E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Euvolemic or Hypervolemic Hyponatremia |
ponatriemia euvolemica o ipervolemica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Low amount of sodium or salt in the blood |
Bassa quantità di sodio o sale nel sangue |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10021038 |
E.1.2 | Term | Hyponatremia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate that tolvaptan effectively maintains an increased level of serum sodium in children and adolescent subjects with euvolemic or hypervolemic hyponatremia.
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valutare che tolvaptan mantenga con efficacia un maggiore livello di sodio sierico in bambini e adolescenti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The main secondary objective is to evaluate safety of tolvaptan in children and adolescent subjects with euvolemic or hypervolemic hyponatremia.
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valutare la sicurezza di tolvaptan in bambini e adolescenti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects ≥ 4 weeks (or ≥ 44 weeks adjusted gestational age) to < 18 years old.
2. Subjects hospitalized with euvolemic or hypervolemic hyponatremia resistant to initial standard background therapy (including fluid restriction and excluding a vasopressin antagonist) and who are deemed by the investigator as likely to benefit from a therapy that raises serum sodium levels.
3. Persistent euvolemic or hypervolemic hyponatremia defined as being documented as present for at least 48 hours, evidenced by at least 2 serum sodium assessments < 130 mmol/L drawn at least 12 hours apart (these values can be documented using historical values previously obtained per standard of care); a third (STAT) serum sodium assessment < 130 mmol/L, which will serve as the baseline value for efficacy endpoints, is to be obtained within 2-4 hours prior to the first dose of IMP.
4. Ability to take oral medication.
5. Ability to maintain adequate fluid intake whether orally or via IV support with adequate monitoring.
6. Ability to comply with all requirements of the trial.
7. Trial-specific written informed consent/assent obtained from a parent/guardian or legally acceptable representative, as applicable per age of subject or local laws, prior to the initiation of any protocol- required procedures. In addition, the subject as required by local laws must provide informed assent at Screening and must be able to understand that he or she can withdraw from the trial at any time. All informed consent/assent procedures must be in accordance with the trial center’s IRB/IEC and local regulatory requirements.
8. Ability to commit to remain fully abstinent (periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods] or withdrawal are not acceptable methods of contraception) or practice double-barrier birth control during the trial and for 30 days following the last dose of IMP for sexually active females of childbearing potential.
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1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra > 4 settimane (o età
gestazionale adeguata > 44 settimane) e < 18 anni
2. Soggetti ricoverati con iponatriemia euvolemica o ipervolemica resistenti alla terapia
iniziale standard di background (compresa restrizione dei liquidi ed escluso un
antagonista della vasopressina) e che lo sperimentatore ritiene abbiano probabilità di
trarre beneficio da una terapia che alzi i livelli di sodio sierico
3. Iponatriemia euvolemica o ipervolemica persistente definita come presente e
documentata per almeno 48 ore, dimostrata da almeno 2 valutazioni del sodio sierico
< 130 mmol/l ottenuti a una distanza di almeno 12 ore (questi valori possono essere documentati utilizzando valori storici ottenuti precedentemente secondo lo standard di cura); una terza (STAT) valutazione del sodio sierico < 130 mmol/l, che servirà da valore basale per gli endpoint di efficacia, deve essere ottenuta nelle 2-4 ore che precedono la prima dose dell'IMP
4. Possibilità di assumere farmaci per via orale.
5. Capacità di mantenere un adeguato apporto di liquidi sia per via orale o via IV supportato con un adeguato monitoraggio.
6. Capacità di rispettare tutti i requisiti dello studio.
7. Specifico consenso informato scritto / assenso ottenuto da un genitore / tutore o rappresentante legalmente riconosciuto, applicabile in base all’ età del soggetto o alle normative locali prima dell'inizio di qualsiasi porcedura richiesta dal protocollo Inoltre, il soggetto come richiesto dalle leggi locali deve fornire consenso informato allo screening e deve essere in grado di capire che lui o lei può ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento. Tutte le procedure del consenso informato / assenso devono essere in accordo con il Comitato Etico del centro e requisiti normativi locali.
8. Possibilità di impegnarsi a rimanere completamente astinenti (astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermico, posta-ovulazione] o
interruzione non sono metodi accettabili di contraccezione) o utilizzo contraccettivi a doppia barriera durante lo studio e per 30 giorni successivi all’ ultima dose del pordotto per le femmine sessualmente attive. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has evidence of hypovolemia or intravascular volume depletion (eg, hypotension, clinical evidence of volume depletion, response to saline challenge); if the subject has systolic blood pressure or heart rate outside of the normal range for that age volume status should be specifically clinically assessed to rule out volume depletion.
2. Has serum sodium level < 120 mmol/L, with or without associated neurologic impairment (ie, symptoms such as apathy, confusion, or seizures).
3. Subjects ≤ 50 kg taking potent CYP3A4 inhibitors or subjects < 20 kg taking moderate CYP3A4 inhibitors within 72 hours prior to dosing.
4. Lacks free access to water (inability to respond to thirst) or without ICU-level fluid monitoring and management.
5. Has a history or current diagnosis of nephrotic syndrome.
6. Has transient hyponatremia likely to resolve (eg, head trauma or post-operative state).
7. Has hyperkalemia defined as serum potassium above the ULN for the appropriate pediatric age range.
8. Has eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 calculated by the following equation:
eGFR (mL/min/1.73 m2 ) = 0.413 X height (cm)/serum creatinine (mg/dL)
9. Has AKI from recent medical history (within the last 30 days) defined as:
• Increase in serum creatinine by ≥ 0.3 mg/dL (≥ 26.5 µmol/L) within 48 hours; or
• Increase in serum creatinine to ≥ 1.5 times baseline, which is known or presumed to have occurred within the prior 7 days; or
• Urine volume < 0.5 mL/kg/h for 6 hours.
10. Has severe or acute neurological symptoms requiring other intervention (eg, hyperemesis, obtundation, seizures).
11.Has had treatment for hyponatremia with:
• Hypertonic saline (including normal saline challenge) within 8 hours of qualifying serum sodium assessments;
• Urea, lithium, demeclocycline, conivaptan, or tolvaptan within 4 days of qualifying serum sodium assessments;
• Other medications for the purpose of increasing serum sodium concurrent with dosing of trial medication.
12. Has anuria or urinary outflow obstruction, unless the subject is, or can be, catheterized during the trial.
13. Has a history of drug or medication abuse within 3 months prior to Screening or current alcohol abuse.
14. Has a history of hypersensitivity and/or idiosyncratic reaction to benzazepine or benzazepine derivatives (such as benazepril).
15. Has psychogenic polydipsia (subjects with other psychiatric illness may be included per medical monitor approval).
16. Has uncontrolled diabetes mellitus, defined as fasting glucose > 300 mg/dL (16.7 mmol/L).
17. Has screening liver function values (ALT/AST) > 3 × ULN.
18. Has deficient coagulation (eg, cirrhotic at risk of GI bleed), including subjects who meet any of the following criteria: a major GI bleed within the past 6 months, evidence of active bleeding (eg, epistaxis, petechiae/purpura, hematuria, or hematochezia), platelet count < 50,000/µL, or use of concomitant medications known to increase bleeding risk.
19. Has hyponatremia due to the result of any medication that can safely be withdrawn (eg, thiazide diuretics).
20. Has hyponatremia (eg, hyponatremia in the setting of adrenal insufficiency, untreated hypothyroidism, or hypotonic fluid administration) that is most appropriately corrected by alternative therapies.
21. Is currently pregnant or breastfeeding.
22. Has any medical condition that, in the opinion of the investigator, could interfere with evaluation of the trial objectives or safety of the subjects.
23. Is deemed unsuitable for trial participation in the opinion of the investigator
24. Participation in another investigational drug trial within the past 30 days, without prior approval from the sponsor medical monitor.
25. Subjects < 4 years of age, weight < 10 kg, or who cannot swallow an oral tablet are excluded until an alternate formulation becomes available.
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1.Evidenza di ipovolemia o deplezione del volume intravascolare (ad es. ipotensione, evidenza clinica di deplezione del volume, risposta a test salino); se il soggetto ha pressione arteriosa sistolica o frequenza cardiaca al di fuori dell'intervallo normale per l'età, lo stato del volume dovrebbe essere specificamente valutato a livello clinico per escludere deplezioni del volume
2.Livello di sodio sierico < 120 mmol/l, con o senza disabilità neurologica associata (ovvero sintomi quali apatia, confusione o crisi convulsive)
3.Uso di potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 in soggetti < 50 kg o inibitori moderati di CYP3A4 in soggetti < 20 kg
4.Mancanza libero accesso all'acqua (incapacità di rispondere alla sete) o senza
ICU-livello di monitoraggio e gestione dei fluidi.
5.Storia o una diagnosi attuale della sindrome nefrosica.
6.Iponatriemia transitorio presumibilmente risoluzione (ad esempio, trauma cranico o stato postoperatorio).
7.ipercaliemia definita come livelli sierici di potassio sopra l'ULN per la fascia di età pediatrica appropriata
8.Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m calcolata eGFR (ml / min / 1,73 m2) = altezza 0,413 X (cm) / creatinina sierica (mg / dl
9.Recente Insufficienza renale acuta (negli ultimi 30 giorni) definita come:
Aumento della creatinina sierica di > 0,3 mg/dl (> 26,5 umol/l) entro 48 ore; oppure
Aumento della creatinina sierica fino a > 1,5 volte il basale, che si sa o si presume si
sia verificato entro i precedenti 7 giorni; oppure
Volume di urina < 0,5 ml/kg/h per 6 ore
10.Sintomi neurologici gravi o acute che richiedono altri interventi (ad esempio,
iperemesi, ottundimento, convulsioni)
11.Ha ricevuto trattamento per iponatriemia con:
Soluzione salina ipertonica (incluso test salino normale) entro 8 ore dalle valutazioni di
qualificazione del sodio sierico
Urea, litio, demeclociclina, conivaptan o tolvaptan entro 4 giorni dalle valutazioni di
qualificazione del sodio sierico
Altro trattamento allo scopo di aumentare il sodio sierico concomitante con il dosaggio
del farmaco in studio
12. Anuria o ostruzione del flusso urinario, a meno che il soggetto è, o può essere, cateterizzato durante il processo.
13.Sstoria di droga o abuso di farmaci nei 3 mesi precedenti lo screening o abuso di alcol corrente.
14. Storia di ipersensibilità e / o reazione idiosincratica a benzazepina o derivati benzazepina (quali benazepril).
15. Polidipsia psicogena (soggetti con altre malattie psichiatriche possono essere inclusi con l'approvazione del Medical Monitor).
16.Diabete mellito non controllato definito come glicemia a digiuno > 300 mg/dl
(16,7 mmol/l)
17.Valori di funzionalità epatica allo screening (ALT/AST) > 3 x ULN
18.Coagulazione insufficiente (ad es. cirrosi con sanguinamento gastrointestinale [GI]), ivi inclusi soggetti rientranti nei seguenti criteri: sanguinamento GI importante negli ultimi 6 mesi, evidenza di emorragia attiva (ad es. epistassi, petecchie/porpora, ematuria o ematochezia), conta delle piastrine < 50.000/ul o uso di farmaci concomitanti noti per aumentare il rischio di sanguinamento
19. Iponatremia dovuto al risultato di qualsiasi farmaco che può tranquillamente essere
sospeso (per esempio, diuretici tiazidici).
20. Iponatriemia (ad esempio, iponatriemia in un quadro di insufficienza surrenalica,
ipotiroidismo non trattato, o somministrazione di liquidi ipotonici) che è più
opportunamente corretto con terapie alternative.
21. Attualmente in stato di gravidanza o allattamento.
22. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe
interferire con la valutazione degli obiettivi dello studio o con la sicurezza dei soggetti.
23. Considerato inadatto per la partecipazione alla sperimentazione a giudizio dello
Sperimentatore
24. Partecipazione a un altro studio sperimentale negli ultimi 30 giorni, senza previa
approvazione del Medical Monitor dello Sponsor.
25. Soggetti <4 anni di età, peso <10 kg, o che non riescono a ingoiare una compressa
orale sono esclusi fino a quando una formulazione alternativa sarà disponibile. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Outcome Variable:
The primary efficacy outcome is the average daily area under the curve (AUC) of change from baseline in serum sodium level up to Day 4 within the double-blind treatment period.
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Variabili di esito primarie: La variabile primaria è larea giornaliera media sotto la curva (AUC) del cambiamento dal basale nel livello di sodio sierico fino al Giorno 4 entro il periodo di trattamento in doppio cieco |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At Day 4 within the double-blind treatment period. |
al Giorno 4 entro il periodo di trattamento in doppio cieco |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Outcome Variables:
• Average daily AUC of changes from baseline at each visit in serum sodium level up to Day 30 within the double-blind treatment period.
• Change from baseline in serum sodium concentration at Day 4
• Change from baseline in serum sodium concentration at Day 30
• Percentage of subjects who require rescue therapy or fluid restriction at any time during the double-blind treatment period
Safety Outcome Variables:
• Liver function test changes from baseline
• Clinically significant changes in vital signs
• Incidence of dehydration AEs
• Change in Tanner stage from baseline to Day 30
• Percentage of subjects with overly rapid correction in serum sodium (≥12 mmol/L in 24 hours)
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Efficacia:
•La variabile di esito secondaria principale è l'AUC giornaliera media dei cambiamenti
dal basale a ogni visita nel livello di sodio sierico fino al Giorno 30 entro il periodo di
trattamento in doppio cieco
•Cambiamento dal basale nella concentrazione del sodio sierico al Giorno 4
•Cambiamento dal basale nella concentrazione del sodio sierico al Giorno 30
•Percentuale di soggetti che richiedono terapia di soccorso o restrizione dei liquidi in
qualsiasi momento durante il periodo di trattamento in doppio cieco
Sicurezza:
•Cambiamenti dal basale nei test di funzionalità epatica
•Alterazioni clinicamente significative dei segni vitali
•Incidenza degli EA di disidratazione
•Cambiamento nello stadio di Tanner dal basale al Giorno 30
•Percentuale di soggetti con correzione eccessivamente rapida del sodio sierico (> 12 mmol/l in 24 ore)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For Efficacy Outcome Variables:
- At the end of each visit up to Day 30 within the double-blind treatment period
- At the end of Day 4
- At the end of Day 30
- At any time during the double-blind treatment period
For Safety Outcome Variables:
- Up to Day 30 |
Per variabili di efficacia:
- Alla fine di ogni visita fino al giorno 30, nel periodo di trattamento in doppio cieco
- Alla fine del Giorno 4
- Alla fine del Giorno 30
- In qualsiasi momento durante il periodo di trattamento in doppio cieco
Per le variabili di di sicurezza:
- Fino a 30 giorni
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Studio Pilota |
A Pilot Trial |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The End of Trial Date is defined as the last Date of Contact or the Date of Final
Contact Attempt from the Post-treatment Follow-up CRF page for the last subject completing or withdrawing from the trial.
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La fine della studio viene definita come l'ultima data di contatto o la data dell’ ultimo tentaivo di contatto nel Follow-up post-trattamento per l’ ultimo soggetto che ha completato o interrotto la sperimentazione |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |