| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia |
| Leucemia mieloide cronica resistente in fase cronica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia |
| Leucemia mieloide cronica resistente in fase cronica |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054352 |
| E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the efficacy of ponatinib administered in 3 starting doses (45 mg, 30 mg, and 15 mg daily) in patients with CP-CML who are resistant to prior TKI therapy or have T315I mutation, as measured by = 1% BCR-ABL1IS at 12 months. |
| Caratterizzare l'efficacia di ponatinib somministrato alle 3 dosi iniziali (45 mg, 30 mg e 15 mg al giorno) in pazienti affetti da CP-CML con resistenza alla precedente terapia con TKI o che presentano la mutazione T315I, come misurata dal tasso di BCR-ABL1IS =1% 12 mesi. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To characterize the rate of major molecular response (MMR) at 12 and 24 months and rate of major cytogenetic response (MCyR) by 12 months
•To evaluate duration of MMR
•To characterize the rates of AOEs, VTEs, AEs, and serious AEs (SAEs)
•To evaluate safety differences among the 3 starting dose cohorts, particularly for AOEs and VTEs
•To collect sparse PK samples to contribute to population PK and exposure-response analyses of safety and efficacy
•To characterize the rates of cytogenetic responses and molecular responses; durability will be assessed by evaluating = 1% BCR-ABL1IS response and major molecular response (MMR) at and by 6, 12, 18, and 24 months
•To characterize the rate of discontinuation, dose reductions, and interruptions
•To characterize the rates of hematologic responses
•To evaluate time to response, duration of response, and survival outcomes |
Caratterizzare il tasso di risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 e 24 mesi e il tasso di risposta citogenetica maggiore (MCyR) entro 12 mesi.
Valutare la durata della MMR.
Caratterizzare i tassi di AOE, VTE, AE e AE seri (SAE).
Valutare le differenze relative alla sicurezza, in particolare per gli AOE e i VTE tra le 3 coorti di dose iniziale.
Raccogliere dati PK sparsi per contribuire alla popolazione PK e alle analisi di risposta all'esposizione dei dati sulla sicurezza e sull'efficacia
Caratterizzare i tassi di risposte citogenetiche e risposte molecolari; sarà valutata la durata esaminando la risposta BCR-ABL1IS =1% e la risposta molecolare maggiore (MMR) a ed entro 6, 12, 18 e 24 mesi. Caratterizzare i tassi di abbandono, le riduzioni della dose e le interruzioni. Caratterizzare i tassi di risposte ematologiche. Valutare il tempo alla risposta, la durata della risposta e gli outcome di sopravvivenza. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have CP-CML and have received at least two prior TKI therapies and have demonstrated resistance to treatment
OR
Have documented history of presence of T315I mutation after receiving any number of prior TKI.
a. The diagnosis of CML will be made using standard hematopathologic and cytogenetic criteria; CP-CML will be defined by all of the following:
i. < 15% blasts in bone marrow
ii. < 30% blasts plus promyelocytes in bone marrow
iii. < 20% basophils in peripheral blood
iv. >= 100 × 109/L platelets (>= 100,000/mm3)
v. No evidence of extramedullary disease except hepatosplenomegaly
vi. No prior diagnosis of AP- or BP-CML
b. Cytogenetic assessment at screening must demonstrate the BCR-ABL1 fusion by presence of the t(9;22) Philadelphia chromosome
i. Variant translocations are only allowed provided they are assessable for cytogenetic response utilizing conventional cytogenetic techniques
c. Resistance to prior TKI therapy is defined as follows (patients must meet at least 1 criterion):
i. Three months after the initiation of prior TKI therapy: No cytogenetic response (> 95% Ph+) or failure to achieve CHR or new mutation
ii. Six months after the initiation of prior TKI therapy: BCR-ABL1IS >10% and/or Ph+ >65% or new mutation
iii. Twelve months after the initiation of prior TKI therapy: BCR-ABL1IS >10% and/or Ph+ >35% or new mutation.
iv. At any time after the initiation of prior TKI therapy, the development of a new BCR-ABL1 kinase domain mutation(s).
v. At any time after the initiation of prior TKI therapy, the development of new clonal evolution
vi. At any time after the initiation of prior TKI therapy, the loss of CHR, or CCyR, or the confirmed loss of MMR in 2 consecutive tests, one of which has a BCR-ABL1IS transcript level of >=1% or new mutation
d. > 1% of BCR-ABL1IS as shown by real-time polymerase chain reaction
2. Age >= 18 years old.
3. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2.
4. Have adequate renal function as defined by the following criterion:
a. Serum creatinine <= 1.5 × upper limit of normal (ULN) for institution
b. Estimated creatinine clearance >= 30 mL/min (Cockcroft-Gault formula)
5. Have adequate hepatic function as defined by the following criteria:
a. Total serum bilirubin <= 1.5 × ULN, unless due to Gilbert's syndrome
b. Alanine aminotransferase (ALT) <= 2.5 × ULN, or <= 5 × ULN if leukemic infiltration of the liver is present
c. Aspartate aminotransferase (AST) <= 2.5 × ULN, or <= 5 × ULN if leukemic infiltration of the liver is present
6. Have normal pancreatic status as defined by the following criterion:
a. Serum lipase and amylase <= 1.5 × ULN
7. Have normal QT interval corrected (Frederica) (QTcF) interval on screening electrocardiogram (ECG) evaluation, defined as QTcF of <= 450 ms in males or <= 470 ms in females.
8. Have a negative pregnancy test documented prior to enrollment (for females of childbearing potential).
9. Agree to use a highly effective form of contraception with sexual partners from randomization through at least 4 months after the end of treatment (for female and male patients who are fertile).
10. Provide written informed consent.
11. Be willing and able to comply with scheduled visits and study procedures.
12. Have recovered from toxicities related to prior anticancer therapy to NCI CTCAE v 4.0 grade < =1. |
Per essere arruolati nello studio i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:
1.Essere affetti da CP-CML e aver ricevuto almeno due precedenti terapie con TKI e aver dimostrato resistenza al trattamento OPPURE disporre di un’anamnesi documentata di presenza della mutazione T315I dopo trattamento con qualsiasi numero di precedenti TKI.
a.La diagnosi di CML deve essere stata eseguita utilizzando criteri ematopatologici e citogenetici standard; CP-CML sarà definita da
tutte le seguenti caratteristiche:
i< 15% di blasti nel midollo osseo
ii< 30% di blasti più promielociti nel midollo osseo
iii< 20% di basofili nel sangue periferico
iv= 100 × 109/L piastrine (= 100.000/mm3)
vNessuna evidenza di patologia extramidollare eccetto l'epatosplenomegalia
viNessuna diagnosi pregressa di AP- o BP-CML b.Valutazione citogenetica allo screening che dimostri la fusione BCR- ABL1 mediante la presenza del cromosoma Philadelphia t(9;22) iTraslocazioni varianti sono consentite solo se sono valutabili per risposta citogenetica utilizzando le tecniche citogenetiche standard
c.Resistenza a pregressa terapia con TKI, definita come segue (i pazienti devono soddisfare almeno 1 criterio):
iTre mesi dopo l'inizio della pregressa terapia con TKI: nessuna risposta citogenetica (> 95% Ph+) o mancato raggiungimento di
CHR o nuova mutazione iiSei mesi dopo l'inizio della pregressa terapia con TKI: BCR-ABL1IS >10% e/o Ph+ >65% o nuova mutazione iiiDodici mesi dopo l'inizio della pregressa terapia con TKI: BCR- ABL1IS >10% e/o Ph+ >35% o nuova mutazione. iv In qualsiasi momento dall'inizio della pregressa terapia con TKI: sviluppo di nuova(e) mutazione(i) del dominio chinasico di BCR- ABL1 v In qualsiasi momento dall'inizio della pregressa terapia con TKI: sviluppo dell'evoluzione di nuovi cloni vi In qualsiasi momento dall'inizio della pregressa terapia con TKI: la perdita di CHR, o di CCyR o la perdita confermata di MMR in 2 test consecutivi, uno dei quali ha un livello di trascritto BCR- ABL1IS =1% o nuova mutazione d. BCR-ABL1IS >1%, come dimostrato mediante reazione a catena della polimerasi in tempo reale 2.età = 18 anni.
3.Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
4. Funzione renale adeguata come definita dai seguenti criteri:
a.Creatinina sierica = 1,5 × limite superiore di normalità (ULN) dell'istituto b. Clearance della creatinina stimata =30 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
5. Funzione epatica adeguata come definita dai seguenti criteri:
a.Bilirubina totale = 1,5 x ULN, tranne se il valore è dovuto alla sindrome di Gilbert
b.Alanina aminotransferasi (ALT) = 2,5 × ULN o = 5 × ULN se è presente infiltrazione leucemica nel fegato
c.Aspartato aminotransferasi (AST) = 2,5 × ULN o = 5 × ULN se è presente infiltrazione leucemica nel fegato
6.Stato pancreatico normale come definito dai seguenti criteri:
a.Lipasi e amilasi sieriche = 1,5 × ULN
7.Intervallo QT corretto (Frederica) (QTcF)normale all'elettrocardiogramma (ECG) di screening, definito come QTcF di = 450 ms nei
maschi o = 470 ms nelle femmine.
8.Test di gravidanza negativo documentato prima dell'arruolamento (per le donne in grado di procreare).
9.Utilizzo di un metodo contraccettivo efficace con i partner sessuali dalla randomizzazione fino ad almeno 4 mesi dopo la
conclusione del trattamento(per pazienti femmine e maschi fertili).
10.Capacità di fornire il consenso informato scritto.
11.Volontà e capacità di attenersi alle visite e alle procedure dello studio programmate. 12.Guarigione dalle tossicità correlate alla dagli effetti acuti della pregressa terapia antitumorale fino a un grado =1 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (Istituto Nazionale dei Tumori) (NCI CTCAE) v 4.0. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have used any approved TKIs or investigational agents within 2 weeks or 6 half-lives of the agent, whichever is longer, prior to receiving study drug.
2. Received interferon, cytarabine or immunotherapy within 14 days; or any other cytotoxic chemotherapy, radiotherapy, or investigational therapy within 28 days prior to receiving the first dose of ponatinib, or have not recovered (> grade 1 by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE], v4.0) from AEs (except alopecia) due to agents previously administered.
3. Have undergone autologous or allogeneic stem cell transplant (SCT) < 60 days prior to receiving the first dose of ponatinib; have any evidence of ongoing graft versus-host disease (GVHD) or GVHD requiring immunosuppressive therapy.
4. Are being considered for hematopoietic SCT (HSCT) within 6-12 months of enrollment (note: ponatinib is not to be used as a bridge to HSCT in this trial).
5. Are taking medications with a known risk of Torsades de Pointes.
6. Have previously been treated with ponatinib.
7. Have active central nervous system (CNS) disease as evidenced by cytology or pathology; in the absence of clinical CNS disease, lumbar puncture is not required. History itself of CNS involvement is not exclusionary if CNS has been cleared with a documented negative lumbar puncture.
8. Have clinically significant, uncontrolled, or active cardiovascular disease, specifically including, but not restricted to:
a. Any history of myocardial infarction (MI), unstable angina, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack (TIA)
b. Any history of peripheral vascular infarction, including visceral infarction
c. Any revascularization procedure, including the placement of a stent
d. Congestive heart failure (CHF) (New York Heart Association [NYHA] class III or IV) within 6 months prior to enrollment, or left ventricular ejection fraction (LVEF) less than lower limit of normal, per local institutional standards, within 6 months prior to enrollment
e. History of clinically significant (as determined by the treating physician) atrial arrhythmia or any history of ventricular arrhythmia
f. Venous thromboembolism, including deep venous thrombosis or pulmonary embolism, within 6 months prior to enrollment
9. Have uncontrolled hypertension (i.e., >150 and >90 for SBP and DBP, respectively). Patients with hypertension should be under treatment at study entry to ensure blood pressure control. Those requiring 3 or more antihypertensive medications should be discussed with the medical monitor.
10. Have poorly controlled diabetes defined as HbA1c values of > 7.5%. Patients with preexisting, well-controlled, diabetes are not excluded.
11. Have a significant bleeding disorder unrelated to CML.
12. Have a history of alcohol abuse.
13. Have a history of either acute pancreatitis within 1 year of study enrollment or of chronic pancreatitis.
14. Have malabsorption syndrome or other gastrointestinal illness that could affect oral absorption of study drug.
15. Have a history of another malignancy, other than cervical cancer in situ or basal cell or squamous cell carcinoma of the skin; the exception is if patients have been disease-free for at least 5 years and are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence of that malignancy.
16. Are pregnant or lactating.
17. Have undergone major surgery (with the exception of minor surgical procedures, such as catheter placement or BM biopsy) within 14 days prior to the first dose of ponatinib.
18. Have an active infection which requires intravenous antibiotics.
19. Have a known history of human immunodeficiency virus infection; testing is not required in the absence of prior documentation or known history.
20. Have any condition or illness that, in the opinion of the investigator, would compromise patient safety or interfere with the evaluation of the drug.
(see protocol) |
I pazienti non sono idonei a partecipare allo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione:
1.Utilizzo di qualsiasi TKI approvato o agente sperimentale nelle 2 settimane o nelle 6 emivite dell'agente prima di ricevere il
farmaco in studio, qualunque periodo sia più lungo. 2.Assunzione di interferone, citarabina o immunoterapia nei 14 giorni che precedono l'assunzione dalla prima dose di ponatinib; o qualsiasi altra chemioterapia citotossica, radioterapia o terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti l'assunzione della prima dose di ponatinib, o non guarigione (grado >1 secondo i National Cancer Institute Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute [NCI CTCAE], v4.0) da AE (tranne alopecia) dovuti agli agenti somministrati in precedenza.
3.Essere stati sottoposti a trapianto autologo o allogenico di cellule staminali (SCT) < 60 giorni prima della prima dose di ponatinib; presentare qualsiasi evidenza di reazione immunitaria contro l'ospite in corso (GVHD) o GVHD che richieda la terapia immunosoppressiva.
4.Essere stati considerati per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 6-12 mesi dall'arruolamento (nota:
ponatinib non deve essere utilizzato come ponte per l'HSCT in questo studio).
5.Trattamento in corso con medicinali con un rischio noto di Torsades de Pointes
6.Precedente trattamento con ponatinib.
7.Malattia attiva del sistema nervoso centrale (CNS) evidenziata dall'analisi citologica o patologica; in assenza di malattia del CNS, non è necessario eseguire la puntura lombare. L'anamnesi stessa di interessamento del CNS non preclude l'arruolamento, se si ha avuto recupero del CNS dimostrato da puntura lombare negativa.
8.Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata o attiva, che include a titolo esemplificativo ma non
esaustivo:
a.Qualsiasi anamnesi di infarto miocardico (MI), angina instabile, evento cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (TIA) b.Qualsiasi anamnesi di infarto vascolare periferico, incluso l'infarto viscerale c.Qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, incluso il posizionamento di uno stent d.Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]) nei 6 mesi che precedono
l'arruolamento, o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) minore del limite inferiore di normalità secondo gli standard
istituzionali, nei 6 mesi che precedono l'arruolamento e.Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa (determinata dal medico curante) o di qualsiasi anamnesi di aritmia ventricolare f.Tromboembolia venosa, compresa trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi che precedono l'arruolamento
9.Ipertensione non controllata (ovvero, >150 e >90 per la PAS e la PAD, rispettivamente). I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento per il controllo della pressione sanguigna all'entrata nello studio. I pazienti che richiedono 3 o più farmaci antipertensivi devono essere discussi con il responsabile del monitoraggio medico
10.Diabete scarsamente controllato, definito come valore di HbA1c > il 7,5%. I pazienti con diabete preesistente, ben controllato non sono esclusi dallo studio.
11.Disturbo significativo della coagulazione non correlato alla CML.
12.Anamnesi di abuso di alcool.
13.Anamnesi o di pancreatite acuta nell'anno precedente l’arruolamento nell studio o di pancreatite cronica.
14.Sindrome di malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influire sull'assorbimento orale del farmaco in studio.
15.Anamnesi di altra neoplasia, diversa da carcinoma in situ della cervice o carcinoma delle cellule squamose o basali della pelle;
tranne qualora i pazienti siano liberi da malattia da almeno 5 anni e secondo il giudizio dello sperimentatore siano a basso rischio di recidiva. (per altri criteri fare riferimento al protocollo) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| = 1% BCR-ABL1IS |
| = 1% BCR-ABL1IS |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 12 months for each starting dose cohort. |
| A 12 mesi per ogni coorte di dose iniziale |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Molecular response rates: MMR at 12 and 24 months
•Cytogenetic response rates: MCyR by 12 months
•Duration of MMR
•Safety
a.Rate of AOEs and VTEs in each dose cohort
b.Rate of AEs in each dose cohort
c.Rate of SAEs in each dose cohort
•Cytogenetic response rates: CCyR at 12 months
•Molecular response rates: MR4, and MR4.5 by and at 3-month intervals
and MR1 (= 10% BCR-ABL1IS) at 3 months
•Hematologic response rate: Complete hematologic response (CHR) at 3
months
•Tolerability:
a.Rate of discontinuation due to AEs in each dose cohort
b.Dose reductions due to AE in each dose cohort
c.Dose interruptions in each dose cohort
•Duration of response:
a.Rate of =1% BCR-ABL1IS by 12 months and at and by 6, 18, and 24
months
b.MMR at and by 6 and 18 months; and by 12 and 24 months
•Duration of response in responders
•Time to response
•Rate of progression to accelerated phase (AP-) or blast phase (BP-)
CML
•PFS
•OS |
Percentuali di risposta molecolare: MMR a 12 e 24 mesi Percentuali di risposta citogenetica: MCyR di 12 mesi Durata dell'MMR
Sicurezza a. Tassi di AOEs e VOE in ogni coorte di dose
b. Tassi di AE in ogni coorte di dose
c. Tassi di SAE in ogni coorte di dose
Tassi di risposta citogenetica: CCyR a 12 mesi Tassi di risposta molecolare: MR4, MR4.5 a intervalli di 3 mesi e MR1 (= 10% BCR-ABLIS) a 3 mesi
Tasso di risposta ematologica: risposta ematologica completa (CHR) a 3 mesi
Tollerabilità:
a. Tassi di interruzione per AE in ogni coorte di dose
b. Riduzioni della dose a causa di eventi avversi in ogni coorte di dose
c. Interruzioni della dose in ogni coorte di dose
Durata della risposta: a. Rate di =1% BCR-ABL1IS di 12 mesi e a e per 6, 18 e 24 mesi b. MMR a e per 6 e 18 mesi; e per 12 e 24 mesi
Durata della risposta nei responder
Tempo alla risposta
Tasso di progressione alla fase accelerata (AP-) o alla fase blastica (BP-) CML
PFS, OS |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At each visit and the final analysis will be done at the end of the study. |
| A ciascuna visita e l'analisi finale sarà effettuata alla fine dello studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
Studio controllato di ponatinib a tre differenti dosi iniziali.
|
| This is a controlled study of ponatinib at three different starting doses. |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
