| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Narcolepsy with Cataplexy |
| Narcolessia con Cataplessia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Narcolepsy with Cataplexy |
| Narcolessia con Cataplessia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007738 |
| E.1.2 | Term | Cataplexy and narcolepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objectives are:
1) To evaluate the efficacy of Xyrem (sodium oxybate) oral solution in the treatment of cataplexy in pediatric subjects with narcolepsy
2) To evaluate the safety of Xyrem in the treatment of cataplexy in pediatric subjects with narcolepsy for up to one year
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Gli Obiettivi primari sono:
1)Valutare l'efficacia di Xyrem (sodio oxibato) soluzione orale nel trattamento della cataplessia in soggetti pediatrici affetti da
narcolessia
2)Valutare la sicurezza di Xyrem nel trattamento della cataplessia in soggetti pediatrici affetti da narcolessia per un periodo fino a
un anno |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are:
1) To evaluate the efficacy of Xyrem in the treatment of excessive daytime sleepiness (EDS) in pediatric subjects with narcolepsy with cataplexy
2) To characterize the pharmacokinetics (PK) of Xyrem in pediatric subjects (ages 7-17 years) with narcolepsy with cataplexy
3) To evaluate the safety of titrating Xyrem in pediatric subjects to an effective and tolerable dose |
Gli obiettivi secondari sono:
1)Valutare l'efficacia di Xyrem nel trattamento dell'eccessiva sonnolenza diurna (EDS, Excessive Daytime Sleepiness) in soggetti
pediatrici affetti da narcolessia con cataplessia
2)Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di Xyrem in soggetti pediatrici (età tra 7 e 17 anni) affetti da narcolessia con cataplessia
3)Valutare la sicurezza della titolazione di Xyrem in soggetti pediatrici per individuare una dose efficace e tollerabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetic
Title: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized-Withdrawal, Multicenter Study of the Efficacy and Safety of Xyrem with an
Open-Label Pharmacokinetic Evaluation and Safety Extension in Pediatric Subjects with Narcolepsy with Cataplexy
Version: Amendment 1
Date_ 29/08/2014
Objective: to measure sodium oxybate concentrations |
Farmacocinetica
Titolo: Studio multicentrico di sospensione randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sulla sicurezza e l'efficacia di
Xyrem, con una valutazione farmacocinetica in aperto e un'estensione per la valutazione della sicurezza in soggetti pediatrici
affetti da narcolessia con cataplessia
Versione: Emendamento 1
Data:29/08/2014
Obiettivo :misurare le concentrazioni ematiche di sodio oxibato |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
subjects (to ensure subjects are <18 years of age at the end of the study) 2. Have a primary diagnosis of narcolepsy with
cataplexy that meets International Classification of Sleep Disorders (ICSD)-2 or ICSD-3 criteria, whichever was in effect at the time
of the diagnosis 3. Be positive for the Human Leukocyte Antigen (HLA) DQB1:0602 haplotype, determined prior to the study or as
part of the study screening procedures 4. Have given documented assent indicating that he/she was aware of the investigational
nature of the study and the required procedures and restrictions efore participation in any protocol-related activities
5. Have parent(s)/guardian(s) who have given informed consent for his/her/their child's participation in the study 6. Have a history
of having at least 14 cataplexy attacks in a typical 2- week period and clinically significant symptoms of EDS prior to any
narcolepsy treatment
7. Be willing to spend the required number of nights (2 to 3) in a sleep laboratory for PSG evaluations 8. If currently treated with
Xyrem, must have been taking unchanged doses (twice nightly dosing no higher than 9 g/night) of Xyrem, and stimulants, if
applicable, for the treatment of narcolepsy symptoms for at least 2 months prior to screening 9. If currently treated with Xyrem,
must have demonstrated clinical improvement of cataplexy per Investigator's clinical judgment 10. Have agreed to abstain from
caffeinated products during PSG and PK
Nights. 11. Any female subject of child-bearing potential must be willing to use a method of contraception, deemed medically
acceptable by the Investigator, or agree to abstain from sexual intercourse for the duration of the study and for 30 days after
study termination 12. Any male subject who is sexually active with a female partner must be willing to use a method of
contraception, deemed medically acceptable by the Investigator, or agree to abstain from sexual intercourse for the duration of
the study and for 30 days after study termination
In addition to the above inclusion criteria, subjects participating in the PK evaluation must meet the following inclusion criteria: 13.
Be willing to spend 2 additional nights in the clinic for PK evaluation 14. Have been taking Xyrem alone or Xyrem and stimulants
for the treatment of narcolepsy symptoms for at least 2 months prior to screening. Xyrem and, if applicable, stimulants must have
been taken at unchanged doses and regimens for the prior 2 months
15. Have given additional documented assent and consent by the parent(s) or guardian(s) indicating awareness of the
investigational nature of the PK evaluation and the required procedures and restrictions before participation in any protocolrelated
activities
16. Have sufficient blood volume for PK sampling based on body weight in accordance with Seattle Children's Hospital guideline
(Appendix 3) or, for any particular investigational site, Institutional Review Board (IRB) eligibility guidelines for pediatric blood
collection relevant to that site |
1.Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 7-16 anni alla Visita 2 per i soggetti che assume già Xyrem all'inizio
dello studio e alla Visita 1.1 per i soggetti Xyrem-naïve (al fine di garantire che i soggetti siano <18 anni di età al termine dello) 2.
Avere una diagnosi primaria di narcolessia con cataplessia che soddisfa i criteri del International Classification of Sleep Disorders
(ICSD)-2 or ICSD-3, in base a quale era in vigore al momento della diagnosi. 3 Positivi per l'antigene leucocitario umano (HLA)
DQB1:0602 haplotype, determinato prima dello studio o come parte delle procedure di screening 4. Aver dato il consenso
documentato che indica che lui / lei erano consapevoli della natura sperimentale dello studio e dele procedure e delle limitazioni
necessarie prima di prendere parte a qualsiasi attività relative al protocollo 5. Avere i genitori (s) / tutore (s) che hanno dato il
consenso informato per la partecipazione al loro bambino nello studio
6. Avere una storia clinica di almeno 14 attacchi di cataplessia in un periodo di 2 settimane e sintomi clinicamente significativi di
EDS prima di qualsiasi trattamento della narcolessia. 7 Essere disposti a passare il numero di notti richiesto (2 a 3) in un
laboratorio del sonno per le valutazioni PSG 8. Se attualmente trattati con Xyrem, si devono essere assunti dosi invariate (due
volte per notte, dosaggio non superiore a 9 g / notte) di Xyrem, stimolanti e, se del caso, per il trattamento dei sintomi della
narcolessia per almeno 2 mesi prima dello screening. 9. Se attualmente trattati con Xyrem, deve aver dimostrato un
miglioramento clinico della cataplessia su valutazione clinica dello sperimentatore. 10 Hanno accettato di astenersi da prodotti
contenenti caffeina durante le notti per la valutazione PSG e PK. 11. Qualsiasi soggetto femminile in età fertile deve essere
disposta a utilizzare un metodo di contraccezione, ritenuto clinicamente accettabile dallo sperimentatore, o accettare di astenersi
dai rapporti sessuali per tutta la durata dello studio e per 30 giorni dopo la conclusione 12. Qualsiasi soggetto maschio
sessualmente attivo con una partner di sesso femminile deve essere disposto ad utilizzare un metodo di contraccezione, ritenuto
clinicamente accettabile dallo sperimentatore, o accettare di astenersi dai rapporti sessuali per tutta la durata dello studio e per
30 giorni dopo la cessazione di studio Oltre ai criteri di inclusione di cui sopra, i soggetti che partecipano alla valutazione PK
devono soddisfare i seguenti criteri: 13. Essere disposti a trascorrere 2 notti supplementari in clinica per la valutazione PK. 14. Che
sia stato assunto Xyrem in monoterapia o Xyrem e stimolanti per il trattamento dei sintomi della narcolessia per almeno 2 mesi
prima dello screening. Xyrem e, se applicabili, gli stimolanti devono essere stati assunti a dosi e regimi invariati per i precedenti
due mesi. 15. Hanno dato un ulteriore consenso documentato e consenso da parte del genitore (i) o tutore (i) che indica la
consapevolezza della natura sperimentale della valutazione PK e le procedure richieste e le restrizioni prima della partecipazione a
tutte le attività relative al protocollo. 16. Avere sufficiente quantità di sangue per il campionamento PK in base al peso corporeo in
accordo con Seattle Children's Hospital guideline (Appendice 3) o, per qualsiasi particolare centro sperimentale, le linee guida di
idoneità Institutional Review Board (IRB) per la raccolta del sangue in pediatria rilevanti per quel centro. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Not able to understand assent or follow study instructions, in the Investigator's opinion
2. Parent(s)/guardian(s) unable to comply with the study requirements, in the Investigator's opinion 3. Previously treated with Xyrem and discontinued because of lack of efficacy and/or tolerability issues 4. Narcolepsy secondary to another medical
condition, e.g., CNS injury or Lesion 5. Restless leg syndrome requiring treatment other than iron supplements 6. Succinic semi-aldehyde dehydrogenase deficiency 7. Uncontrolled hypothyroidism 8. History of seizures, excluding early childhood non-pathological febrile seizures 9. History of head trauma associated with loss of
consciousness 10. Evidence of sleep-disordered breathing including: a. Presence of clinically significant obstructive or central sleep apnea as
determined by the Inv. or documented previously; or
b. Obstructive AHI >5 for subjects 7-11 years of age or obstructive AHI >10 for subjects 12-17 years of age; or c. Oxygen saturation nadir ≤85% at night; or
d. Clinically significant hypoventilation 11. Oxygen saturation level <95% for at least 5 minutes on room air as measured by pulse oximetry while fully awake during daytime monitoring, or subjects with known or suspected respiratory difficulty, or any condition
that may compromise a subject's breathing. If oxygen saturation values lower than 95% are observed at study sites at high geographic elevations and are acceptable to the Investigator, enrollment of the subject requires permission from the Medical Monitor 12. Past or current major thought disorder, e.g., schizophrenia, paranoia, mania, etc. 13. Recent history of clinically
significant parasomnia (e.g., sleep walking, REM behavior disorder, etc.) that would negatively affect the conduct of the study 14. Current suicidal risk as determined from history or Columbia Suicide Severity Rating Scale or history of suicide attempt 15. A Tscore at or above 65 on the Children's Depression Inventory 2nd Edition Self-Report Short Version 16. A T-score above 65 on the Multidimensional Anxiety Scale for Children 10 item Anxiety Index 17. Other documented clinically significant condition (including an unstable medical condition, chronic disease other than narcolepsy with cataplexy, porphyria, or history or presence of another neurological disorder) that might affect the subject's safety and/or interfere with the conduct of the study in the Inv.'s opinion 18. An ECG with clinically significant deviation(s) from normal, or
clinically significant physical examination findings, as determined by the Inv. 19. Any clinically significant lab abnormality as determined by the Inv. 20. A positive pregnancy test result at screening (pregnancy tests will be performed for any female subject who has reached menarche) 21. A positive urine drug screen for benzodiazepines or drugs of abuse, a positive alcohol test, a history of substance abuse including alcohol abuse, or unwillingness to refrain from consuming alcohol during the study (if the subject takes prescribed amphetamines, a positive result for amphetamines will not exclude the subject) 22. Treatment with benzodiazepines, non-benzodiazepine anxiolytics/ hypnotics/sedatives, neuroleptics, opioids, barbiturates, diclofenac, valproate, phenytoin, ethosuximide within 2 weeks prior to enrollment (discontinuation for the purpose of study enrollment is permitted only if considered safe by the Inv. and approved by the Medical Monitor) 23. Treatment with any other
medications that have anticataplectic effect (e.g., serotonin– norepinephrine reuptake inhibitors [SNRIs], selective serotonin reuptake inhibitors [SSRIs], or tricyclic antidepressants [TCAs]) within 1 month before Screening 24. Current treatment with oral isotretinoin 25. Inability to fast for 2 hours before the first dose through 4 hours after the last dose of Xyrem on PSG and PK nights 26. Lack of parental (or legal guardian) commitment to ensuring home situation is safe for Xyrem use, in the opinion of
Investigator 27. Received any investigational drug within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) before Screening 28. Allergy to any components of topical, local anesthetics that might be used for blood collection (not applicable if numbing agents will not be used) 29. Allergy or sensitivity to malic acid, sucralose, or ingredients in the study drug formulation and/or the flavorant, if used 30. Unsafe for the subject to receive placebo treatment for 2 weeks, in the Investigator's opinion. |
1.Non in grado di capire o seguire le istruzioni dello studio. a giudizio dello sperim 2. Genitore (i) / tutore (i) in grado di rispettare le procedure dello studio, a giudizio dello sperim. 3 Precedentemente trattati con Xyrem e interrotto a causa della mancanza di
efficacia e / o problemi di tollerabilità. 4. Narcolessia secondaria ad un'altra condizione medica, ad esempio, lesioni del sistema nervoso centrale o lesione 5. Sindrome delle gambe senza riposo che richiede un trattamento diverso con integratori del ferro. 6. Deficienza Succinic semi-aldehyde dehydrogenase 7. Ipotiroidismo non controllato. 8. Storia di convulsioni, escludendo convulsion
febbrili non non patologiche della prima infanzia. 9. Storia di trauma cranico associato a perdita di coscienza. 10. Evidenza di disturbi respiratori del sonno tra cui: a. Presenza di apnea ostruttiva o centrale del sonno clinicamente significativa, come
determinato dallo sperim. o documentati in precedenza; o b. AHI Ostruttiva > 5 soggetti per 7-11 anni di età o AHI ostruttiva > 10
per i soggetti 12-17 anni di età; o c. Valore di saturazione dell’ ossogeno nadir ≤85% durante la notte; o d. Ipoventilazione clinicamente significativa. 11 Livello di saturazione dell’ossigeno <95% per almeno 5 minuti o nell’aria ambiente misurata con
pulsossimetria con soggetto completamente sveglio durante il monitoraggio diurno, o sogg con nota o sospetta difficoltà respiratoria, o qualsiasi condizione che potrebbe compromettere la respirazione del sogg. Se si osservano valori della saturazione dell’ ossigeno inferiori al 95% nei centri clinici ad alta quota geografica e sono accettabili per lo sperim., l'iscrizione del soggetto richiede l'autorizzazione del Medical Monitor 12. Passato o corrente grave disturbo del pensiero, ad esempio, schizofrenia, paranoia, mania etc 13. Storia recente clinicamente significativa di parasomnia (ad esempio, camminare nel sonno, disturbi del
comportamento REM, ecc) che potrebbero influenzare negativamente la conduzione dello studio. 14. Recente rischio di suicidio
determinato dalla storia clinica o dal Columbia Suicide Severity Rating Scale o da un tentativo di suicidio passato. 15. Un T-score pari o superiore a 65 per Children's Depression Inventory 2nd Edition Self-Report Short Version.16 Un T-score superiore a 65 per Multidimensional Anxiety Scale for Children 10 item Anxiety Index. 17 Altra condizione clinicamente significativa documentata (tra cui una condizione medica instabile, malattia cronica diverso da narcolessia con cataplessia, porfiria, o storia o presenza di un altro disturbo neurologico), che potrebbero compromettere la sicurezza del sogg e / o interferire con lo svolgimento dello studio
nell’opinione dello sperim. 18 Un ECG con deviazione clinicamente significativa, o clinicamente significativa dall’esame fisico determinata dallo sperim. 19 Qualsisasi anormalità di laboratorio clinicamente significativa determinata dallo sperim. 20 Un test di gravidanza risultato positivo allo screening (il test di gravidanza verrà eseguito per ogni soggetto femminile che ha raggiunto il
menarca). 21 Uno test delle urine positivo per benzodiazepine o sostanze d'abuso, un test dell’ alcol positivo, una storia di abuso di sostanze tra cui l'abuso di alcol, o mancanza di volontà di astenersi dal consumo di alcol durante lo studio (se il soggetto
assume anfetamine che sono prescritte, un risultato positivo per le anfetamine non esclude il soggetto).22 Il trattamento con benzodiazepine, non-benzodiazepina ansiolitici / ipnotici / sedativi, neurolettici, oppiacei, barbiturici, diclofenac, valproato, fenitoina, etosuccimide entro 2 settimane prima dell'arruolamento (interruzione per motivi di arruolamento nello studio è consentita solo se considerato sicuro dallo sperim e approvato dal Medical Monitor). 23 Trattamento con altri farmaci che hanno effetto anti cataplettico (ad esempio, inibitori della ricaptazione della norepinefrina serotonin- [SNRI], inibitori della ricaptazione
della serotonina [SSRI], o antidepressivi triciclici [TCA]) entro 1 mese prima dello screening. 24 Attuale trattamento con isotretinoina orale. 25 Incapacità di digiunare per 2 ore prima della prima dose e 4 ore dopo l'ultima dose di Xyrem nelle notti per PSG e PK. 26 La mancanza di impegno dei genitori (o tutore legale) a garantire un uso sicuro di Xyrem a casa, secondo il parere dello sperim. 27 Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima dello screening. 28 Allergia a qualsiasi componente uso topico, anestetici locali che potrebbero essere utilizzate per la raccolta del
sangue (non applicabile se gli agenti anaestetizzanti non saranno usati).29 Allergia o sensibilità all'acido malico, sucralosio, o ingredienti nella formulazione del farmaco in studio e / o la flavorant, se utilizzata.30 A giudizio dello sperim non è sicuro per il soggetto ricevere un trattamento con placebo per 2 settimane. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in weekly number of cataplexy attacks |
1
Cambiamento nel numero di attacchi cataplettici alla settimana |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the last 2 weeks of the Stable-Dose Period to the 2 weeks of the Double-Blind Treatment Period |
| Dalle ultime due settimane del periodo della dose stabile alle 2 settimene del periodo in doppio cieco |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1 Clinical Global Impression of Change (CGIc) for cataplexy severity - Change in the Epworth Sleepiness Scale for Children and Adolescents (ESS [CHAD]) score - CGIc for narcolepsy overall - Change in Quality of Life (QoL) (SF-10) |
1
Impressione clinica globale di cambiamento (CGIc) per la gravità della cataplessia Cambiamento nel punteggio della Scala della sonnolenza di Epworth per bambini e adolescenti (ESS [CHAD]) CGIc per la narcolessia complessiva Cambiamento nella qualità di vita (QoL) (SF-10) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Clinical Global Impression of Change (CGIc) for cataplexy severity: from the end of the Stable-Dose Period to the end of the Double-Blind Treatment Period - Change in the Epworth Sleepiness Scale for Children and Adolescents (ESS [CHAD]) score: from the end of the Stable-Dose Period to the end of the Double-Blind Treatment Period - CGIc for narcolepsy overall: from the end of the Stable-Dose Period to the end of the Double-Blind Treatment Period - Change in Quality of Life (QoL) (SF-10): from the end of the Stable- Dose Period to the end of the Double-Blind Treatment Period |
| Impressione clinica globale di cambiamento (CGIc) per la gravità della cataplessia: dalla fine del periodo dose-stabile fino alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco. Cambiamento nel punteggio della Scala della sonnolenza di Epworth per bambini e adolescenti (ESS [CHAD]) dalla fine del periodo dose-stabile fino alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco CGIc per la narcolessia complessiva: dalla fine del periodo dose-stabile fino alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco Cambiamento nella qualità di vita (QoL) (SF-10) dalla fine del periodo dose-stabile fino alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Finland |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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