Clinical Trial Results:
A Multinational, Multicentre, Randomised, Open-Label, Active-Controlled, 26-Week, 2-Arm, Parallel Group Study to Evaluate the Non-Inferiority of Fixed Combination of Beclometasone Dipropionate Plus Formoterol Fumarate Plus Glycopyrronium Bromide Administered Via pMDI (CHF 5993) Versus Fixed Combination Of Fluticasone Furoate Plus Vilanterol Administered Via DPI (Relvar®) Plus Tiotropium Bromide (Spiriva®) for the Treatment of Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Summary
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EudraCT number |
2014-001487-35 |
Trial protocol |
SE GB LT NL HU DE BE PL |
Global end of trial date |
05 Jan 2017
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
17 Jun 2018
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First version publication date |
07 Jan 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CCD-05993AA1-07
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02467452 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
TRISTAR: Tristar | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
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Sponsor organisation address |
Via Palermo 26/A, Parma, Italy, 43122
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Public contact |
Chiesi Farmaceutici S.p.A., Clinical Trial Transparency, ClinicalTrials_info@chiesi.com
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Scientific contact |
Chiesi Farmaceutici S.p.A., Clinical Trial Transparency, ClinicalTrials_info@chiesi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Aug 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Jan 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Jan 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate the non-inferiority of CHF 5993 pMDI versus fixed combination of fluticasone furoate/vilanterol plus tiotropium in terms of quality of life (change from baseline in the St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ] total score after 26 weeks of treatment).
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, Good Clinical Practice (GCP) guidelines, and national legal requirements.
At all visits, from screening onwards, concomitant medication, adverse events (AEs) and vital signs were recorded, COPD exacerbations were assessed, pre-dose spirometry (including forced expiratory volume in the 1st second [FEV1] and forced vital capacity [FVC]), and physical examinations were carried out.
From screening, the electronic diary (eDiary) was completed to record night-time impact of COPD, rescue medication use and compliance with treatment. Furthermore, 12-lead electrocardiogram (ECG) parameters: heart rate (HR), Fridericia corrected QT interval (QTcF), PR interval (PR), and QRS interval (QRS) were evaluated at screening, Week 0 and Week 26 of treatment.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 May 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 274
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 134
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 65
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 210
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 388
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 13
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Worldwide total number of subjects |
1157
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EEA total number of subjects |
723
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
619
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From 65 to 84 years |
536
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
Overall, 1477 patients were screened according to inclusion and exclusion criteria; of these, 1157 patients were randomised. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
At the screening visit, inclusion/exclusion criteria were assessed. The screening visit was followed by a 2-week, open-label, run-in period during which patients self-administered tiotropium (one 18 μg capsule inhaled, once daily [od]). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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CHF 5993 pMDI (100/6/12.5 μg) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
CHF 5993 pMDI (100/6/12.5 μg)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Pressurised inhalation, solution
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Test product: CHF 5993 pMDI, fixed-dose combination of beclometasone dipropionate (BDP) + formoterol fumarate (FF) + glycopyrronium bromide (GB).
Dose: BDP 100 μg, FF 6 μg, GB 12.5 μg per actuation, 2 puffs, twice daily (bid).
Total daily dose: BDP 400 μg, FF 24 μg, GB 50 μg.
Mode of administration: pMDI using a standard actuator.
Patients were trained with training kits containing placebo in the proper use of pMDI.
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Arm title
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Fluticasone/vilanterol + tiotropium (100/25 + 18 μg) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium (18 μg)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Spiriva®
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Pharmaceutical forms |
Inhalation powder, hard capsule
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Reference product: Tiotropium bromide (Spiriva®).
Dose: Tiotropium bromide 18 μg per capsule, 1 inhalation, od.
Total daily dose: Tiotropium bromide 18 μg.
Mode of administration: DPI, HandiHaler® inhaler.
Patients were trained with training kits containing placebo in the proper use of the HandiHaler® inhaler for the inhalation of DPI in capsule.
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Investigational medicinal product name |
Fluticasone/vilanterol (100/25 μg)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Relvar®
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Pharmaceutical forms |
Inhalation powder, pre-dispensed
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Reference product: Fluticasone furoate/vilanterol trifenatate (Relvar®).
Dose: Fluticasone furoate 100 μg, vilanterol trifenatate 25 μg per pre-dispensed unit dose, 1 inhalation, od.
Total daily dose: Fluticasone furoate 100 μg, vilanterol trifenatate 25 μg.
Mode of administration: Dry powder inhaler (DPI), Ellipta® inhaler.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
CHF 5993 pMDI (100/6/12.5 μg)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Fluticasone/vilanterol + tiotropium (100/25 + 18 μg)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
CHF 5993 pMDI (100/6/12.5 μg)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Fluticasone/vilanterol + tiotropium (100/25 + 18 μg)
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Reporting group description |
- |
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End point title |
Change from baseline in the SGRQ total score at Week 26 | ||||||||||||
End point description |
SGRQ total score. SGRQ is a questionnaire developed to measure health in chronic airflow limitation. The total score for SGRQ was calculated, whereby lower scores correspond to better health. Data are presented as least squares mean change from baseline at Week 26 (95% Confidence Interval [CI]). Shown are the number of patients included in the model (Intention-to-Treat [ITT] population [N]; patients with available results [n]).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to Week 26
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Notes [1] - N=577; n=553 [2] - N=579; n=553 |
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Statistical analysis title |
LS mean diff in Δ from baseline in SGRQ at Week 26 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Least squares mean difference in change from baseline in SGRQ total score at Week 26. Primary efficacy analysis.
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Comparison groups |
CHF 5993 pMDI (100/6/12.5 μg) v Fluticasone/vilanterol + tiotropium (100/25 + 18 μg)
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Number of subjects included in analysis |
1106
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.204 | ||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures | ||||||||||||
Parameter type |
Least squares mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
1.04
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.56 | ||||||||||||
upper limit |
2.65 | ||||||||||||
Notes [3] - Analysis is based on a linear mixed model for repeated measures (MMRM) including treatment, visit, treatment by visit interaction, country, number of COPD exacerbations in the previous year, severity of airflow limitation and smoking status at screening as fixed effects, and baseline value and baseline by visit interaction as covariates. Non-inferiority of CHF 5993 pMDI relative to fluticasone/vilanterol + tiotropium was demonstrated by an upper confidence limit below 4 units. |
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End point title |
SGRQ response at Week 26 | ||||||||||||
End point description |
SGRQ response was defined as a change from baseline in SGRQ total score ≤ -4. If the change from baseline was > -4, the patient was classed as a non-responder in terms of SGRQ total score. Patients with missing data at Week 26 were considered as non-responders.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 26
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Notes [4] - ITT population [5] - ITT population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in the SGRQ total score at each visit | ||||||||||||||||||
End point description |
SGRQ total score. Data are presented as arithmetic mean change from baseline at Week 4 and Week 12
(standard deviation; SD). Shown are the number of patients in the ITT population (N) and the number
of patients with available results at each time point (n).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to study visits (Week 4, Week 12)
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Notes [6] - N=577; Week 4 n=569; Week 12 n=565 [7] - N=579; Week 4 n=577; Week 12 n=566 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in pre-dose morning FEV1 at Week 26 | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in pre-dose morning FEV1 at Week 26. FEV1 is the volume of air that can be
forced out in the first second after taking a deep breath. Data are presented as arithmetic mean change
from baseline at Week 26 (SD). Shown are the number of patients in the ITT population (N) and the
number of patients with available results (n).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 26
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Notes [8] - N=577; n=553 [9] - N=579; n=548 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
FEV1 response at Week 26 | ||||||||||||
End point description |
FEV1 response was defined as a change from baseline in pre-dose morning FEV1 ≥ 100 mL. If the
change from baseline was < 100 mL, the patient was classed as a non-responder in terms of FEV1.
Patients with missing data at Week 26 were considered as non-responders.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 26
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Notes [10] - ITT population [11] - ITT population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in pre-dose morning FVC at Week 26 | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in pre-dose morning FVC at Week 26. FVC is the volume of air that can be forced
out after taking a deep breath. Data are presented as arithmetic mean change from baseline at Week 26
(SD). Shown are the number of patients in the ITT population (N) and the number of patients with
available results (n).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 26
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Notes [12] - N=577; n=553 [13] - N=579; n=548 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in the impact of night-time COPD symptoms on sleep quality over the entire treatment period | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in the impact of night-time COPD symptoms on sleep quality over the entire
treatment period. Impacts were evaluated daily on a 7 point Likert scale and averaged over the entire
treatment period. Data are presented as arithmetic mean change from baseline over the entire
treatment period (Week 1-26) (SD). Shown are the number of patients in the ITT population (N) and the
number of patients with available results (n).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 26 (entire treatment period)
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Notes [14] - N=577; n=573 [15] - N=579; n=573 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in percentage of days, night and complete days (day + night) without rescue medication over the entire treatment period | |||||||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in percentage of days, night and complete days (day + night) without rescue
medication over the entire treatment period. Rescue medication use was recorded daily and averaged
over the entire treatment period. Data are presented as arithmetic mean change from baseline over the
entire treatment period (Week 1-26) (SD). Shown are the number of patients in the ITT population (N)
and the number of patients with available results for each category (n).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 26 (entire treatment period)
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Notes [16] - N=577; Days n=575; Nights n=573; Complete days n=571 [17] - N=579; Days n=573; Nights n=573; Complete days n=567 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
COPD assessment test (CAT) score at baseline and Week 26 | ||||||||||||||||||
End point description |
CAT score. CAT is a questionnaire developed to measure manifestations of COPD, lower scores
correspond to better health. Data are presented as mean (SD). Shown are the number of patients
included in the ITT population (N) and the number of patients with available results for each visit (n).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 26
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Notes [18] - N=577; Baseline n=577; Week 26 n=559 [19] - N=579; Baseline n=579; Week 26 n=560 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Rate of moderate and severe COPD exacerbation over 26 weeks of treatment | ||||||||||||
End point description |
Rate of moderate and severe COPD exacerbation evaluated over 26 weeks of treatment. A moderate
COPD exacerbation was defined as a sustained worsening of the patient’s condition which required
treatment with systemic corticosteroids and/or antibiotics, a severe exacerbation was one which led to
hospitalisation or death. Data are presented as exacerbation rate per patient per year.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 26
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Notes [20] - ITT population [21] - ITT population |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were reported from the time of patient informed consent signature to study completion or discontinuation.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
CHF 5993 pMDI (100/6/12.5 μg)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Fluticasone/vilanterol + tiotropium (100/25 + 18 μg)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Jun 2015 |
There was one substantial general amendment, which comprised the following main changes: change of Sponsor Medical Expert; a rationale for the non-inferiority margin was required by the Regulatory Authorities in Sweden (LAKEMEDELSVERKET Medical Product Agency), and was added to the protocol section on determination of sample size; and an update of the list of forbidden concomitant treatments was required by the Regulatory Authorities in Hungary (the National Institute of Pharmacy and Nutrition). Co-administration of potent inhibitors of CYP34A (e.g. ketoconazole, ritonavir, clarithromycin, chloramphenicol and indinavir) was to be avoided with the comparator used in the study: Relvar® Ellipta®, as based on the relevant summary of product characteristics. |
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Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |