| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with gBRCA mutated metastatic pancreatic cancer whose disease has not progressed on first line platinum based chemotherapy |
Pacientes con cáncer de páncreas metastásico con mutación de gBRCA cuya
enfermedad no ha progresado con una quimioterapia de primera línea
basada en el platino. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| gBRCA mutated metastatic pancreatic cancer |
| Cáncer de páncreas metastásico con mutación de gBRCA . |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of Olaparib maintenance monotherapy compared to placebo by progression free survival (PFS) |
| Determinar la eficacia de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en comparación con placebo mediante la supervivencia sin progresión (SSP) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To determine the efficacy of Olaparib maintenance monotherapy compared to placebo
? To assess the effect of Olaparib on the Health-related Quality of Life (HRQoL) as measured by EORTC QLQ-C30 global QoL scale. |
- Determinar la eficacia de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en comparación con placebo.
- Evaluar el efecto de olaparib sobre la calidad de vida relacionada con la
salud (CdVRS), medida con la escala de CdV global EORTC QLQC30. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in the study patients should fulfil the following criteria:
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures
2. Patients must be male or female >o=18 years of age
3. Histologically or cytologically confirmed pancreas adenocarcinoma receiving initial chemotherapy for metastatic disease and without evidence of disease progression on treatment
4. Patients with measurable disease and/or non-measurable or no evidence of disease assessed at baseline by CT (or MRI where CT is contraindicated) will be entered in this study.
5. Documented mutation in gBRCA1 or gBRCA2 that is predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental/lead to loss of function)
6. Patients are on treatment with a first line platinum-based regimen for metastatic pancreas cancer, have received a minimum of 16 weeks of continuous platinum treatment and have no evidence of progression based on investigator?s opinion.
7. Patients who have received platinum as potentially curative treatment for a prior cancer (eg ovarian cancer) or as adjuvant/neoadjuvant treatment for pancreas cancer are eligible provided at least 12 months have elapsed between the last dose of platinum-based treatment and initiation of the platinum-based chemotherapy for metastatic pancreas cancer.
8. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 4 weeks prior to administration of study treatment as defined below:
? Haemoglobin >o= 9.0 g/dL with no blood transfusions (packed red blood cells and platelet transfusions) in the past 28 days
? Absolute neutrophil count (ANC) >o= 1.5 x 109/L
? White blood cells (WBC) >3 x 109/L
? No features suggestive of MDS/AML on peripheral blood smear
? Platelet count >o= 100 x 109/L
? Total bilirubin <o= 1.5 x institutional upper limit of normal
? AST (SGOT)/ALT (SGPT) <o= 2.5 x institutional upper limit of normal value unless liver metastases are present in which case they must be <o= 5x ULN
? Serum creatinine <o= 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN)
9. ECOG performance status 0-1 at date signing of informed consent
10. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test. Postmenopausal is defined as:
? Amenorrheic for 1 year or more following cessation of exogenous hormonal treatments
? Luteinizing hormone (LH) and Follicle stimulating hormone (FSH) levels in
the post menopausal range for women under 50
? Radiation-induced oophorectomy with last menses >1 year ago
? Chemotherapy-induced menopause with >1 year interval since last menses
? Surgical sterilisation (bilateral oophorectomy or hysterectomy)
11. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations
12. Formalin fixed, paraffin embedded (FFPE) tumour sample from the primary tumour or a metastatic site if available or 3 unstained cytology slides if available. |
Para poder ser incluidos en el estudio los pacientes deberán cumplir los siguientes criterios:
1. Otorgar el consentimiento informado antes de someterse a ningún procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben ser varones o mujeres > o =18 años.
3. Diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas confirmado histológica o
citológicamente, en tratamiento con quimioterapia inicial para la enfermedad metastásica y sin evidencias de progresión de la enfermedad durante el curso del tratamiento.
4. En el estudio se incluirán pacientes con enfermedad mensurable y/o no mensurable, o sin evidencias de enfermedad según la evaluación basal mediante TAC (o RMN, en caso de estar contraindicado el TAC). Se han modificado los criterios RECIST 1.1 para permitir evaluar la progresión debida a la aparición de nuevas lesiones en los pacientes sin evidencias de la enfermedad en situación basal.
5. Mutación documentada de gBRCA1 o gBRCA2 que se prevea o se sospeche que es nociva (es decir, se sabe o prevé que es perjudicial o que conduce a la pérdida de la función (véase la Sección 1.5).
Pacientes que estén en tratamiento con una pauta de primera línea basada en el platino (cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) para el cáncer de páncreas metastásico, que hayan recibido un tratamiento continuo con platino durante un mínimo de 16 semanas y que no presenten evidencias de progresión, a criterio del investigador. Los pacientes que hayan recibido una pauta con platino durante 16 semanas como mínimo pero hayan suspendido el platino debido a toxicidad, continuando con los fármacos restantes de dicha pauta, también serán elegibles si no muestran evidencias de progresión de la enfermedad dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia.
7. Los pacientes que hayan recibido platino como tratamiento con intención curativa de una neoplasia maligna previa (p. ej., cáncer de ovario) o como terapia adyuvante o neoadyuvante del cáncer de páncreas serán elegibles, a condición que hayan transcurrido como mínimo 12 meses entre la última administración del tratamiento basado en el platino y el inicio de la quimioterapia basada en platino para el cáncer de páncreas metastásico.
8. Los pacientes deberán presentar una función orgánica y de la médula ósea
normales, determinadas dentro de las 4 semanas previas a la administración del tratamiento del estudio, según se indica a continuación:
? Hemoglobina >o= 9,0 g/dl, sin haberse realizado transfusiones sanguíneas (de concentrados de hematíes o plaquetas) dentro de los 28 días previos
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >o= 1,5 x 109/l
? Recuento de leucocitos (LEU) >3 x 109/l
? Sin características sugestivas de SMD/LMA en la extensión de sangre
periférica
? Cifra de plaquetas >o= 100 x 109/l
? Bilirrubina total <o= 1,5 x límite superior de la normalidad del centro
? AST (SGOT)/ALT (SGPT) <o= 2,5 x límite superior de la normalidad del centro (LSN), a menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso el valor deberá ser <o= 5 x LSN
? Creatinina sérica <o= 1,5 x límite superior de la normalidad del centro (LSN)
9. Estado funcional del ECOG de 0-1 en la fecha de la firma del consentimiento informado.
Posmenopausia o, en las mujeres en edad fértil, situación de no embarazo
demostrada: prueba de embarazo en orina o en suero negativa. La posmenopausia se define como:
? Amenorrea durante 1 año o más tras la suspensión de los tratamientos
hormonales exógenos
? En las mujeres de menos de 50 años, niveles de las hormonas luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH) en el rango de posmenopausia
? Ovariectomía inducida por radiación, con la última menstruación >1 año antes
? Menopausia inducida por quimioterapia, con un intervalo de tiempo
transcurrido desde la última menstruación >1 año
? Esterilización quirúrgica (ovariectomía bilateral o histerectomía)
11. Paciente que desee y pueda cumplir con el protocolo a lo largo de toda la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y pruebas programadas.
12. Muestra de tumor fijada en formol e incluida en parafina (FFPE) procedente del tumor primario o de una localización metastásica (si de dispone de ella) o 3 preparaciones citológicas no teñidas (si de dispone de ellas). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients should not enter the study if any of the following exclusion criteria are fulfilled:
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to AstraZeneca staff and/or staff at the study site).
2. gBRCA1 and/or gBRCA2 mutations that are considered to be non detrimental (eg, ?Variants of uncertain clinical significance? or ?Variant of unknown significance? or ?Variant, favour polymorphism? or ?benign polymorphism? etc.).
3. Progression of tumour between start of first line platinum based chemotherapy for metastatic pancreas cancer and randomisation.
4. Cytotoxic chemotherapy or non-hormonal targeted therapy within 28 days of Cycle 1 Day 1 is not permitted. Palliative radiotherapy must have been completed 14 or more days before Cycle 1 Day 1. The patient can receive a stable dose of bisphosphonates or denosumab for bone metastases, before and during the study as long as these were started at least 2 weeks prior to study treatment.
5. Previous randomisation in the present study.
6. Exposure to an investigational product within 30 days or 5 half lives (whichever is longer) prior to randomisation
7. Any previous treatment with a PARP inhibitor, including Olaparib.
8. Patients with second primary cancer, EXCEPTIONS: adequately treated nonmelanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), stage 1 grade 1 endometrial carcinoma, or other solid tumours including lymphomas (without bone marrow involvement) curatively treated with no evidence of disease for >o= 5 years prior to study entry.
9. Resting ECG with QTc > 470 msec detected on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome. If ECG demonstrates QTc >470 msec, patient will be eligible only if repeat ECG demonstrates QTc ?470 msec.
10. Concomitant use of known potent CYP3A4/5 inhibitors such as ketoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin and nelfinavir.
11. Persistent toxicities (?CTCAE grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia and CTCAE grade 3 peripheral neuropathy.
12. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia.
13. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment: patients must have recovered from any effects of any major surgery.
14. Immunocompromised patients, eg, patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV).
15. Clinically significant uncontrolled medical conditions are not permitted (eg active infection requiring IV antibiotics, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, recent (3 months) myocardial infarction, extensive bilateral interstitial lung disease, psychiatric illness that would limit ability to comply with study procedures, and any other medical condition that, in the opinion of the investigator, places the patient at unacceptable risk of toxicity. NB: Diabetes which is controlled by medication does not exclude participation in the study
16. Patients with a history of treated CNS metastases are eligible, provided they meet all of the following criteria: Disease outside the CNS is present. No evidence of interim progression between the completion of CNS-directed therapy and the screening radiographic study. No history of intracranial haemorrhage or spinal cord haemorrhage. Minimum of 2 weeks between completion of radiotherapy and cycle 1 Day 1 and recovery from significant (Grade >o=3) acute toxicity with no ongoing
17. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
18. Pregnant or breast feeding women.
19. Previous allogeneic bone marrow transplant.
20. Patients with a known hypersensitivity to Olaparib or any of the excipients of the product.
21. Whole blood transfusions in the last 120 days prior to enrolment to the study which may interfere with gBRCA testing (packed red blood cells and platelet |
Los pacientes no serán incluidos en el estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1. Participación en la planificación y/o ejecución del estudio (esto es aplicable al personal de AstraZeneca y/o del centro donde se realiza el estudio).
2. Mutaciones de gBRCA1 y/o gBRCA2 que no se consideren perjudiciales (por ejemplo, las "variantes de trascendencia clínica incierta", "variantes de
trascendencia desconocida", "variantes indicativas de polimorfismo" o
"polimorfismos benignos", etc.).
3. Progresión del tumor entre el inicio de la quimioterapia de primera línea basada en el platino para el cáncer de páncreas metastásico y la aleatorización.
4. No está permitida la quimioterapia citotóxica ni la terapia dirigida no hormonal dentro de los 28 días previos al Día 1 del Ciclo 1. La radioterapia paliativa deberá haberse completado 14 días o más antes del Día 1 del Ciclo 1. El paciente podrá recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que dichos fármacos se hayan iniciado como mínimo 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
5. Aleatorización previa en el presente estudio.
6. Exposición a un producto en investigación dentro de los 30 días previos o de 5 semividas (lo que sea de mayor duración) inmediatamente antes de la
aleatorización.
7. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de la PARP, incluido olaparib.
8. Pacientes con una segunda neoplasia maligna primaria. EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado, carcinoma in situ de cérvix tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma de endometrio en estadio 1 de grado 1, u otros tumores sólidos (incluidos los linfomas sin afectación de la médula ósea) tratados de forma curativa que no hayan mostrado evidencias de enfermedad durante >o= 5 años antes de la inclusión en el estudio.
9. ECG en reposo con un QTc > 470 ms detectado en dos o más ocasiones dentro de un período de 24 horas, o bien antecedentes familiares de síndrome de QT largo. Si el ECG muestra un QTc > 470 ms, el paciente será elegible solamente si la repetición del ECG demuestra un QTc <o= 470 ms.
10. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del CYP3A4/5, como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina,
claritromicina y nelfinavir. Para más detalles, véase el Apéndice H.
11. Toxicidades persistentes (grado ?2 de CTCAE) provocadas por terapias
antineoplásicas previas, a excepción de la alopecia y la neuropatía periférica de grado 3 de CTCAE.
12. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
13. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio: los pacientes deberán haberse recuperado de todos los efectos de cualquier intervención quirúrgica de cirugía mayor.
14. Pacientes inmunocomprometidos; p. ej., aquellos con seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
15. No se permiten las patologías médicas clínicamente significativas no controladas (p. ej., infecciones activas que requieren antibióticos i.v., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, infarto de miocardio reciente (dentro de los últimos 3 meses), neumopatía intersticial bilateral extensa, enfermedades psiquiátricas que limitarían la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio y cualquier otra patología médica que, en opinión del investigador, pueda comportar un riesgo inaceptable de toxicidad para el paciente. Nota: La diabetes controlada con medicación no excluye la participación del paciente en el estudio.
16. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC tratadas serán elegibles, a condición de que cumplan con los siguientes criterios: Presencia de la enfermedad fuera del SNC. Sin evidencias de progresión entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiológico de selección. Ausencia de antecedentes de hemorragia intracraneal o en la médula espinal. Deberán haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre la finalización de la radioterapia y el Día 1 del Ciclo 1.
Recuperación de cualquier tipo de toxicidad aguda significativa (grado >o= 3), de modo que en la actualidad el paciente no requiera >o= 10 mg de prednisona al día, o una dosis equivalente de otro corticoide.
17. Pacientes que no sean capaces de ingerir la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que previsiblemente puedan alterar la absorción de la medicación del estudio.
18.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
19. Trasplante alogénico de médula ósea previo.
20. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a cualquiera de los excipientes del producto.
21. Transfusiones de sangre completa dentro de los 120 días previos a la inclusión en el estudio que puedan interferir en la prueba de gBRCA. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Determine the efficacy of Olaparib maintenance monotherapy compared to placebo by progression free survival (PFS)-Progression Free Survival (PFS) by BICR using modified RECIST 1.1 |
Determinar la eficacia de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en comparación con placebo mediante la supervivencia sin
progresión (SSP) utilizando los criterios RECIST 1.1 modificados |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Interim PFS analyses (~ 45 PFS events): PFS
- Final PFS (~ 89 PFS events): PFS, PFS2, TDT, TFST, TSST, OS, time to deterioration of Global QoL and PAN-26 pain scale Efficacy Data
- Final OS analyses (~ 106 OS events): PFS2, TFST, TSST, OS, time to deterioration of Global QoL and PAN-26 pain scale |
- Análisis intermedios de SSP (aprox. 45 eventos SSP): SSP
-SSP final (aprox. 89 eventos SSP): SSP, SSP2,TST, TPTS, TSTS, SG, tiempo de deterioro de la Calidad de Vida Global y Escala de Datos de Eficacia del dolor PAN-26.
-Análisis finales de SG (aprox. 106 eventos SG): SSP2, TPTS, SG, tiempo de deterioro de la Calidad de Vida Global y escala del dolor PAN-26. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? To determine the efficacy of Olaparib maintenance monotherapy compared to placebo
? To assess the effect of Olaparib on the Health-related Quality of Life (HRQoL) as measured by EORTC QLQ-C30 global QoL scale |
-Determinar la eficacia de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en comparación con placebo.
-Evaluar el efecto de olaparib sobre la calidad de vida relacionada con la salud
(CdVRS), medida con la escala de CdV
global EORTC QLQ-C30. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Overall Survival (observed and predicted using observed PFS and OS data), Time from randomisation to second progression (PFS2), Time from randomisation to first subsequent therapy or death (TFST), Time from randomisation to second subsequent therapy or death (TSST), Time from randomisation to study treatment discontinuation or death (TDT), Objective Response Rate by BICR using modified RECIST 1.1 criteria for evaluable patients, Disease Control Rate at 16 weeks by BICR using modified RECIST 1.1 criteria
- Adjusted mean change from baseline in global QoL score from the EORTC-QLQC30 questionnaire |
| Supervivencia Global (observada y predicha usando datos observados de SSP y SG. Tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión (SSP2). Tiempo desde la aleatorización hasta la primera terapia siguiente o muerte (TPTS). Tiempo desde la aleatorización hasta la segunda terapia siguiente o muerte (TST). Objetivo de Tasa de Respuesta usando el criterio RECIST 1.1 modificado para pacientes a evaluar. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| the last visit of the last patient undergoing the study |
| La última visita del último paciente en el estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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