| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) confined to the liver and
Intra hepatic Cholangiocarcinoma confined to the liver. |
| Carcinoma epatocellulare (HCC, hepatocellular carcinoma) non resecabile o colangiocarcinoma intraepatico (ICC, intra-hepatic cholangiocarcinoma) confinato al fegato. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| inoperable liver cancer |
| Tumore epatico non operabile |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073077 |
| E.1.2 | Term | Intrahepatic cholangiocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To estimate the objective response rate (ORR) of Melphalan/Hepatic
Delivery System (HDS) treatment in patients with unresectable
hepatocellular carcinoma (HCC) or intra-hepatic cholangiocarcinoma
(ICC) confined to the liver. |
| Esaminare il tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate) del trattamento con melfalan/HDS in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare (HCC, hepatocellular carcinoma) non resecabile o colangiocarcinoma intraepatico (ICC, intra-hepatic cholangiocarcinoma) confinato al fegato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety of melphalan administered by
Melphalan/Hepatic Delivery System (HDS)
• To assess the progression free survival (PFS) of patients receiving Melphalan/Hepatic Delivery System (HDS).
Exploratory:
• To characterize the systemic exposure of melphalan administered by
Melphalan/Hepatic Delivery System (HDS) at selected study sites |
• Valutare la sicurezza di melfalan somministrato sotto forma di Melfalan/HDS
• Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) dei pazienti che ricevono Melfalan/HDS.
Esplorativi
• Studiare l’esposizione sistemica a melfalan somministrato attraverso Melfalan/HDS in centri di studio selezionati |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients with HCC must meet all of the following criteria for study entry:
1. HCC diagnosed by tissue or imaging study.
2. Unresectable HCC without clinically significant extra-hepatic disease
(minor lesions [≤ 1 cm and not consistent with metastatic disease]
acceptable) based on computed tomography (CT).
3. At least one target lesion based on mRECIST. In patients with prior
loco-regional therapy, the target lesion(s) must be located in area(s)
outside previous treatment or must have progressed after prior
treatment if located within previous treatment field.
4. Child-Pugh Class A.
5. ECOG PS 0-1.
6. No prior radiation therapy to the liver including Y90-, I131-based
loco-regional therapy. Prior loco-regional therapy, including resection,
based on other technology for HCC, if any, must have been completed at
least 4 weeks prior to baseline imaging.
7. Age ≥ 18 years.
8. Signed informed consent.
Patients with ICC must meet all of the following criteria for study entry:
1. ICC diagnosed by tissue or imaging study.
2. Unresectable ICC without clinically significant extra-hepatic disease
(minor lesions [≤ 1 cm and not consistent with metastatic disease]
acceptable) based on CT.
3. At least one target lesion based on mRECIST. In patients with prior
loco-regional therapy, the target lesion(s) must be located in area(s)
outside previous treatment or must have progressed after prior
treatment if located within previous treatment field.
4. Child-Pugh Class A.
5. ECOG PS 0-1.
6. No prior radiation therapy to the liver including Y90-, I131-based
loco-regional therapy. Prior loco-regional therapy, including resection,
based on other technology for ICC, if any, must have been completed at
least 4 weeks prior to baseline imaging.
7. Age ≥ 18 years.
8. Signed informed consent |
Per entrare nello studio i pazienti affetti da HCC dovranno soddisfare tutti i seguenti criteri: 1. HCC diagnosticato mediante biopsia tissutale o esami diagnostici di imaging. 2. HCC non resecabile senza malattia extraepatica clinicamente significativa (lesioni minori [≤1 cm e non coerenti con una malattia metastatica] accettabili) diagnosticato mediante tomografia computerizzata (TC). 3. Almeno una lesione target valutata secondo i criteri mRECIST. Nei pazienti sottoposti a terapia locoregionale precedente, la/e lesione/i target dovrà/dovranno essere localizzata/e in zone esterne al trattamento precedente o dovrà/dovranno essere progredita/e dopo il trattamento precedente se localizzata/e all’interno del campo trattato in precedenza. 4. Classe A di Child-Pugh.
5. PS ECOG 0-1. 6. Nessuna radioterapia precedente al fegato, compresa la terapia locoregionale a base di Y90-, I131. Qualora venga eseguita una terapia locoregionale precedente che utilizza altre tecnologie per l’HCC, compresa la resezione, dovrà essere stata completata almeno 4 settimane prima dell’imaging basale.
7. Età ≥18 anni. 8. Consenso informato firmato.
Per entrare nello studio i pazienti affetti da ICC dovranno soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. ICC diagnosticato mediante biopsia tissutale o studio di imaging. 2. ICC non resecabile senza malattia extraepatica clinicamente significativa (lesioni minori [≤1 cm e non coerenti con una malattia metastatica] accettabili) diagnosticato mediante TC.
3. Almeno una lesione target secondo i criteri mRECIST. Nei pazienti con terapia locoregionale precedente, la/e lesione/i target dovrà/dovranno essere localizzata/e in zone esterne al trattamento precedente o dovrà/dovranno essere progredita/e dopo il trattamento precedente se localizzata/e all’interno del suo campo.
4. Classe A di Child-Pugh.
5. PS ECOG 0-1.
6. Nessuna radioterapia precedente al fegato, compresa la terapia locoregionale a base di Y90-, I131. La precedente terapia locoregionale, compresa la resezione, basata su altre tecnologie per l’ICC, se è stata eseguita, dovrà essere stata completata almeno 4 settimane prima degli esami basali di imaging.
7. Età ≥18 anni.
8. Consenso informato firmato. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
For the HCC cohort, patients for whom transplantation, radiofrequency
ablation (RFA), transarterial chemoembolization (TACE), or systemic
treatment with sorafenib are better therapeutic options are to be
excluded from study entry.
Additionally, for both the HCC and ICC cohorts, patients who meet any of
the following criteria will be excluded from study entry:
1. Greater than 50% tumor burden in the liver by imaging.
2. History of orthotopic liver transplantation, Whipple's procedure,
hepatic vasculature incompatible with perfusion, hepatofugal flow in the
portal vein or known unresolved venous shunting.
3. Evidence of ascites on imaging study, or the use of diuretics for
ascites.
4. Clinically significant encephalopathy.
5. History of, or known, hypersensitivity to any components of
melphalan or the components of the Melphalan/HDS system.
6. Known hypersensitivity to heparin or the presence of heparin-induced
thrombocytopenia.
7. Received an investigational agent for any indication within 30 days
prior to first treatment.
8. Not recovered from side effects of prior therapy to ≤ Grade 1
(according to National Cancer Institute [NCI] CTCAE version 4.03).
Certain side effects that are unlikely to develop into serious or life–
threatening events (e.g. alopecia) are allowed at > Grade 1.
9. Those with New York Heart Association functional classification II, III
or IV; active cardiac conditions including unstable coronary syndromes
(unstable or severe angina, recent myocardial infarction), worsening or
new-onset congestive heart failure, significant arrhythmias and severe
valvular disease must be evaluated for risks of undergoing general
anesthesia.
10. History or evidence of clinically significant pulmonary disease that
precludes the use of general anesthesia.
11. Uncontrolled diabetes mellitus, hypothyroidism, or hyperthyroidism
12. Active infection, including Hepatitis B and Hepatitis C infection.
Patients with anti-hepatitis B core antigen (HBc) positive, or hepatitis B
surface antigen (HBsAg) but viral deoxyribonucleic acid (DNA) negative
are exception(s).
13. History of bleeding disorders.
14. Brain lesions with a propensity to bleed.
15. Known varices at risk of bleeding, including medium or large
esophageal or gastric varices, or active peptic ulcer.
16. Previous malignancy within 3 years prior to enrollment, except for
curatively-treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin,
cervical carcinoma in situ, bladder carcinoma in situ or breast cancer in
situ.
17. Inadequate hematologic function as evidenced by any of the
following:
a. Platelets < 90,000/μL
b. Hemoglobin < 8 g/dL, independent of transfusion or growth factor
support
c. Neutrophils < 1,500 cells/μL.
18. Serum creatinine > 1.5 mg/dL.
19. Inadequate liver function as evidenced by any of the following:
a. Total serum bilirubin ≥ 2.0 mg/dL
b. Prothrombin time (PT)/international normalized ratio (INR) > 1.5
c. Aspartate aminotransferase (AST) > 10 times the upper limit of
normal (ULN) or alanine aminotransferase (ALT) > 5 times ULN
d. Serum albumin < 3.0 g/dL.
20. Known alcohol abuse.
21. For female subjects of childbearing potential (i.e., have had a
menstrual period within the past 12 months): a positive serum
pregnancy test (β-human chorionic gonadotropin [β-HCG]) within 7 days
prior to enrollment; or unwilling or unable to undergo hormonal
suppression to avoid menstruation during treatment.
22. Sexually active females of childbearing potential and sexually active
males with partners of reproductive potential: unwilling or unable to use
appropriate contraception from screening until at least 30 days after last
administration of study treatment. |
Criteri di esclusione: Per la coorte affetta da HCC, i pazienti per i quali trapianto, ablazione mediante radiofrequenze (RFA, radiofrequency ablation), chemioembolizzazione transarteriosa (TACE, transarterial chemoembolization) o trattamento sistemico con sorafenib rappresentano opzioni terapeutiche migliori dovranno essere esclusi dallo studio. Inoltre, sia per la coorte affetta da HCC che da ICC, i pazienti che soddisfino uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio: 1. Più del 50% del carico tumorale nel fegato, valutato mediante imaging. 2. Precedenti di trapianto ortotopico di fegato, procedura di Whipple, vasi epatici incompatibili con la perfusione, flusso epatofugo nella vena porta o shunt venoso non risolto noto. 3. Evidenza di ascite dagli studi di imaging o uso di diuretici per l’ascite. 4. Encefalopatia clinicamente significativa. 5. Storia di ipersensibilità o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di melfalan o dei componenti del sistema Melfalan/HDS. 6. Ipersensibilità nota all’eparina o presenza di trombocitopenia indotta da eparina. 7. Assunzione di un farmaco sperimentale per qualsiasi indicazione nei 30 giorni precedenti al primo trattamento. 8. Mancato recupero dagli effetti collaterali indesiderati di Grado ≤1 (secondo i criteri CTCAE del National Cancer Institute [NCI] versione 4.03) della terapia precedente. Alcuni effetti indesiderati che probabilmente non potranno progredire in eventi gravi o potenzialmente letali (ad es. alopecia) sono permessi fino al Grado >1. 9. Pazienti con classificazione funzionale della New York Heart Association II, III o IV; le patologie cardiache attive comprese le sindromi coronariche instabili (angina instabile o grave, infarto miocardico recente), il peggioramento o una nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia, le aritmie significative e le valvulopatie gravi dovranno essere valutate in termini di rischio associato a un’anestesia generale.
10. Precedenti o evidenze di malattie polmonari clinicamente significative che impediscono l’uso dell’anestesia generale.
11. Diabete mellito, ipotiroidismo o ipertiroidismo non controllati.
12. Infezioni attive, comprese le infezioni da epatite B ed epatite C. Fanno eccezione i pazienti con antigene core anti-epatite B (HBc) positivo o antigene di superficie dell’epatite B (NBsAg) ma acido deossiribonucleico (DNA) virale negativo.
13. Una storia di disturbi della coagulazione.
14. Lesioni cerebrali con propensione al sanguinamento.
15. Varici note a rischio di sanguinamento, comprese le varici esofagee o gastriche medie o grandi o l’ulcera peptica attiva. 16. Precedente neoplasia nei 3 anni prima dell’arruolamento, eccetto il carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle trattato in modo curativo, il carcinoma cervicale in situ, il carcinoma della vescica in situ o il carcinoma mammario in situ. 17. Funzionalità ematologica inadeguata evidenziata da: a. Piastrine <90.000/l b. Emoglobina <8 g/dL, indipendentemente da trasfusioni o apporto di fattori di crescita c. Neutrofili <1.500 cellule/l.
18. Creatinina serica >1,5 mg/dl.
19. Funzione epatica inadeguata evidenziata da: a. Bilirubina sierica totale ≥2,0 mg/dl b. Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5 c. Aspartato aminotransferasi (AST) >10 volte il limite normale superiore (ULN) o alanina aminotransferasi (ALT) >5 volte il valore ULN
d. Albumina sierica <3,0 g/dl. 20. Abuso noto di alcol. 21. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile (che cioè hanno avuto un ciclo mestruale negli ultimi 12 mesi): test di gravidanza sulle urine positivo (β-gonadotropina corionica umana [β-HCG]) negli ultimi 7 giorni prima dell’arruolamento oppure incapacità o non volontà di sottoporsi a soppressione ormonale per evitare le mestruazioni durante il trattamento. 22. Donne sessualmente attive in età fertile e uomini sessualmente attivi con partner in età fertile: incapacità o non volontà di usare contraccettivi appropriati dallo screening fino ad almeno 30 giorni dopo l’ultima somministrazione del trattamento in studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| objective response rate of Melphalan/HDS treatment |
| risposta obiettiva (ORR, objective response rate) del trattamento con melfalan/HDS |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The study endpoint will be measured at the conclusion of
Melphalan/HDS treatment. |
| L’endpoint dello studio sarà misurato al termine del trattamento con Melfalan/HDS. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To evaluate the safety of melphalan administered by Melphalan/HDS
• To assess the progression free survival of patients receiving
Melphalan/HDS
•To characterize the systemic exposure of melphalan administered by
Melphalan/HDS at selected study sites |
Valutare la sicurezza di melfalan somministrato sotto forma di Melfalan/HDS
• Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) dei pazienti che ricevono Melfalan/HDS
• Studiare l’esposizione sistemica a melfalan somministrato attraverso Melfalan/HDS in centri di studio selezionati |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients will have the end-of-treatment visit in 6 to 8 weeks following
the last Melphalan/HDS treatment. Ongoing AEs at the end-of-treatment
visit will be followed until the severity returns to baseline or CTCAE
Grade ≤ 1. All patients will be followed for disease status and chronic
toxicity up to 2 years after the last dose of study treatment until death,
consent withdrawal or the patient is lost to follow-up, whichever occurs
the earliest. |
| I pazienti saranno sottoposti a una visita di fine trattamento entro 30 giorni dall’ultimo trattamento con Melfalan/HDS. Gli eventi avversi (AE, adverse event) presenti alla visita di fine trattamento saranno monitorati finché la loro gravità non sarà tornata al valore basale o fino a che il grado dei Criteri Comuni di terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) non sarà tornato al Grado ≤1. In tutti i pazienti saranno monitorati i seguenti parametri: lo stato della malattia e la tossicità cronica fino a 2 anni dopo l’ultima dose del trattamento in studio, l’eventuale decesso del paziente, il ritiro del consenso o la perdita del paziente al follow-up, a seconda dell’evento che si verifica per primo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Netherlands |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Patients will have the end-of-treatment visit in 6 to 8 weeks following
the last Melphalan/HDS treatment. Ongoing AEs at the end-oftreatment
visit will be followed until the severity returns to baseline or
CTCAE Grade ≤ 1. All patients will be followed for disease status and
chronic toxicity up to 2 years after the last dose of study treatment
until death, consent withdrawal or the patient is lost to follow-up,
whichever occurs the earliest. |
| I pazienti saranno sottoposti a una visita di fine trattamento entro 6-8 settimane dall’ultimo trattamento. Gli AE presenti alla visita saranno monitorati finché la loro gravità non sarà tornata al valore basale o fino a che il grado CTCAE non sarà tornato al Grado ≤1. In tutti i pazienti saranno monitorati: stato della malattia e tossicità cronica fino a 2 anni dopo l’ultima dose del trattamento in studio, eventuale decesso del paziente, ritiro del consenso o perdita del paziente al follow-up. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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