| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with brain metastasis (BM) from BRAFV600-mutated cutaneous melanoma. Patients will be enrolled into three cohorts:
A. Neurologically asymptomatic patients who have not received prior local treatment (cohort A);
B. Neurologically asymptomatic patients who have received prior local treatment (cohort B);
C. Neurologically symptomatic patients who have or have not received prior local treatment (cohort C).
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Patients présentant des métastases cérébrales d'un mélanome cutané avec mutation BRAF V600.
Les patients seront inclus dans 3 cohortes :
A. Les patients neurologiquement asymptomatiques et non traités localement (cohorte A) ;
B. Les patients neurologiquement asymptomatiques et prétraités localement (cohorte B) ;
C. Les patients neurologiquement symptomatiques, prétraités localement ou non (cohorte C).
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Brain metastasis from BRAFV600-mutated melanoma |
| Métastases cérébrales d'un mélanome cutané avec mutation BRAF V600 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of cobimetinib + vemurafenib combination treatment in BRAFV600-mutated melanoma patients with asymptomatic, previously untreated Brain Metastasis (cohort A). |
| Evaluer l’efficacité de l’association cobimetinib + vemurafenib chez les patients présentant un mélanome muté BRAFV600 avec des Métastases Cérébrales (MC) asymptomatiques préalablement non traitées (cohorte A). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the efficacy of cobimetinib + vemurafenib combination treatment in BRAFV600-mutated melanoma patients with asymptomatic BM that has received prior local treatment (cohort B).
Evaluate the efficacy of cobimetinib + vemurafenib combination treatment in BRAFV600-mutated melanoma patients with symptomatic BM (cohort C).
Evaluate the safety of the cobimetinib + vemurafenib combination overall for the three cohorts (A, B, and C).
Pharmacokinetic (PK) study: to estimate penetration of vemurafenib and cobimetinib across the blood-brain barrier.
Kinetic study of BRAF mutation rate as predictive biomarker of the response.
Pharmacogenetic study: identification of genetic variants predictive of clinical response. |
Evaluer l’efficacité de l’association cobimetinib + vemurafenib chez les patients présentant un mélanome muté BRAFV600 avec des MC asymptomatiques préalablement traitées localement (cohorte B).
Evaluer l’efficacité de l’association cobimetinib + vemurafenib chez les patients présentant un mélanome muté BRAFV600 avec des MC symptomatiques (cohorte C).
Evaluer la tolérance de l’association cobimetinib + vemurafenib globalement pour les 3 cohortes (A, B, et C).
Evaluer la pharmacocinétique par mesure de la pénétration du vemurafenib et du cobimetinib à travers la barrière hémato-encéphalique.
Etudier la cinétique du taux de mutation BRAF comme biomarqueur prédictif de la réponse.
Etudier la pharmacogénétique : recherche de variants génétiques prédictifs de la réponse clinique. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women ≥ 18 years of age.
2. Histologically confirmed metastatic cutaneous melanoma, mucous melanoma, or melanoma of unknown primary origin (stage IV).
3. Documented BRAFV600 mutation determined in a hospital center specializing in the molecular genetics of cancer that is certified by the French national cancer institute (INCa).
4. Presence of BM for which surgical resection is not a reasonable treatment option but that may be amenable to treatment with targeted therapy, to be decided in the onco-dermatology and/or neuro-oncology multidisciplinary team meeting (MDTM).
5. At least one measurable BM in at least one dimension between 5 and 40 mm on magnetic resonance imaging (MRI) with gadolinium (modified RECIST 1.1)
6. Patients having previously received a maximum of two systemic therapies during the metastatic phase, except BRAF, MEK or ERK inhibitors or tyrosine kinase pan-inhibitors (TKIs); prior ipilimumab therapy is allowed if patients have documented cerebral progression 4 weeks after the last injection of treatment and if MRI confirms progression at least 4 weeks later. A period of at least 6 weeks must be observed between the last dose of ipilimumab and the first administration of the study treatments. Prior treatment with anti-programmed cell death (PD)-1 or anti-PD ligand 1 (PD-L1) is allowed.
7. Patients who have received prior whole brain radiotherapy or radiosurgery and/or surgery for BM. In this case, they can be enrolled only after at least 4 weeks have elapsed since this treatment has ended, and MRI at inclusion must demonstrate a significant progression of at least one lesion according to RECIST 1.1 criteria.
8. Patients with symptomatic or asymptomatic BM.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2.
10. Patients must have recovered from all the side effects (grade ≤ 1 according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, version 4.03) of their most recent systemic or local treatment (except alopecia).
11. Signed and dated informed consent before carrying out any procedures that are specific to the trial and are not procedures (examinations) conducted as part of normal patient care.
12. Patients willing and able to comply with scheduled visits, treatment schedule, laboratory testing and other trial procedures.
13. Negative serum pregnancy test within 10 days of the first dose of the study treatment for women of childbearing age. Women of non-childbearing potential may be included if they are surgically sterile or postmenopausal for ≥ 1 year.
14. Fertile men and women must use an effective method of contraception during treatment and for at least 3 months after the last administration of the study treatment. Effective methods of contraception are defined as those that have a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly, such as injectable implants combined with oral contraception or intra-uterine devices, or as total abstinence in cases where the lifestyle of the patient ensures compliance.
15. Adequate hematologic, renal and hepatic function within 14 days of the administration of treatment:
Hematologic Leucocytes > 2.0 x 109/L
Neutrophils > 1.0 x 109/L
Hemoglobin (transfusion allowed) > 9 g/dL
Platelets > 100 x 109/L
Liver Total bilirubin < 1.5 x upper limit of normal
(ULN) (< 3.0 mg/dL for patients with Gilbert
syndrome)
Aspartate aminotransferase (AST) and
alanine aminotransferase (ALT) < 3 x ULN (<
5 x ULN if there is liver metastasis)
Alkaline phosphatase (ALP) < 3 x ULN (< 5 x
ULN if there is liver or bone metastasis)
Kidney Creatinine Or creatinine clearance < 1.5 x
ULN ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formula)
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1. Hommes et femmes d’âge ≥ 18 ans.
2. Mélanome cutané, muqueux ou de site primitif inconnu confirmé histologiquement et métastatique (stade IV)
3. Mutation BRAFV600 documentée après analyse dans une « Plateforme Hospitalière de Génétique Moléculaire des Cancers » labellisée par l’Institut National du Cancer (INCa).
4. Présence de MC pour laquelle (lesquelles) une résection chirurgicale n’est pas une option thérapeutique raisonnable et qui peu(ven)t être traitée(s) par thérapie ciblée après avis de la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) d’oncodermatologie et/ou de neurooncologie.
5. Au moins une MC mesurable dans au moins une dimension comprise entre 5 et 40 mm sur une Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) avec injection de Gadolinium (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 1.1 modifiés, RECISTm) .
6. Patients ayant reçu antérieurement un maximum de 2 thérapies systémiques en phase métastatique à l’exception d’un traitement par inhibiteurs de BRAF, MEK, ERK ou par pan-Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) ; un traitement antérieur par ipilimumab est autorisé si les patients ont une progression documentée au niveau cérébral 4 semaines après la dernière injection et si une IRM confirme la progression au moins 4 semaines après. Un délai d’au moins 6 semaines doit être respecté entre la dernière dose d’Ipilimumab et la 1ère administration des traitements à l’étude. Un traitement antérieur par anti Programmed cell Death (PD)-1 ou anti-PD-Ligand (PDL)-1 est autorisé.
7. Patients pouvant avoir préalablement reçu une radiothérapie encéphalique totale ou une radiochirurgie et/ou une chirurgie pour les MC. Dans ce cas, les patients ne peuvent être inclus que 4 semaines au minimum après la fin de ce traitement et l’IRM à l’inclusion doit mettre en évidence une progression significative d’au moins une lésion selon les critères RECIST 1.1.
8. Patients symptomatiques ou asymptomatiques de leurs MC.
9. Etat général (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≤ 2 (cf. Annexe 1).
10. Récupération (grade ≤ 1 selon la classification National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE version 4.03) de tous les effets secondaires du dernier traitement systémique ou local antérieur (sauf alopécie).
11. Consentement éclairé, daté et signé avant toute procédure spécifique à l’essai et qui n’est pas une procédure (examen) réalisée dans le cadre d’un suivi standard.
12. Patients acceptant et capables de se soumettre aux visites prévues, au plan de traitement, aux examens de laboratoire et aux autres procédures de l’étude.
13. Pour les femmes en âge de procréer, test sérique de grossesse négatif dans les 10 jours précédant le début du traitement à l’étude. Les femmes ne pouvant pas procréer (stériles chirurgicalement ou ménopausées depuis plus de 1 an) peuvent être incluses dans l’essai.
14. Pour les hommes et les femmes capables de procréer, utilisation d’une méthode efficace de contraception durant la période de traitement et au moins 3 mois après la dernière administration du traitement à l’étude. Les méthodes de contraception efficaces sont définies comme celles qui ont un faible taux d’échec (par exemple : moins de 1% par an) lorsqu’elles sont utilisées de façon systématique et correctement (par exemple : utilisation d’implants injectables combinée à une contraception orale ou à un dispositif intra-utérin) ou comme une abstinence totale (dans les situations où le mode de vie des patients la garantit).
15. Fonctions hématologique, rénale et hépatique adéquates dans les 14 jours qui précèdent l’administration du traitement :
Hématologique Leucocytes > 2,0 x 109/L
Polynucléaires neutrophiles > 1,0 x 109/L
Hémoglobine (transfusion autorisée)
> 9 g/dL
Plaquettes > 100 x 109/L
Hépatique Bilirubine totale < 1,5 x Limite Normale
supérieure (LNS, < 3,0 mg/dL pour les
patients présentant un syndrome de Gilbert)
ASAT et ALAT < 3 x LNS (< 5 x LNS si
présence de métastases hépatiques)
Phosphatases Alcalines < 3 x LNS (< 5 x LNS
si présence de métastases hépatiques
et/ou osseuses)
Rénale Créatinine Ou Clairance de la créatinine < 1,5
x LNS ≥ 40 ml/mn (formule de Cockcroft-
Gault)
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Uveal melanoma. Patients with mucous melanoma or melanoma of unknown primary origin are eligible if BRAFV600 mutation is confirmed.
2. Symptomatic or diffuse leptomeningeal involvement.
3. Symptoms of uncontrolled intracranial pressure. Increasing corticosteroid dose during the 7 days prior to the first dose of the study treatment is an exclusion criterion. Patients receiving corticosteroids and patients presenting intermittent seizures may be enrolled if the dose of corticosteroids and anti-epileptic treatments has been stable for at least 2 weeks before inclusion.
4. Indication for urgent neurosurgery or radiotherapy.
5. Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been treated to complete remission or untreated stage I chronic lymphoid leukemia.
6. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
7. Prior treatment with BRAF, MEK, or ERK inhibitors or pan-TKIs.
8. Concurrent administration of any anticancer therapies other than those administered in this study.
9. Treatment with any cytotoxic and/or investigational drug or targeted therapy within 4 weeks of the first dose of the study treatment, or ipilimumab, anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy within 8 weeks of the study treatment and/or radiation therapy within 2 weeks of the study treatment.
10. Pregnant or breastfeeding women.
11. Refractory nausea and vomiting, intestinal malabsorption, or significant bowel resection that would preclude adequate absorption or cause an inability to swallow tablets.
12. Ulcerative colitis, erosive esophagitis or gastritis, infectious or inflammatory bowel disease, diverticula or other gastrointestinal condition increasing the risk of perforation.
13. Any of the following within the 6 months prior to the first dose of study treatment:
- myocardial infarction,
- severe/unstable angina,
- symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association grade ≥2),
- cerebrovascular accident or transient ischemic attack,
- pulmonary embolism,
- grade > 2 hypertension not controlled by medications.
14. History or presence of clinically significant ventricular or atrial arrhythmia ≥ grade 2 (NCI-CTCAE Version 4.03).
15. Corrected QT (cQT) interval ≥ 450 ms and left ventricular ejection fraction (LVEF) below the lower limit of normal (LLN) or < 50% (scintigraphy or ultrasound).
16. History, risk factor or retinal pathology that increases the risk of retinal vein occlusion (RVO) or central serous retinopathy (CSR): evidence of retinal pathology that is considered a risk factor for RVO or CSR, or a history of retinal detachment, central serous chorioretinopathy or retinal vein thrombosis. The risk factors for RVO are listed below:
- Uncontrolled glaucoma with intraocular pressures > 21
mm Hg,
- Serum cholesterol ≥ Grade 2 (≥ 7.75 mmol/L),
- Hypertriglyceridemia ≥ Grade 2 (≥ 3.42 mmol/L),
- Hyperglycemia (fasting) ≥ Grade 2 (≥ 8.9 mmol/L).
17. Serious or uncontrolled medical disorders that, in the opinion of the investigator, may increase the risk associated with study participation or study drug administration, impair the ability of the patient to follow the protocol, or interfere with the interpretation of study results.
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1. Mélanome uvéal. Les patients avec un mélanome muqueux ou de site primitif inconnu sont éligibles si la mutation BRAFV600 est confirmée.
2. Atteinte leptoméningée symptomatique ou diffuse.
3. Symptômes d’hypertension intracrânienne non contrôlée. Une augmentation de la posologie d’une corticothérapie dans les 7 jours qui précèdent la 1ère administration du traitement à l’étude est un critère d’exclusion. Les patients traités par corticoïdes et les patients présentant des crises convulsives intermittentes peuvent être inclus si les traitements corticoïdes et anti-comitiaux sont à dose stable dans les 2 semaines précédant l’inclusion.
4. Indication neurochirurgicale ou d’irradiation en urgence.
5. Maladie maligne antérieure active dans les 3 dernières années sauf les cancers localement curables traités en rémission complète ou une leucémie lymphoïde chronique de stade I non traitée.
6. Infection connue au Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH).
7. Traitements antérieurs par inhibiteurs de BRAF, MEK, ERK ou pan-ITK.
8. Administration concomitante de thérapies anticancéreuses à l’exception de celles administrées dans cette étude.
9. Traitement avec un médicament cytotoxique et/ou expérimental ou une thérapie ciblée dans les 4 semaines ou une immunothérapie par Ipilimumab, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dans les 8 semaines avant le début du traitement à l’étude et/ou radiothérapie dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude.
10. Femmes enceintes ou qui allaitent.
11. Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption intestinale ou résection intestinale significative qui pourrait empêcher une absorption adéquate ou incapacité à avaler les comprimés.
12. Colite ulcérative, œsophagite érosive ou gastrite, maladie inflammatoire ou infection de l’intestin, diverticule ou toute autre condition gastro-intestinale augmentant le risque de perforation.
13. Tout événement parmi les suivants dans les 6 mois qui précèdent la 1ère administration du traitement à l’essai :
- infarctus du myocarde,
- angine de poitrine sévère/instable,
- insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New
York Heart Association, NYHA grade ≥ 2),
- accident vasculaire cérébral ou accident ischémique
transitoire,
- embolie pulmonaire,
- hypertension artérielle grade > 2 non contrôlée par un
traitement médical.
14. Antécédent ou présence de trouble du rythme auriculaire ou ventriculaire significatif (grade ≥ 2 selon NCI CTCAE Version n° 4.03)
15. Intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 450 msec et Fraction d’Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) inférieure à la Limite Normale Inférieure (LNI) ou < 50% (scintigraphie ou échographie).
16. Antécédent, facteur de risque ou pathologie rétinienne majorant le risque d’Occlusion Veineuse Rétinienne (OVR) ou de Rétinopathie Séreuse Centrale (RSC) : mise en évidence d’une pathologie rétinienne considérée comme un facteur de risque d’OVR ou de RSC ou antécédent de décollement de la rétine, de choriorétinopathie séreuse centrale ou de thrombose veineuse rétinienne. Les facteurs de risque d’OVR sont les suivants :
- Glaucome non contrôlé avec pression intraoculaire
> 21 mm Hg,
- Cholestérol sérique ≥ grade 2 (≥ 7,75 mmol / L),
- Hypertriglycéridémie ≥ grade 2 (≥ 3,42 mmol / L),
- Hyperglycémie à jeun ≥ grade 2 (≥ 8,9 mmol /L).
17. Troubles médicaux graves ou non contrôlés qui, de l’avis de l’investigateur, peuvent majorer le risque lié à la participation à l’essai ou à l’administration du traitement à l’étude, compromettre la capacité du patient à suivre le protocole ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’essai.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Complete or partial intracranial response rate in cohort A based on the evaluation of each patient's best tumor response by the centralized review committee according to modified RECIST 1.1 criteria. |
| Taux de réponses intracérébrales (complètes ou partielles) de la cohorte A, basé sur l’évaluation de la meilleure réponse tumorale de chaque patient par le comité de relecture centralisée selon le RECIST 1.1m. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1 of C2, Day1 of C3 then every 2 cycles |
| J1 du cycle 2, J1 du cycle 3, ensuite J1 d'un cycle sur 2 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Complete or partial intracranial response rates in cohorts B and C based on the evaluation of each patient's best tumor response by the centralized review committee according to modified RECIST 1.1 criteria.
2- Intracranial duration of response (DR) and PFS of cohorts A, B and C.
3- The overall response rate, overall DR and overall PFS of cohorts A, B and C.
4- Overall survival (OS) in cohorts A, B and C.
5- The frequency of adverse events (AEs) by organ system and seriousness.
|
1- Le taux de réponses (complètes ou partielles) intracérébrales des cohortes B et C, basé sur l’évaluation de la meilleure réponse tumorale de chaque patient par le comité de relecture centralisée selon le RECIST 1.1m.
2- La Durée de la Réponse (DR) intracérébrale et la SSP intracérébrale des cohortes A, B et C.
3- Le taux de réponses globales, la DR globale et la SSP globale des cohortes A, B et C.
4- La Survie Globale (SG) des cohortes A, B et C.
5- La fréquence (par groupe d’organes et par gravité) des Evènements Indésirables (EI).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1- Day 1 of C2, Day1 of C3 then every 2 cycles
2- Day 1 of C2, Day1 of C3 then every 2 cycles
3- Day 1 of C2, Day1 of C3 then every 2 cycles
4- At every planned visit during study treatment. Every 8 weeks for non-progressive patients. Every 3 months for progressive patients.
5- At every planned visit, from treatment initiation until 30 days after treatment stop. |
1- J1 du cycle 2, J1 du cycle 3 puis tous les 2 cycles (J1)
2- J1 du cycle 2, J1 du cycle 3 puis tous les 2 cycles (J1)
3- J1 du cycle 2, J1 du cycle 3 puis tous les 2 cycles (J1)
4- A chaque visite durant la période de traitement. Toutes les 8 semaines après l'arrêt du traitement pour les patients non-progressifs. Tous les 3 mois pour les patients progressifs.
5- A toutes les visites, du début de traitement jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of the trial is defined as being date of last visit last patient. Last patient will be followed 12 months after study treatment initiation |
| La fin de l'étude est définie comme étant la date de dernière visite du dernier patient inclus. Cette visite est prévue 12 mois après l'initiation du traitement de ce patient. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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