Clinical Trial Results:
RIVER - Research In Viral Eradication of HIV Reservoirs, A two-arm (proof of concept) randomised phase II trial
Summary
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EudraCT number |
2014-001425-32 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
31 Mar 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Apr 2024
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First version publication date |
12 Apr 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
14SM2359
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN83717528 | ||
US NCT number |
NCT02336074 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1163-2579 | ||
Other trial identifiers |
Sponsor Reference: 14SM2359 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Imperial College London
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Sponsor organisation address |
South Kensington, London, United Kingdom, SW7 2AZ
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Public contact |
RIVER Trial Manager, MRC Clinical Trial Unit at UCL, 0044 0207 670 4773, mrcctu.river@ucl.ac.uk
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Scientific contact |
RIVER Trial Manager, MRC Clinical Trial Unit at UCL, 0044 0207 670 4773, mrcctu.river@ucl.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Nov 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 Nov 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Mar 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To see whether in primary HIV infection, a combination of immediate combination ART (cART), immunisation and latency reactivation using the HDACi vorinostat will confer a significant reduction in the HIV reservoir when compared with cART alone.
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Protection of trial subjects |
Initiation of immediate ART for individuals with PHI is within routine practice within the UK.
The vaccine strategy has been given to HIV uninfected individuals and is safe and well tolerated.
There is an unknown long-term risk of toxicity following use of vorinostat. The steps taken to minimise risk and safeguard patients include:
1) very stringent inclusion and exclusion criteria to avoid enrolment of patients in which the receipt of vorinostat would cause an increased risk (theoretical or proven) of harm, for example we exclude anyone with a past history of cancer;
2) close monitoring (safety bloods and clinical assessment) during the study in order to manage and minimise side effects. Clear dose reduction and stopping rules within the protocol during vorinostat dosing;
3) exclusion of women of child bearing potential as in preclinical studies, vorinostat caused chromosomal rearrangement in the hamster ovary.
4) Long term annual follow-up for 5 years after completion of the study.
5) men with female partners must avoid getting their partners pregnant for 6 months of the intervention.
Additional inclusion criteria (including safety bloods, ECG and urinalysis) have to be met before the patient is randomised at week 24, and before receipt of vorinostat at week 32 Day 3.
All research staff involved in the conduct of the study at the sites are very experienced, including several in HIV vaccine studies.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Dec 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 60
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Worldwide total number of subjects |
60
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
60
|
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From 65 to 84 years |
0
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
82 participants were screened at 6 clinical centres in the UK of whom 63 were enrolled, 3 withdrew before randomisation, and 60 participants were randomised between 14 Jun 2016 - 11 Jul 2017: 30 control and 30 intervention. | |||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
- | |||||||||
Pre-assignment period milestones
|
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Number of subjects started |
82 [1] | |||||||||
Intermediate milestone: Number of subjects |
Enrolment: 63
|
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Number of subjects completed |
60 | |||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
|
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Reason: Number of subjects |
Prolonged QTc interval: 5 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
Concurrent comorbidity: 2 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
PHI diagnosis more than 4 weeks ago: 3 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
Laboratory abnormalities: 5 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
Patient decision: 1 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
Contraindication vorinostat + QTc interval: 1 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
Contraindication for vaccines: 1 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
PHI diagnosis >4 weeks ago + QTc interval: 1 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
Post enrolment: withdrawn/lost: 3 | |||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 82 individuals were screened at 6 sites in the UK of whom 63, aged 18–60 years who fulfilled all other eligibility criteria were enrolled in the study. ART was initiated at enrolment and randomisation occurred 24 weeks later, provided that the plasma HIV RNA was less than 50 copies per ml. Three of 63 participants withdrew before randomisation, and 60 were randomised. Not all patients screened have been enrolled. |
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Period 1
|
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Period 1 title |
Main study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A, Control | |||||||||
Arm description |
Active Comparator: Control Combination Antiretroviral Therapy (cART) preferably including raltegravir prescribed at week 0 for the duration of the study up to post-randomisation week 18 (42 weeks in total) | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Combination Antiretroviral Therapy (cART)
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||
Other name |
Truvada, Darunavir, Ritonavir
|
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
cART is prescribed at enrolment/randomisation for the duration of the study.
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Investigational medicinal product name |
Raltegravir
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Isentress
|
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Raltegravir dosage: oral 400mg tablet twice per day (BID).
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Arm title
|
Arm B, Intervention | |||||||||
Arm description |
Experimental: Intervention Combination Antiretroviral Therapy (cART) preferably including raltegravir prescribed at week 0 for the duration of the study up to post-randomisation week 18 (42 weeks in total) Plus ChAdV63.HIVconsv prime (post-randomisation week 00) and MVA.HIVconsv boost (post randomisation week 08 day 1) vaccines; followed by a 28-day course of vorinostat (10 doses in total). | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Combination Antiretroviral Therapy (cART)
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||
Other name |
Truvada, Darunavir, Ritonavir
|
|||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
cART is prescribed at enrolment/randomisation for the duration of the study.
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Investigational medicinal product name |
Raltegravir
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||
Other name |
Isentress
|
|||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
Raltegravir dosage: oral 400mg tablet twice per day (BID).
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Investigational medicinal product name |
Vorinostat
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid abbreviated to SAHA) inhibits the histone deacetylases HDAC1, HDAC2, HDAC3 (Class I) and HDAC6 (Class II).
Vorinostat is supplied as capsules containing 100mg vorinostat and the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose, sodium croscarmellose and magnesium stearate.
Dosage: oral 400mg every third day from post randomisation week 8 day 3 (PR08-3) to week 12 day 2 (PR12-2) inclusive. 10 doses in total.
Administration: Vorinostat is administered orally with food. Participants should drink at least 2L fluid/day (on drug dosing days) to prevent dehydration and must report any excessive vomiting or diarrhoea; signs or symptoms of deep vein thrombosis (swelling and pain in a limb, shortness of breath, cough, pleuritic chest pain); unusual bleeding and seek medical attention.
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Investigational medicinal product name |
ChAdV63.HIVconsv (ChAd)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
|||||||||
Routes of administration |
Intramuscular use
|
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Dosage and administration details |
Dosage: 5x10^10 vp
Administration: This dose is obtained by injecting 0.37ml of the vaccine at 1.35x10^11 vp/ml without dilution. This prime vaccination is administered intramuscularly (IM) into the deltoid muscle of the non-dominant arm within 1 week of randomisation at visit post randomisation week 00 (PR00).
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Investigational medicinal product name |
MVA.HIVconsv (MVA)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intramuscular use
|
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Dosage and administration details |
Dosage: 2x10^8 pfu
Administration: This dose is obtained by injecting 0.23 ml of the vaccine IM at 8.6x10^8 pfu/ml without dilution. This boost vaccination is administered intramuscularly (IM) into the deltoid muscle of the non-dominant arm at post-randomisation week 08 Day 1 (2 prior to start of vorinostat)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A, Control
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Reporting group description |
Active Comparator: Control Combination Antiretroviral Therapy (cART) preferably including raltegravir prescribed at week 0 for the duration of the study up to post-randomisation week 18 (42 weeks in total) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B, Intervention
|
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Reporting group description |
Experimental: Intervention Combination Antiretroviral Therapy (cART) preferably including raltegravir prescribed at week 0 for the duration of the study up to post-randomisation week 18 (42 weeks in total) Plus ChAdV63.HIVconsv prime (post-randomisation week 00) and MVA.HIVconsv boost (post randomisation week 08 day 1) vaccines; followed by a 28-day course of vorinostat (10 doses in total). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A, Control
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Reporting group description |
Active Comparator: Control Combination Antiretroviral Therapy (cART) preferably including raltegravir prescribed at week 0 for the duration of the study up to post-randomisation week 18 (42 weeks in total) | ||
Reporting group title |
Arm B, Intervention
|
||
Reporting group description |
Experimental: Intervention Combination Antiretroviral Therapy (cART) preferably including raltegravir prescribed at week 0 for the duration of the study up to post-randomisation week 18 (42 weeks in total) Plus ChAdV63.HIVconsv prime (post-randomisation week 00) and MVA.HIVconsv boost (post randomisation week 08 day 1) vaccines; followed by a 28-day course of vorinostat (10 doses in total). |
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End point title |
Total HIV DNA from CD4 T-cells averaged across post randomisation weeks 16 and 18 | ||||||||||||
End point description |
The primary endpoint was total HIV-DNA averaged across post-randomisation weeks 16 and 18. It was analysed on a log10-scale. Treatment arms were compared in terms of absolute total HIV DNA levels at post-randomisation weeks 16 and 18 adjusted for the baseline (i.e. randomisation) level and by stratum using analysis of covariance.
If either the PR week 16 result or the PR week 18 result were entirely missing but not both, the primary endpoint consisted of the single available result. If total HIV DNA was missing at both PR-16 or PR-18, or at baseline, an imputation method was used to estimate missing values. Predictors included stratum, total HIV-DNA from previous time-points and other factors associated with total HIV DNA.”
Baseline results were missing in 2 participants. Results were imputed using stratum and mean total HIV-DNA from PR week 16 and 18. Therefore, the primary analysis of the primary endpoint included all 60 randomised participants.
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End point type |
Primary
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||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation weeks 16 and 18
|
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in total HIV-DNA | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference: Intervention minus Control. Analysis using linear regression on log10 scale adjusted for baseline value and stratum
|
||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
60
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.256 | ||||||||||||
Method |
Regression, Linear | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.041
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.031 | ||||||||||||
upper limit |
0.113 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.036
|
|
|||||||||||||
End point title |
Integrated HIV DNA from CD4 T-cells averaged across post randomisation weeks 16 and 18 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation weeks 16 and 18
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference: Intervention minus Control. Derived from linear regression adjusted for baseline value and stratum on log10 scale
|
||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
52
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.603 | ||||||||||||
Method |
Regression, Linear | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.05
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.15 | ||||||||||||
upper limit |
0.25 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.1
|
|
||||||||||
End point title |
Viral outgrowth (replication competence) | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 16
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | |||||||||
Statistical analysis description |
Logistic regression, adjusted for stratum & baseline undetectable and imputed missing baseline results (imputed separately for each arm using multiple imputation based on stratum and PR week 16 results).
Control in the model: Arm A
|
|||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
56
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.145 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.41
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.13 | |||||||||
upper limit |
1.35 | |||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||
Dispersion value |
0.25
|
|
|||||||||||||
End point title |
HIV RNA from single copy assay | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 18
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
55
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.81 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV cell-associated unspliced RNA | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 16 and 18, average
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in HIV cell associated RNA | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Median regression of post-randomisation weeks 16 & 18 average, with bootstrapped standard error (Stata command bsqreg), adjusted for baseline value and stratum, to estimate the difference Intervention minus Control.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
50
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.83 | ||||||||||||
Method |
Median regression | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.02
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.19 | ||||||||||||
upper limit |
0.24 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.11
|
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD4+ T cells positive for CD154 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 9
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD4+ T cells positive for CD154 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD4+ T cells positive for IFNγ | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 9
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD4+ T cells positive for IFNγ | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD4+ T cells positive for IL2 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 9
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD4+ T cells positive for IL2 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD4+ T cells positive for TNFα | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 9
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD4+ T cells positive for TNFα | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD8+ T cells positive for CD154 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 9
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.089 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD8+ T cells positive for CD154 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.12 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD8+ T cells positive for IFNγ | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 9
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.002 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD8+ T cells positive for IFNγ | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.004 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD8+ T cells positive for IL2 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 9
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD8+ T cells positive for IL2 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.45 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD8+ T cells positive for TNFα | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 9
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.015 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
HIV-specific CD8+ T cells positive for TNFα | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.013 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
CD8+ T Cell antiviral activity (viral inhibition) | ||||||||||||
End point description |
CD8+ T cell antiviral suppressive activity will be expressed as percentage inhibition and determined as follows: [(fraction of p24 + cells in CD4 + T cells cultured alone)– (fraction of p24 + in CD4+ T cells cultured with CD8+ cells)]/(fraction of p24 + cells in CD4 +T cells cultured alone) × 100.
A CD4:CD8 ratio of 10:1 was used for this analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 9
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in change from randomisation | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Linear regression, adjusted for baseline result and stratum
Difference between arms defined as Intervention minus Control
|
||||||||||||
Comparison groups |
Arm B, Intervention v Arm A, Control
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
49
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.104 | ||||||||||||
Method |
Regression, Linear | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
14.29
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.06 | ||||||||||||
upper limit |
31.64 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
8.61
|
|
|||||||||||||
End point title |
CD8+ T Cell antiviral activity (viral inhibition) | ||||||||||||
End point description |
CD8+ T cell antiviral suppressive activity will be expressed as percentage inhibition and determined as follows: [(fraction of p24 + cells in CD4 + T cells cultured alone)– (fraction of p24 + in CD4+ T cells cultured with CD8+ cells)]/(fraction of p24 + cells in CD4 +T cells cultured alone) × 100.
A CD4:CD8 ratio of 10:1 was used for this analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in change from randomisation | ||||||||||||
Statistical analysis description |
linear regression, adjusted for baseline result and stratum.
Difference between arms defined as Intervention minus Control
|
||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
50
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.026 | ||||||||||||
Method |
Regression, Linear | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
19.75
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
2.42 | ||||||||||||
upper limit |
37.08 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
8.61
|
|
|||||||||||||
End point title |
CD4/CD8 ratio | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 8
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
55
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.54 | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
CD4/CD8 ratio | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Post randomisation week 16
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A, Control v Arm B, Intervention
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
60
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.82 | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
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Timeframe for reporting adverse events |
Main trial: randomisation to post randomisation week 18.
|
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19
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Reporting groups
|
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Reporting group title |
Control
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Intervention
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
03 Jun 2015 |
Schedule amended to allow for repeat testing of a participant’s viral load, until this falls below the level of detectability. Trial assessment schedule has been split into two stages, pre and post randomisation, with randomisation becoming a separate visit to ensure all participants have a common baseline. All visits after randomisation are now referred to as post randomisation weeks (PR week), which has been updated throughout.
Eligibility assessments including routine blood results and resting 12-lead ECG need to be within 14 days of randomisation.
Wording clarified for enrolment exclusion criteria 22.
Removed the requirement for participants to attend visits fasted.
Changes to the trial assessment schedule only: 1) Screening/baseline visit is now referred to as screening only. 2) Follow up visit at week 08 has been removed. 3) For several visits the volumes and timings of blood samples have been changed. Total blood volume taken across the protocol has increased by 17ml. 4) Visits where quality of life questionnaires are required have changed.
Further clarification on the vaccination visits has been included: 1) Specified that the first vaccination (Chad) at PR week 00 must take place within 1 week of randomisation. For participants is Arm A, this visit can be completed over the phone. 2) There is a window of 7 days between the two vaccinations given at PR week 00 and PR08 Day 1. 3)
Preliminary results from the BCN01 study are now available. 4) Results from the START study are now available |
||
03 Jun 2015 |
Continued:
Event reporting section has been updated : 1) Only grade 3 adverse events are reportable prior to randomisation. Grade 4 events are reportable throughout the study as SAEs. 2) Pregnancy in a partner is now considered a notable event. 3) Vaccine related events have been added to the notable events and are listed in Appendix IV. 4) For SAEs, participants must be identified by study number, 3 letter code and year of birth only. 5) Clarification that HERVs may be investigated as an exploratory outcome. 6) Re-clarification of the end of the interventional phase of the study and end of study. |
||
23 Jul 2015 |
Re-clarification of the investigator’s event reporting responsibilities. |
||
18 May 2016 |
Additional QTc information. Change of QTc and bradycardia eligibility criteria. Trial Assessment Schedule only: Additional ECGs at PR10-1 and PR16 included
Eligibility has been updated to: 1) Enable sites to use either Hepatitis C RNA or Hepatitis C antigen test to exclude current infection. 2) Enforce use of the CKD-EPI equation to calculate eGFR.
Clarification on use of ART prior to enrolment
Removed requirement for participants to return empty/part used Raltegravir
Removal co-enrolment in UK Register of HIV seroconverters.
|
||
20 Oct 2016 |
Addition of Cohort II – Previously diagnosed participants
Additional 18ml blood sample for Merck assay at PR11-1.
Change of eGFR eligibility criteria .
References to TMG updated to PMG.
|
||
15 Oct 2019 |
Change to coordinating centre address and Clinical Project Manager.
Addition of annual follow up phase to visit tables.
Added lost to follow up definition during long-term follow-up.
Change of long-term follow-up requirements.
Added clarification on the notification requirements for Notable Events during long-term follow-up. |
||
14 Jun 2022 |
Added VIRIAS substudy information including background, rationale, number of participants, eligibility criteria and visit procedures.
Addition of VIRIAS substudy references. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
|||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32085823 |