| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia |
| Leucemia mielógena crónica en fase crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia |
| Leucemia mielógena crónica en fase crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054352 |
| E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the efficacy of ponatinib administered in 3 starting doses (45 mg, 30 mg, and 15 mg daily) in patients with chronic phase CML who are resistant to at least two tyrosine kinase inhibitors (TKIs), as measured by major cytogenetic response by 12 months. |
| Caracterizar la eficacia de ponatinib administrado a 3 dosis iniciales diferentes (45 mg, 30 mg o 15 mg diarios) en pacientes con LMC-FC resistentes al menos a 2 ITQ, determinada por la RCM a los 12 meses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize, according to ponatinib starting dose, the rates of Vascular Occlusive Events (VOEs), AEs (Adverse Events), and serious AEs (SAEs).
To evaluate safety differences according to ponatinib starting dose among the 3 starting dose cohorts, particularly for VOEs.
To characterize the exposure-response and exposure-toxicity relationships between PK parameters and selected safety and efficacy measures.
To characterize, according to ponatinib starting dose, the rates of cytogenetic responses and molecular responses; durability will be assessed by evaluating molecular response (MR)2 and major molecular response (MMR) at 12, 18, and 24 months.
To characterize, according to ponatinib starting dose, the rate of discontinuation, dose reductions, and interruptions.
To characterize, according to ponatinib starting dose, the rates of hematologic responses.
To evaluate, according to ponatinib starting dose, time to response, duration of response, and survival outcomes. |
Caracterizar, en función de la dosis inicial de ponatinib, las tasas de AOV, AA y AAG.
Evaluar las diferencias en cuanto a la seguridad de cada una de las dosis iniciales de ponatinib entre las 3 cohortes de dosis iniciales, particularmente en lo relativo a los AOV.
Caracterizar las relaciones entre la exposición y la respuesta y la exposición y la toxicidad entre los parámetros FC y los valores seleccionados para evaluar la seguridad y la eficacia.
Caracterizar, en función de la dosis inicial de ponatinib, las tasas de respuestas citogenéticas y moleculares; la duración (de la respuesta) se evaluará mediante la determinación de la respuesta molecular 2 (RM2) y la respuesta molecular mayor(RMM) a los 12, 18 y 24 meses.
Caracterizar, en función de la dosis inicial de ponatinib, las tasas de discontinuación, reducción de la dosis e interrupción de la administración.
Caracterizar, en función de la dosis inicial de ponatinib, las tasas de respuesta hematológica.
(VER PROTOCOLO) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All patients must meet all of the following inclusion criteria for study entry:
1. Have chronic phase CML and are resistant to at least two prior tyrosine kinase inhibitors.
a. The diagnosis of CML will be made using standard hematopathologic and cytogenetic criteria. Chronic phase CML will be defined by all of the following:
i < 15% blasts in bone marrow
ii < 30% blasts plus promyelocytes in bone marrow
iii < 20% basophils in peripheral blood
iv ? 100 × 109/L platelets (? 100,000/mm3)
v No evidence of extramedullary disease except hepatosplenomegaly
vi No prior diagnosis of AP- or BP-CML
b. Cytogenetic assessment at screening must demonstrate the BCR-ABL fusion by presence of the t(9;22) Philadelphia chromosome.
i Variant translocations are only allowed provided they are assessable for cytogenetic response utilizing conventional cytogenetic techniques
ii Conventional chromosome banding must be performed
iii A minimum of 20 metaphases must be assessable at entry
c. Resistance to prior TKI therapy is defined as follows (patients must meet at least 1 criterion):
i Three months after the initiation of prior TKI therapy: No cytogenetic response (> 95% Ph+) or failure to achieve CHR
ii Six months after the initiation of prior TKI therapy: Less than a minor cytogenetic response (> 65% Ph+)
iii Twelve months after the initiation of prior TKI therapy: Less than a PCyR (> 35% Ph+)
iv At any time after the initiation of prior TKI therapy, the development of new BCR-ABL kinase domain mutations in the absence of MCyR
v At any time after the initiation of prior TKI therapy, the development of new clonal evolution in the absence of MCyR
vi At any time after the initiation of prior TKI therapy, the loss of any
cytogenetic response (from complete [0%] or partial [1% to 35%] to anything less than a partial response; or from minor [36% to 65%], or minimal [66% to 95%] to a response at least 1 grade worse), confirmed in at least 2 consecutive analyses separated by at least 4 weeks
2. Be male or female patients ? 18 years old.
3. Have an ECOG performance status of 0, 1, or 2.
4. Have adequate renal function as defined by the following criterion:
a. Serum creatinine ? 1.5 × ULN for institution
5. Have adequate hepatic function as defined by the following criteria:
a. Total serum bilirubin ? 1.5 × ULN, unless due to Gilbert?s syndrome
b. ALT ? 2.5 × ULN, or ? 5 × ULN if leukemic involvement of the liver is present
c. AST ? 2.5 × ULN, or ? 5 × ULN if leukemic involvement of the liver is present
6. Have normal pancreatic status as defined by the following criterion:
a. Serum lipase and amylase ? 1.5 × ULN
7. Have normal QTcF interval on screening ECG evaluation, defined as QTcF of ? 450 ms in males or ? 470 ms in females.
8. Have a negative pregnancy test documented prior to enrollment (for females of childbearing potential).
9. Agree to use an effective form of contraception with sexual partners throughout study participation (for female and male patients who are fertile).
10. Provide written informed consent.
11. Be willing and able to comply with scheduled visits and study procedures.
12. Have fully recovered (? grade 1, returned to baseline, or deemed irreversible) from the acute effects of prior cancer therapy before initiation of study drug. |
Los pacientes deben cumplir cada uno de los siguientes criterios para poder participar en el estudio:
1. Padecer LMC-FC y presentar resistencia al menos a dos tratamientos previos con ITQ.
a. El diagnóstico de la LMC se establecerá mediante criterios hematopatológicos y citogenéticos estándar; la LMC-FC se definirá como sigue:
i < 15 % de blastocitos en médula ósea;
ii < 30 % de blastocitos más promielocitos en médula ósea;
iii < 20 % de basófilos en sangre periférica;
iv? 100 × 109/l de plaquetas (? 100.000/mm3);
v Ausencia de afectación extramedular, a excepción de la hepatomegalia;
viSin diagnóstico previo de LMC en FA o FB.
b. La evaluación citogenética de la selección deberá demostrar la fusión de los genes BCR y ABL por la presencia del cromosoma de Filadelfia t(9;22).
i Las variantes de las translocaciones solo se aceptarán si permiten la evaluación de la respuesta citogenética a través de técnicas citogenéticas convencionales.
ii Deberá realizarse el bandeo cromosómico convencional.
iii Al inicio del estudio, deberán poder evaluarse un mínimo de 20 metafases.
c. La resistencia a tratamientos previos con ITQ se define del siguiente modo (los pacientes deberán cumplir al menos uno de los criterios):
i Tres meses después del inicio del tratamiento previo con ITQ: ausencia de respuesta citogenética (> 95% Ph+) o imposibilidad de lograr una RHC.
ii Seis meses después del inicio del tratamiento previo con ITQ: menos de una respuesta citogenética menor (> 65 % Ph+).
iii Doce meses después del inicio del tratamiento previo con ITQ: menos de una RCP (> 35 % Ph+).
iv En cualquier momento después del inicio del tratamiento previo con ITQ: desarrollo de nuevas mutaciones en el dominio quinasa del BCR-ABL en ausencia de RCM.
v En cualquier momento después del inicio del tratamiento previo con ITQ: desarrollo de nueva evolución clonal en ausencia de RCM.
vi En cualquier momento después del inicio del tratamiento previo con ITQ: pérdida de cualquier respuesta citogenética (sea completa [0 %], parcial [de 1 % a 35 %], inferior a una respuesta parcial, menor [de 36 % a 65 %], mínima [de 66 % a 95 %] o una respuesta al menos un grado inferior), confirmada en al menos 2 análisis consecutivos con una diferencia mínima de 4 semanas.
2. Hombre o mujer y tener ? 18 años.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
4. Función renal adecuada, definida por los siguientes valores:
a. Creatinina sérica ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro.
5. Función hepática adecuada, definida por los siguientes valores:
a. Bilirrubina sérica total ? 1,5 veces el LSN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert.
b. Alanina aminotransferasa (ALAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia.
c. Aspartato aminotransferasa (ASAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia.
6. Estado pancreático normal, definido por los siguientes valores:
a. Lipasa sérica y amilasa ? 1,5 veces el LSN.
7. Intervalo QTcF normal en el electrocardiograma (ECG) de la selección, definido como QTcF de ? 450 ms en hombres o ? 470 ms en mujeres.
8. Negativo en la prueba de embarazo documentado antes de la inclusión (para mujeres fértiles).
9. Aceptación del uso de un método anticonceptivo efectivo con la pareja sexual a lo largo de la participación en el estudio (para mujeres y hombres fértiles).
10. Otorgamiento del consentimiento informado por escrito.
11. Voluntad y capacidad para cumplir los procedimientos y las visitas programadas del estudio.
12. Recuperación plena (grado ? 1, recuperación de valores basales o considerados irreversibles) de los efectos agudos de la terapia anticancerígena previo antes del inicio del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients are not eligible for participation in the study if they meet any of the following exclusion criteria:
1. Have used any approved TKIs or investigational agents within 2 weeks or 6 half-lives of the agent, whichever is longer, prior to receiving study drug.
2. Received interferon, cytarabine, or immunotherapy within 14 days, or any other cytotoxic chemotherapy, radiotherapy, or investigational therapy within 28 days prior to receiving the
first dose of ponatinib, or have not recovered (> grade 1 by NCI CTCAE, v4.0) from AEs (except alopecia), due to agents previously administered.
3. Have undergone autologous or allogeneic SCT < 60 days prior to receiving the first dose of ponatinib; have any evidence of ongoing GVHD or GVHD requiring immunosuppressive therapy.
4. Are being considered for HSCT within 6-12 months of enrollment (note: ponatinib is not to be used as a bridge to HSCT in this trial).
5. Are taking medications with a known risk of Torsades de Pointes
6. Have previously been treated with ponatinib.
7. Are in MCyR, defined as CCyR, PCyR, or MR2, which is ?1% BCR-ABLIS.
8. Have active CNS disease as evidenced by cytology or pathology; in the absence of clinical CNS disease, lumbar puncture is not required. History itself of CNS involvement is not exclusionary if CNS has been cleared with a documented negative lumbar puncture.
9. Have clinically significant, uncontrolled, or active cardiovascular disease, specifically including, but not restricted to:
a. Any history of MI, unstable angina, cerebrovascular accident, or TIA
b. Any history of peripheral vascular infarction, including visceral infarction
c. Any revascularization procedure, including the placement of a stent
d. Congestive heart failure (NYHA class III or IV) within 6 months prior to enrollment, or LVEF less than lower limit of normal, per local institutional standards, within 6 months prior to enrollment
e. History of clinically significant (as determined by the treating physician) atrial arrhythmia or any history of ventricular arrhythmia
f. Venous thromboembolism, including deep venous thrombosis or pulmonary embolism, within 6 months prior to enrollment
10. Have uncontrolled hypertension (diastolic blood pressure > 90 mmHg; systolic > 150 mmHg). Patients with hypertension should be under treatment on study entry to effect blood pressure control.
11. Have poorly controlled diabetes, defined as HbA1c values over the previous year of > 7.5% (59 mmol/mol) on more than 3 occasions; patients with preexisting, well-controlled, diabetes are not excluded.
12. Have a significant bleeding disorder unrelated to CML.
13. Have a history of alcohol abuse.
14. Have a history of either acute pancreatitis within 1 year of study or of chronic pancreatitis.
15. Have malabsorption syndrome or other gastrointestinal illness that could affect oral absorption of study drug.
16. Have a history of another malignancy, other than cervical cancer in situ or nonmetastatic basal cell or squamous cell carcinoma of the skin; the exception is if patients have been
disease-free for at least 5 years, and are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence of that malignancy.
17. Are pregnant or lactating.
18. Have undergone major surgery (with the exception of minor surgical procedures, such as catheter placement) within 14 days prior to first dose of ponatinib.
19. Have an ongoing or active infection; this includes, but is not limited to, the requirement for intravenous antibiotics.
20. Have a known history of human immunodeficiency infection; testing is not required in the absence of prior documentation or known history.
21. Have any condition or illness that, in the opinion of the investigator, would compromise patient safety or interfere with the evaluation of the drug. |
Los pacientes no serán aptos para participar en el estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:
1. Haber usado ITQ autorizados o fármacos en investigación en un plazo de 2 semanas o 6 semividas del fármaco (lo que dure más) antes de recibir el fármaco en estudio.
2. Haber recibido tratamiento con interferón o citarabina en los 14 días previos, inmunoterapia en los 14 días previos, cualquier tipo de quimioterapia con citotóxicos, radioterapia o tratamiento en investigación en los 28 días previos a la administración de la primera dosis de ponatinib o no haberse recuperado (grado >1 en los Criterios de terminología común de acontecimientos adversos del National Cancer Institute [CTCAE del NCI], versión 4.0) de AA debidos a los agentes administrados anteriormente (excepto la alopecia).
3. Haberse sometido a un autotransplante o alotransplante de células madre < 60 días antes de la administración de la primera dosis de ponatinib; indicios de enfermedad injerto-contra-huésped (EICH, rechazo inverso) en curso o EICH que precise de tratamiento con inmunosupresores.
4. Ser candidatos a un transplante de células madre hematopoyéticas en un plazo de entre 6 y 12 meses en torno a la inclusión del estudio (nota: no podrá usarse ponatinib como tratamiento puente para este tipo de transplantes en el marco de este ensayo).
5. Estar en tratamiento con fármacos con un riesgo conocido de provocar torsades de pointes.
6. Haber recibido un tratamiento previo con ponatinib.
7. Presentar una RCM (definida como RCC, RCP o RM2, que se define como ? 1 % BCR-ABLIS).
8. Presentar una afectación del sistema nervioso central (SNC) activa, confirmada por estudio citológico o anatomopatológico; en ausencia de afectación de SNC, no es necesario llevar a cabo una punción lumbar. La historia de afectación del SNC no excluye la participación, siempre que se haya descartado con una punción lumbar y el resultado negativo esté documentado.
9. Presentar cardiovasculopatía significativa desde el punto de vista clínico, no estabilizada o activa, especialmente, entre otros:
a. Historia de infarto de miocardio (IM), angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT).
b. Historia de infarto de los vasos periféricos, incluido el infarto visceral.
c. Haberse sometido a procedimientos de revascularización, incluida la colocación de una endoprótesis vascular (stent).
d. Insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) en un plazo de 6 meses antes de la inclusión, o fracción de eyección ventricular izquierda inferior al límite de la normalidad, en función de los valores de referencia del centro, en un plazo de 6 meses antes de la inclusión.
e. Historia de arritmia auricular significativa desde el punto de vista clínico (según determine el médico responsable) o de arritmia ventricular.
f. Tromboembolismo venoso, incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar, en un plazo de 6 meses antes de la inclusión.
10. Presentar hipertensión no corregida (tensión arterial diastólica > 90 mmHg; sistólica > 150 mmHg). Los pacientes hipertensos deberán seguir un tratamiento al iniciar el estudio para corregir la tensión arterial.
11. Sufrir una diabetes no estabilizada, definida como la presencia de valores de HbA1c > 7,5 % (59 mmol/mol) en más de 3 ocasiones a lo largo del año anterior. No se excluirá a pacientes con una diabetes preexistente estabilizada.
12. Padecer un trastorno hemorrágico no relacionado con la LMC.
13. Presentar una historia de alcoholismo.
14. Presentar una historia de pancreatitis aguda en un plazo de un año antes del estudio o pancreatitis crónica.
15. Padecer el síndrome de malabsorción u otro trastorno gastrointestinal que pudiera afectar la absorción por vía oral del fármaco en estudio.
16. Presentar una historia de otras neoplasias malignas distintas de cáncer localizado en el cuello uterino, carcinoma basocelular y carcinoma espinocelular en la piel; se exceptúa a aquellos pacientes libres de cáncer durante al menos 5 años que el investigador estime que muestran un riesgo bajo de recidiva (del mismo tipo de cáncer).
17. Estar en periodo de gestación o lactancia.
18. Haber sido sometidos a cirugía mayor (a excepción de intervenciones quirúrgicas menores, como la colocación de un catéter o la recogida de una biopsia de médula ósea) en un plazo de 14 días antes de la administración de la primera dosis de ponatinib.
19. Presentar infecciones activas o en curso, lo que incluye, entre otras, la necesidad de tomar antibióticos intravenosos.
20. Presentar una historia de VIH; no es preciso realizar los análisis en caso de que no se haya documentado o no se indique en la historia clínica.
21. Sufrir cualquier otra enfermedad o circunstancia que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o la evaluación del fármaco. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| MCyR by 12 months for each dose cohort (MCyR is defined as PCyR, CCyR, or ? 1% BCR-ABLIS (eg, MR2), which is equivalent to CCyR) |
| RCM a los 12 meses de cada una de las cohortes de dosis. La RCM se define como la RCP, la RCC, o ?1 % BCR-ABLIS (es decir, RM2), lo que equivale a la RCC |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 12 months of treatment and the final analysis will be done at the end of the study |
| Después de 12 meses de tratamiento y el análisis final se hará al final del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety:
a. Rate of VOEs in each dose cohort
b. Rate of AEs in each dose cohort
c. Rate of SAEs in each dose cohort
Exposure-response and exposure-toxicity relationships of AUC and Cmax at steady state on efficacy outcomes (including MCyR, MR2, and MMR) and safety outcomes (VOEs and AEs that occur in at least 30 patients)
Cytogenetic response rates: CCyR by and at 12 months
Molecular response rates: MR2, MR3/MMR, MR4, and MR4.5 at 3-month intervals and MR1 (? 10% BCR-ABLIS) at 3 months
Hematologic response rates: Complete hematologic response (CHR)
Tolerability:
a. Rate of discontinuation due to AEs in each dose cohort
b. Dose reductions (prior to response) in each dose cohort
c. Dose interruptions in each dose cohort
Duration of response:
a. Rates of MR2 and MMR at 12, 18, and 24 months
b. Rate of MCyR at 12, 18, and 24 months
Duration of response in responders
Time to response
Rate of progression to accelerated phase (AP-) or blast phase (BP-) CML
Progression Free Survival
Overall Survival |
Seguridad
a. Tasa de AOV en cada cohorte de dosis.
b. Tasa de AA en cada cohorte de dosis.
c. Tasa de AAG en cada cohorte de dosis.
? Relaciones exposición-respuesta y respuesta-toxicidad del ABC y la Cmáx en estado de equilibrio en los valores de los resultados de la eficacia (incluidas la RCM, la RM2 y la RMM) y de la seguridad, como los AOV.
Tasas de respuesta citogenética: RCC antes de 12 meses y a los 12 meses.
? Tasas de respuesta molecular: RM2, RM3/RMM, RM4 y RM4,5 a intervalos de 3 meses y RM1 (? 10 % BCR-ABLIS) a los 3 meses.
? Tasas de respuesta hematológica: respuesta hematológica completa (RHC).
? Tolerabilidad:
a. Tasa de discontinuación por AA en cada cohorte de dosis.
b. Reducciones de la dosis (antes de la respuesta) en cada cohorte de dosis.
c. Interrupciones de la administración en cada cohorte de dosis.
? Duración de la respuesta:
a. Tasas de RM2 y RMM a los 12, 18 y 24 meses.
b. Tasas de RCM a los 12, 18 y 24 meses.
? Duración de la respuesta de los pacientes en los que se observe.
? Tiempo hasta la respuesta.
? Tasa de progresión de la LMC a la fase acelerada (FA) o a la fase blástica (FB).
? SSP.
? SG. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At each visit and the final analysis will be done at the end of the study. |
| En cada visita y el análisis final se hará al final del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Éste es un estudio controlado de ponatinib a 3 dosis iniciales diferentes |
| This is a controlled study of ponatinib at three different starting doses. |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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