| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia |
| Υποτροπιάζουσα ή Ανθεκτική Λεμφοβλαστική λευχαιμία |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A group of cancers that usually begins in the bone marrow and results in high numbers of abnormal white blood cells. |
| Μια ομάδα καρκίνων που ξεκινά συνήθως στο μυελό των οστών και οδηγεί σε υψηλό αριθμό μη φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025230 |
| E.1.2 | Term | Lymphatic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b:
- To assess the safety and tolerability of carfilzomib, alone and in combination with induction chemotherapy, for the treatment of children with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL)
-To determine the maximum tolerated dose (MTD) of carfilzomib in combination with induction chemotherapy and to recommend a phase 2 dose of carfilzomib in combination with induction chemotherapy
Phase 2:
- Compare the rate of CR of CFZ-VXLD at the end of induction therapy to an appropriate external control.
|
Φάση 1β:
• Η αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της καρφιλζομίμπης, ως μονοθεραπείας και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου, για τη θεραπεία παιδιών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) • Η εκτίμηση της μέγιστης ανεκτής δόσης (MTD) της καρφιλζομίμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου και η σύσταση μίας δόσης φάσης 2 της καρφιλζομίμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου.
Φάση 2:
Σύγκριση του ποσοστού CR του σχήματος CFZ-VXLD κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας εφόδου έναντι ενός κατάλληλου εξωτερικού ελέγχου. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1:
-To characterize the pharmacokinetics (PK) of carfilzomib alone and in combination with induction chemotherapy
-To evaluate the combined rate of bone marrow complete response (CR) and bone marrow CR without platelet recovery (CRp) at the end of the Induction Cycle
-To estimate the proportion of subjects who achieve minimal residual disease (MRD) status ≤ 10-3 and ≤ 10-4 lymphoblasts at the end of the Induction Cycle
Phase 2:
-Compare the rate of CR, CRp, CRh, and CRi of CFZ-VXLD at the end of induction therapy relative to an appropriate external control
-Compare EFS for CFZ VXLD to an appropriate external control
-Compare OS for CFZ-VXLD relative to an appropriate external control
-Compare the DOR for CFZ-VXLD relative to an appropriate external control
-Estimate the rate of MRD[-] at the end of induction in subjects receiving CFZ-VXLD
refer to protocol for additional secondary objectives
|
Φάση 1β: • Ο χαρακτηρισμός της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) της καρφιλζομίμπης ως μονοθεραπείας και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου • Η αξιολόγηση του συνδυαστικού ποσοστού πλήρους ανταπόκρισης (CR) στον μυελό των οστών και του ποσοστού CR χωρίς ανάκαμψη του αριθμού αιμοπεταλίων (CRp) στον μυελό των οστών κατά την ολοκλήρωση του Κύκλου Εφόδου • Η εκτίμηση του ποσοστού των ασθενών που επιτυγχάνουν κατάσταση ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD), λεμφοβλάστες < 10-3 και < 10-4, κατά την ολοκλήρωση του Κύκλου Εφόδου
Φάση 2: • Σύγκριση του ποσοστού CR, CRp, CRh και CRi του σχήματος CFZ-VXLD κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας εφόδου έναντι ενός κατάλληλου εξωτερικού ελέγχου• Σύγκριση της EFS του σχήματος CFZ-VXLD έναντι ενός κατάλληλου εξωτερικού ελέγχου• Σύγκριση της OS του σχήματος CFZ-VXLD έναντι ενός κατάλληλου εξωτερικού ελέγχου• Σύγκριση της DOR του σχήματος CFZ-VXLD έναντι ενός κατάλληλου εξωτερικού ελέγχου
Παρακαλούμε όπως ανατρέξετε στο πρωτόκολλο λόγω ελλεψης χώρου |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase 1b:
1. Age 21 years or younger at the time of initial ALL diagnosis and age > 1 year at the time of study treatment initiation.
2. Subjects must have a diagnosis of relapsed or refractory ALL with ≥ 5 % blasts in the bone marrow (M2 or M3 disease), with or without extramedullary disease.
• To be eligible, subjects must have had 1 or more prior therapeutic attempts, defined as:
o Early first relapse (≤ 36 months from original diagnosis) after achieving a CR (B-ALL) or first relapse any time following the original diagnosis after achieving a CR (T-ALL) OR
o First refractory bone marrow relapse occurring any time after original diagnosis after achieving a CR (ie, ≥ 1 failed attempt to induce a second remission) OR
o Relapse after achieving a CR following the first or subsequent relapse (i.e., ≥ 2 relapses) OR
o Failing to achieve a CR from original diagnosis after at least 1 induction attempt
3. Subjects must have fully recovered from the acute toxic effects of all previous chemotherapy, immunotherapy, or radiotherapy treatment before enrollment.
4. Subjects must have a serum creatinine level that is ≤ 1.5 × institutional upper limit of normal (ULN) according to age. If serum creatinine level is ≥ 1.5 × ULN, the subject must have a calculated creatinine clearance or radioisotope glomerular filtration rate (GFR) ≥ 70 mL/min/1.73 m2, or for children ≤ 2 years of age, ≥ 50mL/min/1.73 m2.
5. Adequate liver function, defined as both of the following:
o Total bilirubin ≤ 1.5 × institutional ULN except in the presence of Gilbert Syndrome
o Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 5 × institutional ULN
6. Performance status: Karnofsky or Lansky scores ≥ 50 for subjects > 16 years old or ≤ 16 years old, respectively.
see protocol for additional phase 1b inclusion criteria
Phase 2:
1. Subject’s legally acceptable representative has provided informed consent when the subject is legally too young to provide informed consent and the subject has provided written assent based on local regulations and/or guidelines prior to any study-specific activities/procedures being initiated.
2. Age ≥ 1 month to ≤ 21 years. Subjects ≥ 18 years must have had their original diagnosis at < 18 years of age
3. Subjects must be diagnosed with relapsed or refractory relapsed ALL
4. Subjects must have a documented first remission, ≤ 5% blasts in the bone marrow (M1 bone marrow) and no evidence of extramedullary disease.
5. T-cell ALL with bone marrow relapse (defined as ≥ 5% leukemia blasts in bone marrow) or refractory relapse with or without extramedullary disease.
OR
B-cell ALL with bone marrow relapse or refractory relapse (defined as ≥5% leukemia blasts in bone marrow) after having received a targeted B-cell immune therapy as treatment for a prior relapse (eg, blinatumomab, inotuzumab or a CAR-T therapy) with or without extramedullary disease. Subjects that received blinatumomab for treatment of MRD positive disease during first remission do not qualify.
see protocol for additional Phase 2 inclusion criteria
|
• Φάση 1β:
1. Ηλικία 21 ετών και κάτω κατά τον χρόνο της αρχικής διάγνωσης ΟΛΛ και ηλικία > 1 έτους κατά τον χρόνο έναρξης της θεραπείας της δοκιμής.
2. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν διάγνωση ΟΛΛ με παρουσία βλαστών > 5% στον μυελό των οστών (νόσος M1 ή M3).
• Προκειμένου να είναι κατάλληλοι για συμμετοχή, οι ασθενείς πρέπει να έχουν υποβληθεί σε 1 ή περισσότερες προηγούμενες προσπάθειες θεραπείας, οι οποίες ορίζονται ως:
o Πρώιμη πρώτη υποτροπή (< 36 μήνες από την αρχική διάγνωση) μετά την επίτευξη μίας CR (Β-ΟΛΛ) ή πρώτη υποτροπή σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο μετά την αρχική διάγνωση έπειτα από την επίτευξη μίας CR (Τ-ΟΛΛ)
Ή
o Πρώτη ανθεκτική υποτροπή στον μυελό των οστών που εμφανίζεται σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο μετά την αρχική διάγνωση και έπειτα από την επίτευξη μίας CR (δηλ. ≥ 1 αποτυχημένες προσπάθειες πρόκλησης μίας δεύτερης ύφεσης)
Ή
o Υποτροπή μετά την επίτευξη μίας CR μετά την πρώτη ή μία επακόλουθη υποτροπή (δηλ. ≥ 2 υποτροπές)
Ή
o Αποτυχία επίτευξης μίας CR από την αρχική διάγνωση μετά από τουλάχιστον 1 προσπάθεια χορήγησης θεραπείας εφόδου
3. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν ανακάμψει πλήρως από τις οξείες τοξικές επιδράσεις όλων των προηγούμενων χημειοθεραπειών, ανοσοθεραπειών ή ακτινοθεραπειών που έχουν πραγματοποιηθεί πριν από την ένταξη.
4. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν επίπεδα κρεατινίνης ορού ≤ 1,5 φορές το άνω όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN) του νοσοκομείου, ανάλογα με την ηλικία. Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού είναι > 1,5 φορές το ULN, ο ασθενής πρέπει να έχει υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης ή ραδιοϊσοτοπικά υπολογισμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) ≥ 70 mL/min/1,73 m2, ή για παιδιά < 2 ετών, ≥ 50 mL/min/1,73 m2. 5. Επαρκής ηπατική λειτουργία, η οποία ορίζεται και από τις δύο ακόλουθες συνθήκες: • Ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5 φορές το ULN του νοσοκομείου, εκτός εάν υφίσταται σύνδρομο Gilbert. Για εκείνους τους ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία οφειλόμενη στο σύνδρομο Gilbert, θα είναι κατάλληλοι για συμμετοχή εάν έχουν επίπεδα άμεσης χολερυθρίνης ≤ 1,5 φορές το ULN του νοσοκομείου. • ALT ≤ 5 φορές το ULN του νοσοκομείου 6. Κατάσταση απόδοσης: Βαθμολογίες Karnofsky ή LanΦάση 2:
1. Ο νόμιμος εκπρόσωπος του ασθενούς έχει παράσχει συναίνεση μετά από ενημέρωση όταν ο ασθενής δεν έχει τη νόμιμη ηλικία για παροχή συναίνεση μετά από ενημέρωση και ο ασθενής έχει παράσχει έγγραφη συναίνεση με βάση τους τοπικούς κανονισμούς ή/και τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν από την έναρξη οποιασδήποτε δραστηριότητας/διαδικασίας της δοκιμής.
2. Ηλικία ≥ 1 μηνών έως < 21 ετών. Για ασθενείς ≥ 18 ετών η αρχική διάγνωσή τους πρέπει να έχει τεθεί σε ηλικία < 18 ετών.
3. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν διάγνωση υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής υποτροπιάζουσας ΟΛΛ.
4. Οι ασθενείς πρέπει να εμφανίζουν μία τεκμηριωμένη πρώτη ύφεση, παρουσία βλαστών ≤ 5% στον μυελό των οστών (μυελός των οστών M1) και καμία ένδειξη εξωμυελικής νόσου.
5. T-κυτταρική ΟΛΛ με υποτροπή στον μυελό των οστών (ορίζεται ως λευχαιμικοί βλάστες ≥ 5% στον μυελό των οστών) ή ανθεκτική υποτροπή με ή χωρίς εξωμυελική νόσο.
Ή
B-κυτταρική ΟΛΛ με υποτροπή στον μυελό των οστών ή ανθεκτική υποτροπή (ορίζεται ως λευχαιμικοί βλάστες ≥ 5% στον μυελό των οστών) μετά από τη λήψη μίας στοχευμένης στα Β-κύτταρα ανοσοθεραπείας, ως θεραπεία προηγούμενης υποτροπής (π.χ. μπλινατουμομάμπη, ινοτουζουμάμπη, θεραπεία CAR-T) με ή χωρίς εξωμυελική νόσο. Οι ασθενείς που έχουν λάβει μπλινατουμομάμπη για τη θεραπεία MRD-θετικής νόσου κατά τη διάρκεια της πρώτης
ύφεσης δεν πληρούν τις πληρούν τις προϋποθέσεις συμμετοχής στη δοκιμή
Παρακαλόυμε όπως ανατρέξετε στο πρωτόκολλο για πρόσθετα κριτήρια ένταξης φάσης 1β και 2
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
phase 1b:
1. Known allergy to any of the drugs used in the study. (Subjects who have had a previous allergy to PEG-asparaginase are eligible and if able, may receive receive Erwinia asparaginase at the investigator’s discretion)
2. Known allergy to Captisol (a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib)
3. Left ventricular fractional shortening ≤30%
4. History of ≥ Grade 2 pancreatitis
5. Active graft versus host disease requiring systemic treatment
6. Positive culture for or other clinical evidence of infection with bacteria or fungus within 14 days of the initiation of study treatment
7. Down Syndrome
8. Prior therapy restrictions:
o Subjects must have completed therapy with granulocyte colony stimulating factor (G CSF) or other myeloid growth factors at least 7 days before study treatment initiation, or at least 14 days before study treatment initiation, if pegylated myeloid growth factors were administered.
o Subjects must have completed any type of active immunotherapy (e.g., tumor vaccines) at least 42 days before study treatment initiation.
o At least 3 antibody half lives must have elapsed since the last dose of monoclonal antibody (e.g., 66 days for rituximab, 69 days for epratuzumab and 36 days for inotuzumab) before subjects may initiate study treatment.
o Subjects must have completed any type of active immunotherapy (e.g., tumor vaccines) at least 42 days before study treatment initiation.
o Subjects must not have received other antineoplastic agents with therapeutic intent, excluding hydroxyurea and antimetabolites administered as part of maintenance chemotherapy, within 7 days prior to study treatment initiation
9. Hepatitis B infection with positive hepatitis B DNA
see protocol for addition phase 1b exclusion criteria
Phase 2:
1. Prior treatment with carfilzomib.
2. Prior treatment with a proteasome inhibitor (other than carfilzomib) within < 3 months of enrollment or to which a subject did not respond (response is defined as bone marrow with < 5% blasts).
3. Treatment with a chemotherapy regimen including a vinca alkaloid, steroid, L asparaginase, and anthracycline combination with or without other chemotherapy agents within 2 months of enrollment (eg VXLD, VPLD, R3).
4. Intolerance, hypersensitivity, or inability to receive any of the chemotherapy components of the VXLD regimen. An exception is allowed for allergy to asparaginase products if Erwinia Asparaginase is unable to be administered, or if PEG-Asparaginase or Erwinia Asparaginase are not available in the country, these subjects may still be included.
5. Autologous HSCT within 6 weeks prior to start of study treatment.
6. Allogeneic HSCT within 3 months prior to start of study treatment.
Please see protocol for additional phase 2 exclusion criteria
|
• Φάση 1β:
1. Γνωστή αλλεργία σε οποιοδήποτε από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη δοκιμή. (Οι ασθενείς που είχαν κατά το παρελθόν αλλεργία στην PEG-ασπαραγινάση είναι κατάλληλοι για συμμετοχή και εάν είναι ανεκτή, μπορούν να λάβουν ασπαραγινάση από Erwinia κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή.)
2. Γνωστή αλλεργία στο Captisol (ένα παράγωγο της κυκλοδεξτρίνης που χρησιμοποιείται για τη διαλυτοποίηση της καρφιλζομίμπης, για έναν πλήρη κατάλογο των φαρμάκων που περιέχουν Captisol, ανατρέξτε στον ιστότοπο της Ligand Pharmaceuticals, Inc.)
3. . Κλάσμα βράχυνσης αριστερής κοιλίας < 30%
4. Ιστορικό παγκρεατίτιδας Βαθμού ≥ 2
5. Ενεργή νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή που απαιτεί συστηματική θεραπεία
6. Θετική καλλιέργεια για λοίμωξη ή άλλες κλινικές ενδείξεις λοίμωξης από βακτήρια ή μύκητες εντός 14 ημερών από την έναρξη της θεραπείας της δοκιμής
7. Σύνδρομο Down
8. Προηγούμενοι περιορισμοί θεραπειών:
• Οι ασθενείς πρέπει να έχουν ολοκληρώσει τη θεραπεία με παράγοντες διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G–CSF) ή με άλλους αυξητικούς παράγοντες μυελοειδούς σειράς, τουλάχιστον 7 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας της δοκιμής, ή τουλάχιστον 14 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας της δοκιμής εάν είχαν χορηγηθεί πεγκυλιωμένοι αυξητικοί παράγοντες μυελοειδούς σειράς.
• Οι ασθενείς πρέπει να έχουν λάβει την τελευταία δόση μίας θεραπείας με έναν βιολογικό παράγοντα, εκτός των μονοκλωνικών αντισωμάτων, τουλάχιστον 7 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας της δοκιμής. Για παράγοντες με τους οποίους έχουν παρουσιαστεί γνωστά ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ) πέραν των 7 ημερών μετά την τελευταία χορήγηση, η περίοδος αυτή πρέπει να επεκταθεί πέραν του χρόνου κατά τον οποίο είναι γνωστό ότι θα προκύψουν ΑΣ, ενώ ο ιατρικός επιτηρητής του Χορηγού θα πρέπει να ενημερώνεται.
• Θα πρέπει να έχουν παρέλθει τουλάχιστον 3 χρόνοι ημίσειας ζωής του αντισώματος από την τελευταία δόση του μονοκλωνικού αντισώματος (π.χ. 66 ημέρες για τη ριτουξιμάμπη, 69 ημέρες για την επρατουζουμάμπη και 36 ημέρες για την ινοτουζουμάμπη) πριν να μπορούν οι ασθενείς να ξεκινήσουν τη θεραπεία της δοκιμής.
• Οι ασθενείς πρέπει να έχουν ολοκληρώσει οποιονδήποτε τύπο δραστικής ανοσοθεραπείας (π.χ. αντικαρκινικά εμβόλια) τουλάχιστον 42 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας της δοκιμής.
• Οι ασθενείς δεν πρέπει να έχουν λάβει άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες με πρόθεση θεραπείας, εκτός της υδροξυουρίας και των αντιμεταβολιτών που χορηγούνται στο πλαίσιο χημειοθεραπείας συντήρησης, εντός 7 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας της δοκιμής.
9. Λοίμωξη Ηπατίτιδας Β με θετικό αποτέλεσμα στη μέτρηση του HBV DNA
Φάση 2
1. Προηγούμενη θεραπεία με καρφιλζομίμπη.
2. Προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα πρωτεασώματος (εκτός της καρφιλζομίμπης) εντός < 3 μηνών από την ένταξη στη δοκιμή ή στην οποία ο ασθενής δεν ανταποκρίθηκε (η ανταπόκριση ορίζεται ως μυελός των οστών με παρουσία βλαστών < 5%).
3. Θεραπεία με ένα σχήμα χημειοθεραπείας που περιλαμβάνει έναν συνδυασμό αλκαλοειδούς της βίνκα, στεροειδούς, L-ασπαραγινάσης και ανθρακυκλίνης με ή χωρίς άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες εντός 2 μηνών από την ένταξη στη δοκιμή (π.χ. VXLD, VPLD, R3).
4. Δυσανεξία, υπερευαισθησία ή ανικανότητα λήψης κάποιας από τις συνιστώσες του χημειοθεραπευτικού σχήματος VXLD. Επιτρέπεται μία εξαίρεση για αλλεργίες σε προϊόντα της ασπαραγινάσης, εάν δεν μπορεί να χορηγηθεί ασπαραγινάση από Erwinia ή εάν η PEG-ασπαραγινάση ή η ασπαραγινάση από Erwinia δεν είναι διαθέσιμες στη χώρα, αυτοί οι ασθενείς θα μπορούν και πάλι να ενταχθούν στη δοκιμή.
5. Αυτόλογη HSCT εντός 6 εβδομάδων πριν από την έναρξη της θεραπείας της δοκιμής.
6. Αλλογενής HSCT εντός 3 μηνών πριν από τη χορήγηση της θεραπείας της δοκιμής.
Παρακαλούμε όπως ανατρέξετε στο πρωτόκολλο για πρόσθετα κριτήρια αποκλεισμού φάσης 1β και 2
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b:
• Safety and tolerability of carfilzomib alone and in combination with induction
chemotherapy as defined by the type, incidence, severity, and outcome of adverse events (AEs); changes from baseline in key laboratory analytes, vital signs, and physical findings. Time to toxicity will be evaluated to differentiate single-agent carfilzomib from carfilzomib in combination with induction chemotherapy
• Determination of the MTD as the dose that has the highest posterior probability of having a DLT rate within the target toxicity interval (20% – 33%), while the posterior probability of excessive/unacceptable toxicity (> 33% – 100%) is less than 40% (per BLRM algorithm), or the stopping rules as specified in Section 5.2, and per CSRC recommendation.
Phase 2:
• Full CR after induction therapy between days 29 and 45 or initiation of next therapy, whichever comes first for subjects ≥ 12 months of age at screening
• Full CR after induction therapy between days 36 and 50 or initiation of next therapy, whichever comes first for subjects < 12 months of age at screening
|
Φάση 1β:
• Η ασφάλεια και η ανεκτικότητα της καρφιλζομίμπης ως μονοθεραπείας και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου, όπως ορίζονται με βάση τον τύπο, την επίπτωση, την ένταση και την έκβαση των ΑΣ. Μεταβολές από την έναρξη της δοκιμής σε βασικές εργαστηριακές παραμέτρους, ζωτικά σημεία και σωματικά ευρήματα. Ο χρόνος έως την εμφάνιση τοξικότητας θα αξιολογείται για τη διαφοροποίηση της μονοθεραπείας με καρφιλζομίμπη από τον συνδυασμό της καρφιλζομίμπης με χημειοθεραπεία εφόδου.
• Ο προσδιορισμός της MTD ως της δόσης που παρουσιάζει την υψηλότερη εκ των υστέρων πιθανότητα εμφάνισης ενός ποσοστού DLT εντός του στοχευόμενου διαστήματος τοξικότητας (20%-33%), ενώ η εκ των υστέρων πιθανότητα υπερβολικής / μη αποδεκτής τοξικότητας (> 33%-100%) είναι χαμηλότερη από 40% (σύμφωνα με τον αλγόριθμο BLRM) ή οι κανόνες διακοπής, όπως καθορίζονται στην Ενότητα 5.2 και σύμφωνα με τις συστάσεις της CSRC.
Φάση 2:
• Πλήρης CR μετά τη θεραπεία εφόδου μεταξύ των ημερών 29 και 45 ή κατά την έναρξη της επόμενης θεραπείας, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο, για ασθενείς ηλικίας ≥ 12 μηνών κατά την αρχική εκτίμηση
• Πλήρης CR μετά τη θεραπεία εφόδου μεταξύ των ημερών 36 και 50 ή κατά την έναρξη της επόμενης θεραπείας, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο, για ασθενείς ηλικίας < 12 μηνών κατά την αρχική εκτίμηση
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1 : End of the Induction Cycle
Phase 2: The OR for the PoCR for CFZ-VXLD versus external control. |
Φάση 1β:
Κατά την ολοκλήρωση του Κύκλου Εφόδου
Φάση 2:
H OR για PoCR με το σχήμα CFZ-VXLD έναντι του εξωτερικού ελέγχου.
|
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b:
•Pharmacokinetic parameters, principally maximum plasma concentration (Cmax) and area under the curve (AUC), alone and in combination with induction
chemotherapy, derived from levels of carfilzomib assayed in PK samples
• Combined proportion of subjects who achieve CR or CRp at the end of the
Induction Cycle
• Proportion of subjects who achieve MRD status ≤ 10-3 and ≤ 10-4 lymphoblasts at the end of the Induction Cycle as assessed by quantitative immunoglobulin/T-cell receptor (Ig/TcR) polymerase chain reaction (PCR)
Phase 2:
• CR, CRp, CRh, and CRi of CFZ-VXLD at the end of induction therapy relative to an appropriate external control
• EFS, defined as time from initiation of therapy until treatment failure (defined as failure to reach at least a CRi after consolidation or after induction in subjects that do not receive consolidation), relapse, or death from any cause
• OS defined as time from initiation of therapy until death from any cause
• DOR, defined as time from earliest of CR, CRp, CRh, or CRi to relapse or death from any cause
• MRD level using NGS < 10-4 after induction therapy in subjects achieving CR
• MRD level using NGS < 10-3 and < 10 4 by NGS in subjects achieving CR, CRp, CRh, or CRi after induction and consolidation therapy
• Occurrence of a stem cell transplant or CAR-T, without an intervening relapse after the end of protocol specified therapy
• Incidence of treatment-emergent and treatment-related adverse events and severe adverse events and laboratory abnormalities during the induction therapy and consolidation therapy
• CR, CRp, CRh, and CRi after consolidation therapy between days 29 and 45 or initiation of next therapy, whichever comes first, for subjects ≥ 12 months of age at screening
• CR, CRp, CRh, and CRi after consolidation therapy between days 36 and 50 or initiation of next therapy, whichever comes first, for subjects < 12 months of age at screening
• Carfilzomib pharmacokinetic parameters, including AUC, Cmax, and if feasible, t1/2
|
Φάση 1β:
• Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής, κυρίως η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και το εμβαδό κάτω από την καμπύλη (AUC), ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου, οι οποίες υπολογίζονται από τα επίπεδα της καρφιλζομίμπης που μετρώνται στα δείγματα για ανάλυση ΦΚ
• Το συνδυαστικό ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν CR ή CRp κατά την ολοκλήρωση του Κύκλου Εφόδου
• Το ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν κατάσταση MRD, λεμφοβλάστες < 10-3 και < 10-4, κατά την ολοκλήρωση του Κύκλου Εφόδου, όπως αξιολογείται μέσω αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS)
Φάση 2:
• CR, CRp, CRh και CRi του σχήματος CFZ-VXLD κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας εφόδου έναντι ενός κατάλληλου εξωτερικού ελέγχου
• EFS, η οποία ορίζεται ως ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως την αποτυχία της θεραπείας (ορίζεται ως αποτυχία επίτευξης τουλάχιστον μίας CRi μετά τη θεραπεία σταθεροποίησης ή μετά τη θεραπεία εφόδου σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία σταθεροποίησης), την εμφάνιση υποτροπής ή τον θάνατο πάσης αιτιολογίας
• OS, η οποία ορίζεται ως ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως τον θάνατο πάσης αιτιολογίας
• DOR, η οποία ορίζεται ως ο χρόνος από την πρωιμότερη CR, CRp, CRh ή CRi έως την εμφάνιση υποτροπής ή τον θάνατο πάσης αιτιολογίας
• Επίπεδα MRD < 10-4 με τη χρήση της ανάλυσης NGS μετά τη θεραπεία εφόδου σε ασθενείς που πέτυχαν CR
• Επίπεδα MRD < 10-3 και < 10 4 με βάση την ανάλυση NGS σε ασθενείς που πέτυχαν CR, CRp, CRh ή CRi μετά από θεραπεία εφόδου και θεραπεία σταθεροποίησης
• Μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων ή θεραπεία με CAR-T, χωρίς ενδιάμεση υποτροπή μετά την ολοκλήρωση της καθορισμένης από το πρωτόκολλο θεραπείας
• Επίπτωση εμφανιζόμενων κατά τη διάρκεια της θεραπείας και σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων συμβάντων και σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων και εργαστηριακών παθολογικών τιμών κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου και της θεραπείας σταθεροποίησης
• CR, CRp, CRh και CRi μετά τη θεραπεία σταθεροποίησης μεταξύ των ημερών 29 και 45 ή κατά την έναρξη της επόμενης θεραπείας, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο, για ασθενείς ηλικίας ≥ 12 μηνών κατά την αρχική εκτίμηση
• CR, CRp, CRh και CRi μετά τη θεραπεία σταθεροποίησης μεταξύ των ημερών 36 και 50 ή κατά την έναρξη της επόμενης θεραπείας, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο, για ασθενείς ηλικίας< 12 μηνών κατά την αρχική εκτίμηση
• Φαρμακοκινητικές παράμετροι της καρφιλζομίμπης, συμπεριλαμβανομένων της AUC, της Cmax, και εάν είναι εφικτό, του t1/2
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the Induction Cycle |
| Κατά την ολοκλήρωση του Κύκλου Εφόδου |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Bulgaria |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study per protocol is defined as, the end of study assessments must be completed 30 days (± 4 days) following the last dose of study treatment. |
| Το τέλος της μελέτης σύμφωνα με το πρωτόκολλο ορίζεται ως, το τέλος των αξιολογήσεων της μελέτης πρέπει να ολοκληρωθεί 30 ημέρες (± 4 ημέρες) μετά την τελευταία δόση μελέτης θεραπευτική αγωγή. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
