| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I
-To evaluate the Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of pazopanib in oral route in addition to the maintenance phase of the Stupp protocol.
-To evaluate the Maximal Tolerated Dose (MTD i.e the highest dose administered for which > 33% of patients experienced a DLT i.e an adverse event which severity may limit the escalation of the doses) associated with the concomitant administration of pazopanib during the maintenance phase of the “Stupp protocol”.
Phase II
-To evaluate the efficacy (Progression-Free-Survival rate at 6 Months ie. Rate of no progression at 6 months) of pazopanib in oral route in addition to the maintenance phase of the Stupp protocol.
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Phase I
• Déterminer la Dose Recommandée (DR) à administrer en phase II du pazopanib par voie orale en phase d’entretien du « protocole STUPP ».
• Déterminer la Dose Maximale Tolérée (DMT) du pazopanib associé au TMZ pendant la phase d’entretien du « protocole STUPP ».
Phase II
• Evaluer l’efficacité, en termes de survie sans progression à 6 mois, du pazopanib par voie orale en phase d’entretien du « protocole STUPP ».
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To define the overall tolerance of pazopanib associated with TMZ during the maintenance phase of the “Stupp protocol”.
-To assess the antitumor activity of the adjunction of daily dose of pazopanib to the maintenance phase of the Stupp protocol according to the Revised Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria (response rate) and the median duration of response.
-To determine the median Progression-Free-Survival (mPFS), the PFS rate at 12 (PFS-12) months.
-To determine the median Overall Survival (mOS), the OS rate at 6 (OS-6) and 12 (OS-12) months.
-To determine the pharmacokinetics (PK) profile of pazopanib when given in combination with TMZ.
-To determine the pharmacokinetics (PK) profile of TMZ when given in combination with pazopanib.
Ancillary study:
-Pharmacogenetics and pharmacogenomics analysis of VEGF family.
-To characterize tumor response to treatment by the association of MRI and 18F-DOPA PET imaging.
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• Définir la tolérance globale du pazopanib associé au « protocole STUPP » en phase d'entretien.
• Evaluer l’activité anti-tumorale de l’ajout du pazopanib en phase d'entretien du « protocole STUPP ».
• Déterminer la médiane de la Survie Sans Progression (SSP), le taux de survie sans progression à 12 mois.
• Déterminer la médiane de Survie Globale (SG), le taux de survie globale à 6 et 12 mois.
• Etudier la pharmacocinétique (PK) du pazopanib administré en combinaison avec le TMZ.
• Etudier la pharmacocinétique (PK) du TMZ administré en combinaison avec le pazopanib.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Deviations from inclusion criteria are not allowed because deviations can potentially jeopardize the scientific integrity of the study, regulatory acceptability, or subject safety. Therefore, adherence to the criteria as specified in the protocol is essential.
1) Subjects must provide written informed consent prior to performance of study-specific procedures or assessments and must be willing to comply with treatment and follow up.
Note: Informed consent may be obtained prior to start of the specified screening window.
Note: Procedures conducted as part of the subject’s routine clinical management (e.g., blood count, imaging study such as bone scan) and obtained prior to signing of informed consent, may be utilized for screening or baseline purpose,s provided these procedures are conducted as specified in the protocol
2) Age ≥ 18 years and < 70 years
3) Histologically confirmed diagnosis of GBM
4) Surgically treated other than exclusive biopsy (complete or partial resection) of the GBM, for which adjuvant radiotherapy and chemotherapy is indicated
5) Eligibility criteria that will need to be checked before patient registration and dose assignment: during the induction phase,
- No TMZ interruption resulting in hematological toxicity should has occurred
- AND the delivery of radiation dose as defined in the Stupp protocol should be at least equal to 80%
6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of Glioblastoma ≤ 2
7) Life expectancy>3 months
8) Measurable disease criteria : Based on the RANO criteria (Wen 2010) objective tumor response will be assessed by MRI and 18F-DOPA PET)
9) Archived tumor tissue must be available for all subjects for biomarker analysis before and/or during treatment with investigational product.
10) Stable doses of corticosteroid for more than 1 week.
12) Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 14 days of first dose of study treatment and agree to use effective contraception, as defined in Pregnancy Section in overall Safety Section during the study and for 6 months following the last dose of investigational product.
13) Patient with a social security category (French regulatory).
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1. Patients ayant pris connaissance de la note d’information et ayant signé le consentement éclairé.
2. Patients âgés de Age ≥ 18 ans et < à 70 ans.
3. Patients dont le diagnostic de GBM supratentoriel est confirmé par histologie avec résection complète ou partielle et pour lesquels une chimiothérapie-radiothérapie adjuvante est indiquée.
4. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) doit se situer entre 0 et 1 ou l'Indice de Karnofsky entre 80 et 100 %.
5. Disponibilité de tissu tumoral pour tous les patients en vue de l'analyse des biomarqueurs avant et /ou pendant le traitement avec le produit expérimental.
6. Dose de corticostéroïdes stable depuis plus d'une semaine.
7. Espérance de vie d'au moins trois mois.
8. Fonctions hématologiques, biologiques et rénales normales : Fonction hématologique normale (neutrophiles (PNN) ≥ 1.5 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L), plaquettes ³ 100 x 109/L). Absence de troubles de la coagulation ou bilan d’hémostase normal (TCA ≤ 1,2 LNS, TP ou INR ≤ 1,2 LNS) sans transfusion dans les 7 jours qui précèdent le bilan hématologique. Fonction rénale normale (créatinine < 1.5 mg/dL (133μmol/L) et rapport protéine/créatinine urinaires (UPC) < 1. Si créatinine ≥ 1.5mg/dL, la clairance de la créatinine devra être ≥ 50 mL/min. Si UPC ≥ 1, une protéinurie des 24 h devra être < 1 g pour que le patient soit éligible),
a. les patients recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si l’INR est stable
9. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sanguin négatif dans les 14 jours précédant l'administration de la première dose de médicament expérimental et 6 mois après la dernière dose du produit à l'étude et doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de l'étude, tel que défini dans la section Grossesse de la partie Sécurité.
10. Un patient sera éligible pour participer à cette étude uniquement s'il est ayant-droit ou bénéficiaire de la sécurité sociale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Deviations from exclusion criteria are not allowed because they can potentially jeopardize the scientific integrity of the study, regulatory acceptability or subject safety. Therefore, adherence to the criteria as specified in the protocol is essential.
1. prior malignancy.
2. Surgical treatment consisting in exclusive biopsy or absence of initial surgery
3. Pre-treated GBM
4. Allergy to any of the tested drugs
5. Clinically significant gastrointestinal abnormalities that may increase the risk for gastrointestinal bleeding including, but not limited to:
• Active peptic ulcer disease
• Inflammatory bowel disease (e.g. ulcerative colitis, Chrohn’s disease), or other gastrointestinal conditions with increased risk of perforation
• History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or intra abdominal abscess within 28 days prior to beginning study treatment.
6. Clinically significant gastrointestinal abnormalities that may affect absorption of investigational product including, but not limited to:
• Malabsorption
• Major resection of the stomach or small bowel.
7. Corrected QT interval (QTc) > 480 msecs
Note: Correction method should be reported in CRT
8. History of any one or more of the following cardiovascular conditions within the past 6 months:
• Cardiac angioplasty or stenting
• Myocardial infarction
• Unstable angina
• Coronary artery bypass graft surgery
• Symptomatic peripheral vascular disease
• Class III or IV congestive heart failure, as defined by the New York Heart Association (NYHA) (To be added as an Appendix in the protocol)
9. Poorly controlled hypertension [defined as systolic blood pressure (SBP) of ≥140 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) of ≥ 90mmHg].
Note: Initiation or adjustment of antihypertensive medication(s) is permitted prior to study entry. Following antihypertensive medication initiation or adjustment, blood pressure (BP) must be re-assessed three times at approximately 2-minute intervals. At least 24 hours must have elapsed between anti-hypertensive medication initiation or adjustment and BP measurement. These three values should be averaged to obtain the mean diastolic blood pressure and the mean systolic blood pressure. The mean SBP / DBP ratio must be <140/90 mmHg (OR 150/90 mm Hg, if this criterion is approved by Safety Review Team) in order for a subject to be eligible for the study.
10. History of cerebrovascular accident including transient ischemic attack (TIA), pulmonary embolism or untreated deep venous thrombosis (DVT) within the past 6 months.
Note: Subjects with recent DVT who have been treated with therapeutic anti-coagulating agents for at least 6 weeks are eligible
11. Major surgery or trauma within 28 days prior to first dose of investigational product and/or presence of any non-healing wound, fracture, or ulcer (procedures such as catheter placement not considered to be major surgery).
12. Evidence of active bleeding or bleeding diathesis.
13. Known endobronchial lesions and/or lesions infiltrating major pulmonary vessels that increase the risk of pulmonary hemorrhage
Note: Lesions infiltrating major pulmonary vessels (contiguous tumour and vessels) are excluded; however, the presence of a tumor that is touching, but not infiltrating (abutting) the vessels is acceptable (CT with contrast is strongly recommended to evaluate such lesions).
• Large protruding endobronchial lesions in the main or lobar bronchi are excluded; however, endobronchial lesions in the segmented bronchi are allowed.
• Lesions extensively infiltrating the main or lobar bronchi are excluded; however, minor infiltrations in the wall of the bronchi are allowed.
14. Recent hemoptysis (½ teaspoon of red blood within 8 weeks before first dose of study drug).
15. Any serious and/or unstable pre-existing medical, psychiatric, or other condition that could interfere with subject’s safety, provision of informed consent, or compliance to study procedures.
16. Unable or unwilling to discontinue use of prohibited medications listed in Appendix C for at least 14 days or five half-lives of a drug (whichever is longer) prior to the first dose of study drug and for the duration of the study (Appendix C).
17. Treatment with any of the following anti-cancer therapies:
• radiation therapy, surgery or tumor embolization within 14 days prior to the first dose of pazoapnib OR
• chemotherapy, immunotherapy, biologic therapy, investigational therapy or hormonal therapy within 14 days or five half-lives of a drug (whichever is longer) prior to the first dose of Pazopanib
18. Administration of any non-oncologic investigational drug within 30 days or 5 half-lives whichever is longer prior to receiving the first dose of study treatment
19. Any ongoing toxicity from prior anti-cancer therapy that is >Grade 1 and/or that is progressing in severity, except alopecia.
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1.Traitements antérieurs par cytotoxique ou radiothérapie du glioblastome.
2.Traitement chirurgical qui consiste en une biopsie exclusive ou absence de chirurgie initiale
3.Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'augmenter le risque de saignement gastro-intestinal
4. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'affecter l'absorption du produit expérimental,
5. Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms
6. Antécédents de maladie cardiovasculaire dans les six derniers mois
7. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ou PAS ≥140 mm Hg ou pression artérielle diastolique ou PAD ≥ 90 mm Hg).
9. Chirurgie ou traumatisme majeurs survenus dans les 28 jours précédant la première administration de médicament expérimental ou présence d’une plaie non cicatrisée, d'une fracture ou d'un ulcère (les procédures telles que la mise en place d'un cathéter ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures).
10. Saignement actif ou diathèse hémorragique.
11. Lésions endobronchiales connues ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires, augmentant le risque d'hémorragie pulmonaire.
12. Hémoptysie récente ( ½ cuillère à café de sang rouge dans les huit semaines précédant la première administration du médicament de l'étude).
13. Antécédents de cancer, à l’exception des cancers en, rémission complète depuis plus de 5 ans, des carcinomes baso-cellulaire cutanés totalement réséqués, des carcinomes in situ ou épithélioma in situ du col utérin traités.
14. Toute affection préexistante grave ou instable, médicale, psychiatrique ou autre, susceptible de menacer la sécurité du patient, le consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.
15. Patient incapable ou refusant d'arrêter les médicaments interdits (inhibiteurs puissants du CYP3A4 susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de pazopanib ou substrats de CYP3A4, CYP2C8 et CYP2D6 avec une fenêtre thérapeutique étroite) (cf section 6.9.2), pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies du médicament (le plus long des deux) avant la première administration du médicament expérimental et pendant la durée de l'étude. Les inducteurs du CYP3A4 doivent être évités car ils risquent de réduire les concentrations plasmatiques de pazopanib.
16. Les antiépileptiques inducteurs d'enzyme (EIAED) ne sont pas autorisés (cf section 6.9.2).
17. Le traitement par l'un des traitements anticancéreux suivants:
a. radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours avant la première dose de pazopanib
OU
b. chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, traitement expérimental ou hormonothérapie dans les 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (période la plus longue) avant la première dose de pazopanib
18. Administration d'un médicament expérimental non anticancéreux dans les 30 jours ou les cinq demi-vies (le plus long des deux) précédant la première administration du médicament de l'étude.
19. Les personnes vulnérables sont définies à l'article L1121-5 à -8 :
• Les femmes enceintes, les parturientes et les mères qui allaitent,
• Les personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative, les personnes hospitalisées sans consentement en vertu des articles L. 3212-1 et L. 3213-1 qui ne relèvent pas des dispositions de l'article L. 1121-8
• et les personnes admises dans un établissement sanitaire ou social à d'autres fins que celle de la recherche
• Les personnes majeures faisant l'objet d'une mesure de protection légale ou hors d'état d'exprimer leur consentement
20. Toute participation à d’autres études biomédicales est interdite sauf les études ne portant pas sur les médicaments, dispositifs et produits.
21. Personnes privées de liberté ou sous tutelle.
22. Toute toxicité présente liée à un traitement anti-cancéreux antérieur de grade > 1 et/ou évoluant, excepté l’alopécie.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I
-To evaluate the Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of pazopanib in oral route in addition to the maintenance phase of the Stupp protocol.
-To evaluate the Maximal Tolerated Dose (MTD i.e the highest dose administered for which > 33% of patients experienced a DLT i.e an adverse event which severity may limit the escalation of the doses) associated with the concomitant administration of pazopanib during the maintenance phase of the “Stupp protocol”.
Phase II
-To evaluate the efficacy (Progression-Free-Survival rate at 6 Months ie. Rate of no progression at 6 months) of pazopanib in oral route in addition to the maintenance phase of the Stupp protocol. |
Phase I
• Evaluer la Dose Maximale Tolérée (DMT) du pazopanib administré par voie orale associé au TMZ durant la phase d’entretien du « protocole Stupp », entrainant plus de 33% de toxicité dose limitante.
• Evaluer la Dose Recommandée (DR) du pazopanib administré par voie orale associé au TMZ durant la phase d’entretien du « protocole Stupp ».
Phase II
Évaluation tumorale : l'évaluation de la réponse tumorale est effectuée sur des évaluations IRM selon les critères de RANO :
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Stabilisation (S)
Progression (P)
Le taux de réponse objective est défini comme la somme des RC et des RP. L’évaluation tumorale (RC, RP, S, P) sera décrite toutes les 12 semaines jusqu'à la progression.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-To define the overall tolerance of pazopanib associated with TMZ during the maintenance phase of the “Stupp protocol”.
-To assess the antitumor activity of the adjunction of daily dose of pazopanib to the maintenance phase of the Stupp protocol according to the Revised Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria (response rate) and the median duration of response.
-To determine the median Progression-Free-Survival (mPFS), the PFS rate at 12 (PFS-12) months.
-To determine the median Overall Survival (mOS), the OS rate at 6 (OS-6) and 12 (OS-12) months.
-To determine the pharmacokinetics (PK) profile of pazopanib when given in combination with TMZ.
-To determine the pharmacokinetics (PK) profile of TMZ when given in combination with pazopanib.
Ancillary study:
-Pharmacogenetics and pharmacogenomics analysis of VEGF family.
-To characterize tumor response to treatment by the association of MRI and 18F-DOPA PET imaging.
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• La survie globale (SG) est définie comme le délai entre la date d’inclusion et la date du décès du patient quelle que soit la cause. Les patients qui ne sont pas décédés au moment de l'analyse ou qui sont perdus de vue seront censurés à la date des dernières nouvelles.
• La Survie Sans Progression (SSP) est définie comme le délai entre la date d'inclusion et la date de la progression documentée (critères de RANO) ou toute cause de décès d’un patient pendant l'étude. Les patients n’ayant pas eu l’évènement au moment de l’analyse seront censurés à la date de la dernière évaluation tumorale. La SSP sera calculée à 6 et 12 mois.
• Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront évalués: Cmax, aire sous la courbe, Tmax , t1/2 pour chaque palier de dose.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 and 12 month of treatment |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| the last visit of the last subject undergoing the trial |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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