E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Nephropathy Due to Type 2 Diabetes |
Nefropatía secundaria a diabetes de tipo 2 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Kidney damage due to high amounts of sugar in the blood. |
Daño en el hígado debido a altas cantidades de azúcar en la sangre |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10061835 |
E.1.2 | Term | Diabetic nephropathy |
E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of Pyridorin 300 mg BID compared to placebo in reducing the rate of progression of renal disease due to type 2 diabetes mellitus. |
Evaluar la eficacia de Pyridorin 300 mg, administrado 2 veces/día, en comparación con el placebo, para reducir la velocidad de progresión de la enfermedad renal secundaria a diabetes de tipo 2 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Comparisons of Pyridorin 300 mg BID to placebo for:
Time to the composite endpoint event of:
? A SCr increase of ?100% from baseline that occurs during follow-up; or
? ESRD.
The safety of Pyridorin compared to placebo, as assessed by adverse events, 12-lead electrocardiograms (ECGs), vital signs, physical examination, clinical chemistries, glycosylated hemoglobin (HbA1c), and hematology.
Comparisons of Pyridorin 300 mg BID to placebo for:
- Change in serum cystatin-C from baseline to Week 52 and from baseline to Week 104 (Month 24);
- Change in urine protein/creatinine ratio (PCR) from baseline to Week 52 and from baseline to Week 104;
- Change in urinary transforming growth factor-beta (TGF-?) excretion from baseline to Week 52 and from baseline to Week 104; and
- Change in SCr from baseline to Week 52 and from baseline to Week 104. |
Comparaciones de Pyridorin 300 mg 2 v/día con el placebo de
Tiempo transcurrido hasta que se produzca el criterio compuesto de valoración que consiste en el primer acontecimiento que se produzca de entre
Un aumento concentración de CrS ? 100 % durante el seguimiento.
O una ERT.
Seguridad de Pyridorin en comparación con el placebo evaluada mediante los acontecimientos adversos los electrocardiogramas de 12 derivaciones, las constantes vitales la exploración física valores analíticos de la bioquímica glucohemoglobina y hemograma.
Comparaciones de Pyridorin 300 mg 2 v/día con el placebo de
Variación desde el inicio de la concentración de cistatina-C hasta la Semana 52 y desde el inicio hasta la Semana 104
Variación del cociente proteínas/creatinina en orina desde el inicio hasta semana 52 y desde el inicio hasta Semana 104
Variación de la excreción del factor de crecimiento y transformación ? en la orina desde el inicio hasta la Semana 52 y desde el inicio hasta la Semana 104 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients who have given voluntary written informed consent to participate in this study prior to conducting Screening (Visit 1) procedures;
2. Patients 18 years of age or older with a diagnosis of type 2 diabetes;
3. Women of childbearing potential (WOCBP) who agree to use appropriate birth control (double-barrier methods, hormonal contraceptives, or intrauterine device) for the duration of the study (women of childbearing potential is defined as all women who are not surgically sterile or are not at least 1 year post menopausal). All women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Visit 1;
4. All men (unless surgically sterile, as defined below) who have sexual intercourse with a WOCBP must agree and commit to use a highly effective method of contraception for the duration of the study (defined as the time of the signing of the informed consent form through the conclusion of patient participation). Highly effective methods of contraception include:
i. Male subjects agreeing that they and their female spouse/partners will use adequate contraception (2 forms of birth control, one of which must be barrier method) or be of non-childbearing potential.
ii. To be considered surgically sterilized, a male partner must have had a vasectomy at least 24 weeks before Visit 1;
5. At Visit 1, patients must have a history of overt diabetic nephropathy, as defined by the following:
? A SCr measurement greater than or equal to 1.3 mg/dL (115 micro mol/L) for females or greater than or equal to 1.5 mg/dL (133 micro mol/L) for males;
? A 24-hour urine collection PCR greater than or equal to 1200 mg/g (136 mg/mmol);
6. Patients must have a SCr measurement less than 3.0 mg/dL (265 micro mol/L);
7. Patients must have an eGFR of greater than or equal to 20 mL/min/1.73m2, using the 4-variable Modification of Diet in Renal Disease equation in which eGFR = 175 x (SCr(mg/dL))-1.154 x (Age(years))-0.203 x (0.742 if female) x (1.212 if African American);
8. Patient must have a second screening SCr measurement at Visit 1.1 or 1.1S taken 1 week (± 2 days) after screening (Visit 1 or 1.1). The value of the second screening SCr measurement must be less than 3.0 mg/dL (265 micro mol/L) for both genders and within 25% of the first screening measurement;
9. Patients must be taking a single ACE-I or ARB at a constant dose for at least 26 weeks prior to Visit 1, where the dose of the ACE-I or the ARB is considered appropriate for that patient and it is anticipated that the same dose can and will be maintained throughout the course of the study;
10. Patients taking any blood pressure medications in addition to an ACE-I or ARB, including diuretics, must be: (1) on a stable dose for 26 weeks prior to Visit 1 with a seated blood pressure of less than or equal to 150/90 mmHg; or (2) on a stable dose for 13 weeks prior to Visit 1 with a seated blood pressure of less than or equal to 140/90 mmHg;
11. Patients not taking any blood pressure medications other than an ACE-I or ARB must have a seated blood pressure less than or equal to 150/90 mmHg at Visit 1 and a seated blood pressure considered appropriate for the patient and one that can be sustained throughout the study. |
1. Pacientes que hayan otorgado su consentimiento informado, por escrito y de forma voluntaria, para participar en este estudio antes de llevar a cabo los procedimientos del Screening (Visita 1).
2. Pacientes mayores de edad (? 18 años) con un diagnóstico de diabetes de tipo 2.
3. Mujeres fértiles (MF) que acepten el uso de métodos anticonceptivos apropiados (métodos de doble barrera, anticonceptivos hormonales o dispositivo intrauterino) durante el estudio (se define una mujer fértil como toda mujer que no haya sido esterilizada quirúrgicamente o no haya estado en el período posmenopáusico durante más de 1 año). Todas las mujeres fértiles (MF) deberán dar un resultado negativo en la prueba de embarazo en sangre de la Visita 1.
4. Todos los hombres (salvo los que estén esterilizados quirúrgicamente tal como se define a continuación) que mantengan relaciones sexuales con una MF deben aceptar y comprometerse a emplear un método anticonceptivo muy eficaz durante todo el estudio (definido este período como el tiempo transcurrido desde la firma del documento de consentimiento informado hasta la finalización de la participación del paciente). Los métodos anticonceptivos muy eficaces son:
i. Los varones que, junto con su pareja de sexo femenino, acepten usar métodos anticonceptivos adecuados (2 tipos de método anticonceptivo, siendo uno de ellos un método de barrera) o ser estéril.
ii. Para que se considere que un paciente varón es estéril quirúrgicamente, deberá haberse sometido a una vasectomía 24 semanas antes como mínimo de la Visita 1.
5. En la Visita 1, los pacientes deberán tener antecedentes de nefropatía diabética sintomática, definida por los siguientes puntos:
? Un valor de CrS ? 1,3 mg/dl (115 ?mol/l) en el caso de las mujeres o ? 1,5 mg/dl (133 ?mol/l) en el de los varones.
? Un valor de CPC en la orina de 24 horas ? 1200 mg/g (136 mg/mmol).
6. Los pacientes deberán presentar un valor de CrS < 3,0 mg/dl (265 ?mol/l).
7. Los pacientes deberán presentar un valor de la TFGe ? 20 ml/min/1,73 m2, determinada mediante la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal de 4 variables, donde TFGe = 175 × (CrS(mg/dl))-1,154 × (edad(años))-0,203 × (0,742 en el caso de los varones) × (1,212 en el caso de los afroamericanos).
8. Debe obtenerse de los pacientes una segunda determinación de la concentración de CrS para el screening en la Visita 1.1 o la Visita 1.1S, 1 semana (± 2 días) después del screening (Visita 1 o Visita 1.1). El valor de la segunda medición de la CrS del screening debe ser < 3,0 mg/dl (265 ?mol/l) en ambos sexos y debe estar comprendido en el 25 % de la primera medición para el screening.
9. Los pacientes deben estar tomando un IECA o un ARA II en monoterapia, con una dosis constante durante un mínimo de 26 semanas antes de la Visita 1, donde se considere que la dosis del IECA o el ARA II es adecuada para ese paciente y se prevea que se puede mantener la misma dosis durante todo el curso del estudio.
10. Los pacientes que tomen algún fármaco para la tensión arterial, además de un IECA o ARA II, inclusive diuréticos, deben cumplir los siguientes criterios: 1) llevar una dosis estable durante las 26 semanas previas a la Visita 1, con un valor de tensión arterial ? 150/90 mm Hg estando el paciente sentado o 2) llevar una dosis estable durante las 13 semanas previas a la Visita 1, con un valor de tensión arterial ? 140/90 mm Hg estando el paciente sentado.
11. Los pacientes que no estén tomando ningún medicamento para controlar la tensión arterial que no sea un IECA o un ARA-II deben tener una tensión arterial ? 150/90 mm Hg en posición sentada en la Visita 1, una tensión arterial (sentado) que sea adecuada para el paciente y que pueda mantenerse durante todo el estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with type 1 diabetes;
2. Patients with a diagnosis of chronic kidney disease other than diabetic renal disease with or without hypertensive renal disease;
3. Patients receiving a renin inhibitor or an aldosterone antagonist or a combination of an ACE-I and an ARB within 26 weeks of Visit 1;
4. Patients with a history of solid organ transplantation;
5. Patients with a history of myocardial infarction, coronary re-vascularization procedures (including percutaneous transluminal coronary angioplasty), stroke, or transient ischemic attack within 30 days prior to Visit 1;
6. Patients with a diagnosis of New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure at any time;
7. Patients with a history of being treated for neoplastic disease (except basal or squamous cell carcinoma of the skin) within 5 years prior to Visit 1;
8. Patients with any history of dialysis within 2 years prior to Visit 1;
9. Patients in whom dialysis or renal transplantation is anticipated by their physician within 1 year after Visit 1;
10. Patients who used SCr-altering drugs within 30 days prior to Visit 1 (See Section 7.2.2);
11. Patients who require systemic immunosuppression therapy for greater than 2 weeks (except for inhalant steroids);
12. Patients with clinically significant liver disease or transaminase (alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase) levels greater than 2.5 × the upper limit of normal (ULN) measured at Visit 1;
13. Patients with bilirubin levels greater than 1.5 × ULN measured at Visit 1;
14. Patients with a history of allergic or other adverse response to vitamin B preparations;
15. Patients who require greater than 50 mg of vitamin B6 daily;
16. Patients who have an active history of dysphagia or swallowing disorders;
17. Patients with a history of hypersensitivity to Pyridorin or any of the excipients (non-active ingredients) in the Pyridorin formulation;
18. Patients who have taken pyridoxamine or any other investigational drug within 30 days prior to Visit 1, or have participated in a previous Pyridorin study or another interventional clinical study within 30 days prior to Visit 1;
19. Patients with an active history of drug or alcohol abuse;
20. Patients unlikely to comply with the study protocol (eg, an inability and unwillingness to participate in adequate training, an uncooperative attitude, inability to return for follow-up visits, or unlikelihood of completing the study);
21. Women who are lactating, pregnant, or intend to become pregnant during the course of the study; and
22. Patients who are investigational site staff members and their families or patients who are Sponsor or designees employees directly involved in the conduct of the trial. |
1. Pacientes con diabetes de tipo 1.
2. Pacientes con un diagnóstico de enfermedad renal crónica que no sea una nefropatía diabética, con o sin nefropatía hipertensiva.
3. Pacientes que estén recibiendo un inhibidor de la renina, un antialdosterónico o una combinación de un IECA y un ARA-II en las 26 semanas previas a la Visita 1.
4. Pacientes con antecedentes de trasplante de vísceras macizas.
5. Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, revascularización coronaria (que incluye la angioplastia coronaria transluminal percutánea), ictus o accidente isquémico transitorio en los 30 días previos a la Visita 1.
6. Pacientes con un diagnóstico de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la asociación de cardiología de Nueva York (New York Heart Association).
7. Pacientes con antecedentes de tratamiento antineoplásico (salvo en el caso del carcinoma basocelular o espinocelular) en los 5 años previos a la Visita 1.
8. Pacientes con antecedentes de hemodiálisis en los 2 años previos a la Visita 1.
9. Pacientes a los que su facultativo haya previsto una hemodiálisis o trasplante en el plazo de 1 año tras la Visita 1.
10. Pacientes que hayan tomado fármacos que alteren la concentración de CrS en los 30 días previos a la Visita 1 (véase el Apartado 7.2.2).
11. Pacientes que precisen un tratamiento inmunodepresor sistémico durante > 2 semanas (excepto en el caso de los corticoesteroides inhalados).
12. Pacientes que padezcan una hepatopatía o presenten unas concentraciones de transaminasas (alanina-aminotransferasa y aspartato-aminotransferasa) > 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) clínicamente significativas en la Visita 1.
13. Pacientes con concentraciones de bilirrubina > 1,5 × LSN en la Visita 1.
14. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas u otro tipo de reacción adversa a los productos con vitamina B.
15. Pacientes que precisen > 50 mg de vitamina B6 al día.
16. Pacientes con antecedentes activos de disfagia o problemas de deglución.
17. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Pyridorin o a alguno de los excipientes (sustancias no activas) de la composición de Pyridorin.
18. Pacientes que hayan tomado piridoxamina o cualquier otro fármaco en fase de investigación clínica en los 30 días previos a la Visita 1 o hayan participado previamente en un estudio con Pyridorin o en cualquier otro ensayo clínico intervencionista en los 30 días previos a la Visita 1.
19. Pacientes con antecedentes activos de toxicomanía o alcoholismo.
20. Pacientes que no puedan cumplir el protocolo del estudio (p. ej., imposibilidad o no estar dispuesto a participar en la instrucción adecuada, falta de colaboración, imposibilidad de regresar a las visitas de seguimiento o improbabilidad de que finalice el estudio).
21. Mujeres en la etapa de lactancia, embarazadas o que tengan intención de quedarse embarazadas durante la realización del estudio.
22. Pacientes que sean miembros del equipo de investigación del centro (o sus familiares) o pacientes que sean empleados directos del Promotor o de los delegados del Promotor y que estén relacionados directamente con la realización del estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to the composite endpoint consisting of the earliest event amongst:
? A SCr increase of ?50% from baseline that occurs during follow-up;
or
? ESRD. |
Tiempo transcurrido hasta el criterio compuesto de valoración, que consiste en el primer acontecimiento que surja de:
? Un aumento de la concentración de creatinina sérica (CrS) ? 50 % respecto al inicio que aparezca durante el seguimiento.
? O una nefropatía terminal (NPT). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
These endpoints are evaluated with each central lab draw for SCr. |
Estos criterios son evaluados en cada extracción de CrS para el laboratorio centralizado |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time to the composite endpoint consisting of the earliest event amongst:
? A SCr increase of ?100% from baseline that occurs during follow-up;
or
? ESRD. |
Tiempo transcurrido hasta el criterio compuesto de valoración, que consiste en el primer acontecimiento que surja de:
? Un aumento de la concentración de creatinina sérica (CrS) ? 50 % respecto al inicio que aparezca durante el seguimiento.
? O una nefropatía terminal (NPT). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
These endpoints are evaluated with each central lab draw for SCr. |
Estos criterios son evaluados en cada extracción de CrS para el laboratorio centralizado |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
France |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Israel |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
LVLS (última visita último paciente) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |