimestrali di routine fino a quando verrà raggiunto il numero richiesto di eventi clinici ESRD nel corso di un periodo stimato di 5 anni. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |