E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
MPS IIIB is a devastating lysosomal storage disease, caused by a N-α-acetylglucosaminidase (NAGLU) gene defect. Infants with MPS IIIB appear normal at birth, but the disease is relentlessly progressive, with deterioration of social and adaptive abilities, neurocognitive decline, and premature death. Death typically occurs by end of the second or beginning of the third decade. Quite importantly, there is no treatment currently available for the disease. |
MPS IIIB es una enfermedad de depósito lisosomal, causada por un defecto genético de la enzima α-N- acetilglucosaminidasa (NAGLU). Los niños parecen normales al nacer, pero la enfermedad es progresiva, con el deterioro de las habilidades sociales y de adaptación, la disminución neurocognitiva y la muerte prematura. La muerte se produce normalmente a finales de la segunda o principios de la tercera década. Es de destacar que no existe un tratamiento disponible actualmente para la enfermedad. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Mucopolysaccharidosis type IIIB is a genetic disease in children, caused by the toxicity of an accumulation of substances in the body that generate a progressive deterioration. |
La mucopolisacaridosis tipo IIIB es una enfermedad genética en niños, causada por la toxicidad de un acúmulo de sustancias en el organismo que generan un deterioro progresivo. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Determination of safety based on development of unacceptable toxicity |
Determinación de la seguridad basada en el desarrollo de toxicidad inaceptable |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Reduction of CSF, plasma or urine glycosaminoglycans or heparan sulfate at 6 and/or 12 months after treatment 2. Increase in CSF or plasma NAGLU enzyme activity levels at 6 and/or 12 months after treatment 3. Reduced liver and/or spleen volumes at 6 and/or 12 months after treatment, as measured by magnetic resonance imaging (MRI) 4. Improved adaptive functioning, or arrest of decline in adaptive functioning at 6 and/or 12 months after treatment, as assessed by parent report using the Vineland Adaptive Behavior Scale II 5. Improved cognitive ability or arrest of cognitive deterioration at 6 and/or 12 months after treatment, as measured by direct testing of the child using the Leiter International Performance Scale (brief IQ), the Mullen Scales of Early Learning; and by parent report using the Sanfilippo Behavior Rating Scale |
1. Reducción del heparan sulfato o glicosaminoglicanos (GAG) en LCR, orina o plasma a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento 2. Aumento de los niveles de actividad enzimatica NAGLU en LCR o plasma a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento 3. Reducción de los volúmenes del hígado y/o del bazo a los 6 y/o a los 12 meses del tratamiento, determinado mediante RM 4. Mejora de la adaptación funcional o detención de la disminución de la adaptación funcional a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento, según la evaluación del informe de los padres utilizando la Escala Vineland de Conducta Adaptativa II 5. Mejora de la capacidad cognitiva o detención del deterioro cognitivo a los 6 y/o a los 12 meses del tratamiento, según la valoración del examen directo del niño mediante la Escala Internacional de Rendimiento Leiter, las Escalas Mullen de Aprendizaje Temprano (CI abreviado) y mediante informe de los padres utilizando la escala de valoración conductual de Sanfilippo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 6 months old or greater 2. Confirmed diagnosis of MPS IIIB by both of the following methods: a. No detectable or significantly reduced NAGLU enzyme activity by plasma, serum, or leukocyte assay. b. Genomic DNA analysis demonstrating homozygous or compound heterozygous mutations in the NAGLU gene 3. Clinical history or examination features of neurologic dysfunction |
1. 6 meses de edad o más. 2. Diagnóstico confirmado de MPSIIIB por los dos métodos: a. Sin actividad detectable o con actividad enzimática de NAGLU significativamente reducida en plasma, suero o mediante un ensayo en leucocitos b. Análisis genómico de la mutación del DNA que demuestre las mutaciones heterozigóticas compuestas u homozigóticas del gen NAGLU 3. Historia clínica o signos de disfunción neurológica en la exploración |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Inability to participate in the clinical evaluation as determined by principal investigator 2. Identification of two nonsense or null variants on genetic testing of the NAGLU gene, as judged by the principal investigator 3. Prior treatment with NAGLU enzyme replacement therapy (ERT) 4. Has evidence of an attenuated phenotype of MPS IIIB, as judged by the principal investigator 5. Presence of a concomitant medical condition that precludes lumbar puncture or use of anesthetics 6. Inability to be safely sedated in the opinion of the clinical anesthesiologist 7. Active viral infection based on clinical observations 8. Concomitant illness or requirement for chronic drug treatment that in the opinion of the PI creates unnecessary risks for gene transfer 9. Subjects with anti-AAV9 antibody titers ≥ 1:100 as determined by ELISA binding immunoassay 10. Serology consistent with exposure to HIV, or serology consistent with active hepatitis B or C infection 11. Bleeding disorder or any other medical condition or circumstance in which a lumbar puncture (for collection of CSF) is contraindicated according to local institutional policy 12. Visual or hearing impairment sufficient to preclude cooperation with neurodevelopmental testing 13. Uncontrolled seizure disorder, due to the requirement for multiple MRI examinations as part of the study protocol. Subjects who are stable on anticonvulsive medications may be included 14. Any item (braces, etc.) which would exclude the patient from being able to undergo MRI according to local institutional policy 15. Any other situation that would exclude the patient from undergoing any other procedure required in this study 16. Subjects with cardiomyopathy or significant congenital heart abnormalities 17. The presence of significant non-MPS IlIB related CNS impairment or behavioral disturbances that would confound the scientific rigor or interpretation of results of the study 18. Abnormal laboratory values Grade 2 or higher as defined in CTCAE v4.0 for GGT, total bilirubin, creatinine, hemoglobin, WBC count, platelet count, PT and aPTT 19. Female participant who is pregnant or demonstrates a positive urine or hCG result at screening assessment (if applicable). |
1. Incapacidad para participar en la evaluación clínica, según criterio del investigador principal 2. Identificación de dos variantes nulas o sin sentido en el test genético del gen NAGLU, según criterio del investigador principal 3. Tratamiento previo de remplazo enzimático (TRE) con NAGLU 4. Tener evidencia de un fenotipo atenuado de MPSIIIB, según criterio del investigador principal 5. Presencia de una condición médica concomitante que impida la punción lumbar o el uso de anestesia 6. Incapacidad para recibir una adecuada sedación según opinión del anestesista 7. Infección viral activa basada en observaciones clínicas 8. Enfermedad concomitante o necesidad de tratamiento médico crónico que según opinión del investigador principal (IP) cree riesgos innecesarios para la transferencia génica 9. Demostración de títulos de anticuerpos totales anti-AAV9 ≥ 1:100 mediante inmunoensayo tipo ELISA 10. Serología acorde con exposición a VIH, o serología acorde con infección activa de hepatitis B o C 11. Trastorno hemorrágico o cualquier otra afección médica o circunstancia en la que esté contraindicada una punción lumbar (para la obtención de líquido cefalorraquídeo (LCR) conforme a la política institucional del centro 12. Deterioro visual o auditivo suficiente para impedir, la cooperación con las pruebas de neurodesarrollo 13. Enfermedad con crisis convulsivas sin estabilizar, debido a la necesidad de múltiples exploraciones con resonancia magnética (RM) como parte del protocolo del estudio. Los sujetos que se encuentren estables con medicación anticonvulsiva podrán ser incluidos 14. Cualquier elemento (elementos de ortodoncia, etc.) que impida al paciente de poder someterse a una RM según la política institucional del centro 15. Cualquier otra situación que impida al paciente de someterse a cualquier otro procedimiento necesario para este estudio. 16. Sujetos con cardiomiopatía o cardiopatías congénitas importantes 17. La presencia de deterioro importante del sistema nervioso central (SNC) no relacionado con MPS IIIB o alteraciones de la conducta que confundan el rigor científico o la interpretación de los resultados del estudio 18. Valores analíticos alterados de grado 2 o mayores según se define en CTCAEv4.0, para GGT, bilirrubina total, creatinina, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, recuento de plaquetas, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activado 19. Participante femenina que está embarazada o muestre β-HCG positivo en suero en la prueba de evaluación |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Determination of safety: Adverse events and Serious Adverse events |
Determinación de la seguridad: Acontecimientos Adversos y acontecimientos adversos graves |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Adverse events will be evaluated along the entire trial during 24 months |
Los eventos adversos serán evaluados a lo largo de todo el ensayo clínico por un total de 24 meses. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Reduction of CSF, plasma or urine glycosaminoglycans or heparan sulfate at 6 and/or 12 months after treatment 2. Increase in CSF or plasma NAGLU enzyme activity levels at 6 and/or 12 months after treatment 3. Reduced liver and/or spleen volumes at 6 and/or 12 months after treatment, as measured by magnetic resonance imaging (MRI) 4. Improved adaptive functioning, or arrest of decline in adaptive functioning at 6 and/or 12 months after treatmnt, as assessed by parent report using appropiate scale. 5. Improved cognitive ability or arrest of cognitive deterioration at 6 and/or 12 months after treatment, as measured by direct testing of the child and by parent report using the appropiate scales. |
1. Reducción del heparan sulfato o glicosaminoglicanos (GAG) en LCR, orina o plasma a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento 2. Aumento de los niveles de actividad enzimatica NAGLU en LCR o plasma a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento 3. Reducción de los volúmenes del hígado y/o del bazo a los 6 y/o a los 12 meses del tratamiento, determinado mediante RM 4. Mejora de la adaptación funcional o detención de la disminución de la adaptación funcional a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento, según la evaluación del informe de los padres utilizando la escala adecuada. 5. Mejora de la capacidad cognitiva o detención del deterioro cognitivo a los 6 y/o a los 12 meses del tratamiento, según la valoración del examen directo del niño e informe de los padres mediante las escalas adecuadas. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Day -45 to -1 (patient inclusion); day 1, 7, 14, 30, 60, 90, 180, month 12, month 18, month 24 - Day -45 to -1 (patient inclusion); day 7, 14, 30, 60, 90, 180, month 12, month 18, month 24 - Day -45 to -1 (patient inclusion); days 30, 180, month 12, month 24 - Day -45 to -1: day 180, month 12, month 18, month 24 - Day -45 to -1: day 180, month 12, month 18, month 24 |
- Día -45 a -1 (inclusión paciente); días 7, 14, 30, 60, 90, 180, 12 meses, 18 meses, 24 meses -Día -45 a -1 (inclusión paciente); días 7, 14, 30, 60, 90, 180, 12 meses, 18 meses, 24 meses - Día -45 a -1 (inclusión paciente); días 30, 180, mes 12, mes 24 - Día -45 a -1: 180 días, mes 12, mes 18, mes 24 - Día -45 a -1: 180 días, mes 12, mes 18, mes 24 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Escalada de dosis |
Dose escalation |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last patient last visit |
Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |