E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with familial amyloid polyneuropathy (FAP), asymptomatic carriers and healthy volunteers |
Pacientes con polineuropatía amiloide familiar (FAP), portadores asintomáticos y voluntarios sanos |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with familial amyloid polyneuropathy (FAP), asymptomatic carriers and healthy volunteers |
Pacientes con polineuropatía amiloide familiar (FAP), portadores asintomáticos y voluntarios sanos |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10057949 |
E.1.2 | Term | Familial amyloid polyneuropathy |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Determine whether SOM0226 induces TTR stabilization by evaluating whether treatment with SOM0226 prevents urea-induced denaturation of tetrameric TTR. |
Determinar si SOM0226 (tolcapona) induce la estabilización de TTR en voluntarios sanos, en pacientes con polineuropatía amiloide familiar (FAP) y en pacientes portadores asintomáticos, impidiendo la desnaturalización de TTR inducida por urea. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- The secondary objective is to determine the plasma concentration of SOM0226 needed to induce a maximal stabilization of TTR in healthy volunteers, patients and asymptomatic carriers. - A pharmacodynamics assessment will be used to determine an effective dose of SOM0226 to confer TTR stabilization, by determining the molar ratio SOM0226:TTR that must be reached in plasma to induce maximal stabilization of TTR in healthy individuals, patients and asymptomatic carriers. |
Como objetivos secundarios se ha establecido determinar la concentración de fármaco en plasma necesaria para inducir la máxima estabilización de TTR en voluntarios sanos, pacientes con FAP y en portadores asintomáticos, así como la dosis efectiva de SOM0226 para la estabilización de TTR determinada por el ratio molar SOM0226:TTR. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Participant is willing and able to give informed consent for participation in the study. - Male or Female, aged 18 years or above at time of consent. - Two cohorts defined by TTR variant: Wild type TTR: healthy patients V30M TTR mutant: Asymptomatic carriers with documented mutation V30M TTR or diagnosed TTR-FAP patients (stage 1 or 2) not undergoing pharmacological treatment with Vyndaqel®. - Body Mass Index (BMI) > 17.5 kg/m2 - Female participants of child bearing potential and male participants whose partner is of child bearing potential must be willing to ensure that they or their partner use effective contraception during the study and for 2 month thereafter. - Able (in the Investigators opinion) and willing to comply with all study requirements. |
- Pacientes que estén dispuestos y sean capaces de dar su consentimiento para participar en el estudio - Pacientes de ambos sexos, que en el momento del consentimiento sean mayores o iguales a 18 años - 2 cohortes definidas por la variante de TTR: TTR tipo salvaje: voluntarios sanos Pacientes con la mutación V30M en la proteína TTR: portadores asintomáticos de la mutación de TTR V30M o pacientes diagnosticados de FAP-TTR (estadios 1 o 2) que no estén siendo tratados con Vyndaqel®. - Índice de masa corporal (IMC) > 17.5 kg/m2 - Mujeres en edad fértil u hombres cuya pareja sexual femenina esté en edad fértil, deben asegurar que usarán un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y en los 2 meses después de su finalización. - Pacientes que en opinión del investigador puedan completar los requerimientos del protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
The participant may not enter the study if ANY of the following apply: - Female participants who is pregnant, lactating or planning pregnancy during the course of the study. - Evidence of history of clinically significant hepatic disease. - An ALT or AST measurement > 2 times the ULN (Upper Limit of Normal). - Scheduled elective surgery or other procedures requiring general anaesthesia during the study. - Any other significant disease or disorder which, in the opinion of the Investigator, may either put the participants at risk because of participation in the study, or may influence the result of the study, or the participant?s ability to participate in the study. - Donation of blood during the study or within the past 4 weeks. - Treatment (during the study or within the past 4 weeks) with a prescription or investigational drug for the treatment of TTR amyloidosis. - Treatment with NSAIDs during the study or within the past 4 weeks. The following NSAID are allowed: acetylsalicylic acid, etodolac, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, nabumetone, naproxen, nimesulide, piroxicam and sulindac |
- Mujeres que estén embarazadas o amamantando o planeen quedarse embarazadas durante el estudio. - Evidencia en la historia clínica de enfermedades hepáticas relevantes. - Valores de ALT o AST por encima de 2 veces el valor máximo normal. - Cirugía electiva programada o cualquier otro procedimiento que necesite anestesia general durante el transcurso del estudio. - Cualquier otra enfermedad o trastorno significativo que, en opinión del investigador, podrían poner a los participantes en situación de riesgo debido a la participación en el estudio, o pueden influir en el resultado del estudio, o la capacidad del participante para participar en el estudio - Donar sangre durante el estudio o en las últimas 4 semanas. - Durante el estudio o en las 4 semanas anteriores usar un tratamiento por prescripción o con un producto en investigación para la amiloidosis TTR. - Tratamiento con AINES durante el estudio o en las últimas 4 semanas. Los siguientes AINES sí están permitidos: ácido acetilsalicílico, etodolaco, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, nabumetona, naproxeno, nimesulida, piroxicam y sulindaco. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
TTR stabilization will be measured by determining the concentration of tetrameric TTR after denaturation. The ratio of TTR tetramer after denaturation / TTR tetramer before denaturation of plasma samples from treated subjects will be compared to their baseline ratio. TTR stabilization will be determined as percentage of the baseline ratio.
TTR stabilization will be measured in plasma samples obtained from each participant before first dose and at different times during each treatment period. In terms of assessing efficacy, a positive result will be a TTR stabilization value superior to 20%. |
La estabilización de TTR se mide mediante la determinación de la concentración de TTR tetramérica después de la desnaturalización. La relación de TTR tetrámero después de desnaturalización versus TTR antes de la desnaturalización de las muestras de plasma de los sujetos tratados, se comparará con su relación de línea de base. La estabilización de TTR se determina como porcentaje de la relación de la línea de base.
La estabilización de TTR se mide en muestras de plasma obtenidas de cada participante antes de la primera dosis y en diferentes momentos durante cada período de tratamiento. En términos de evaluación de la eficacia, un resultado positivo será un valor de estabilización TTR superior a 20%. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase A (24 hours) and Phase B (32 hours). Between these two phases there is a washout period of 6 weeks (+-2 weeks) |
Fase A (24 horas) y Fase B (32 horas). Entre estas dos fases hay un periodo de lavado de 6 semanas (+- 2 semanas) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The pharmacodynamics characteristics of SOM0226 will be assessed to determine which plasma SOM0226:TTR molar ratio is needed to reach a plateau of TTR stabilization. - The concentration of SOM0226 will be determined in all plasma samples obtained at different times during each treatment period. - The concentration of TTR will be determined in all plasma samples, and the molar ratio SOM0226:TTR in each sample will be calculated. - Safety will be assessed by ALT and AST liver function measures in samples obtained at the end of each treatment phase (24 hours in Phase A and 32 hours in Phase B). |
- Las características farmacodinámicas de SOM0226 serán evaluadas para determinar qué relación molar plasma SOM0226:TTR en plasma es necesaria para obtener la máxima estabilización de TTR. - Se determinará la concentración de SOM0226 en todas las muestras de plasma obtenidas en diferentes tiempos durante cada período de tratamiento. - Se determinará la concentración de TTR en todas las muestras de plasma, y la relación molar SOM0226:TTR se calculará en cada muestra. - La seguridad se evaluará por medidas de la función hepática (ALT y AST) en muestras obtenidas al final de cada fase de tratamiento (24 horas en la fase A y 32 horas en la fase B). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase A (24 hours) and Phase B (32 hours). Between these two phases there is a washout period of 6 weeks (+-2 weeks) |
Fase A (24 horas) y Fase B (32 horas). Entre estas dos fases hay un periodo de lavado de 6 semanas (+- 2 semanas) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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- LVLS included - There is evidence of an unacceptable risk for trial subjects - There is reason to conclude that it will not be possible to collect the data necessary to reach the study objectives and it is therefore not ethical to continue enrollment of more patients - If during part A, some fatal safety events related to the investigational product are detected, part B will be cancelled. |
- NVLS incluido - Hay evidencia de un riesgo inaceptable para los sujetos del ensayo - Hay razones para concluir que no será posible recoger los datos necesarios para alcanzar los objetivos del estudio y por lo tanto no es ético continuar la inclusión de más pacientes - Si durante la parte A, se detectan algunos eventos de seguridad fatales relacionadas con el producto en investigación, se cancelará la parte B. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |