| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Difficulty breathing as a result of the narrowing of airways (Obstruction
of airflow) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009033 |
| E.1.2 | Term | Chronic obstructive pulmonary disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of CHF 5993 pMDI over Ultibro® in terms of moderate and severe COPD exacerbation rate over 52 weeks of treatment. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of CHF 5993 pMDI on other lung function parameters, patient’s health status and clinical outcome measures.
• To assess the safety and the tolerability of the study treatments.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female adults aged ≥ 40 years with written informed consent obtained prior to any study-related procedure.
2. Patients with a diagnosis of severe or very severe COPD airflow obstruction (according to GOLD guidelines, updated 2014) at least 12 months before the screening visit.
3. Current smokers or ex-smokers who quit smoking at least 6 months prior to screening visit, with a smoking history of at least 10 pack years
4. A post-bronchodilator FEV1 < 50% of the predicted normal value and a post-bronchodilator FEV1/FVC ratio < 0.7. [Post bronchodilator means at least 10-15 min after 4 puffs (4 x 100 mcg) of salbutamol pMDI].
5. A documented history of at least one exacerbation in the 12 months preceding the screening visit.
6. Patients under double therapy for at least 2 months prior to screening with either an inhaled corticosteroid (ICS)
plus a long-acting muscarinic antagonist (LAMA) or long-acting β2-agonist (LABA) or a double combination of LABA/LAMA or LAMA alone
7. Symptomatic patient at screening with a CAT score ≥ 10.
8. A cooperative attitude and ability to use correctly the pMDI inhalers and Breezhaler® inhalers.
9. A cooperative attitude and ability to use correctly the spacer AeroChamber PlusTM Flow-Vu antistatic.
10. A cooperative attitude and ability to use correctly electronic devices with COPD questionnaire. |
1. Männliche und weibliche Erwachsene im Alter von ≥ 40 Jahren, von denen vor studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt wurde.
2. Patienten, bei denen mindestens 12 Monate vor dem Termin zur Voruntersuchung die Diagnose einer schweren oder sehr schweren COPD-Atembehinderung (gemäß den 2014 aktualisierten GOLD-Richtlinien) gestellt wurde.
3. Derzeitige Raucher oder ehemalige Raucher, die mindestens
6 Monate vor dem Termin zur Voruntersuchung mit dem Rauchen aufgehört hat, und in der Vergangenheit mindestens 10 Packungen pro Jahr [Packungs-Jahre = (Anzahl der Zigaretten pro Tag x Anzahl der Jahre)/20] geraucht hat.
4. Ein Post-Bronchodilatator-FEV1 < 50 % des prädizierten Normalwerts und eine FEV1-/FVC-Quote von < 0,7. [Post-Bronchodilatator bedeutet mindestens 10–15 Minuten nach 4 Zügen (4 x 100 mcg) Salbutamol pMDI].
Wenn dieses Kriterium bei der Voruntersuchung nicht erfüllt ist, kann der Test vor dem Randomisierungstermin einmal wiederholt werden.
5. Eine dokumentierte Anamnese mindestens einer Exazerbation in den letzten 12 Monaten vor dem Termin zur Voruntersuchung.
Eine COPD-Exazerbation wird folgendermaßen definiert:
„Eine anhaltende Verschlimmerung des Zustands des Patienten (Dyspnoe, Husten und/oder Sputumauswurf/Eiterbildung), vom stabilen Zustand und über normale tägliche Variationen hinaus, die akut einsetzt und eine Änderung der normalen Medikation bei einem Patienten mit zugrundeliegender COPD, wie u.a. die Verschreibung von systemischen Corticosteroiden und/oder Antibiotika, oder eine Krankenhauseinweisung notwendig macht.”
Außerdem gelten dokumentierte Besuche einer Notfallstation infolge einer COPD-Exazerbation als Erfüllung dieses Kriterums.
6. Patienten unter Doppeltherapie für mindestens 2 Monate vor der Voruntersuchung. Doppeltherapie wird als Behandlung mit beliebigen der folgenden Medikamente definiert:
- Oral inhalierte Corticosteroide und langwirksame β-Agonisten oder
- Oral inhalierte Corticosteroide und langwirksame Muscarin-Antagonisten oder
- Oral inhalierte langwirksame β-Agonisten und inhalierte langwirksame Muscarin-Antagonisten oder
Patienten unter Monotherapie mit langwirksamem Muscarin-Antagonisten für mindestens 2 Monate vor der Voruntersuchung.
7. Symptomatische Patienten bei der Voruntersuchung mit einer CAT-Punktzahl von ≥ 10.
8. Eine kooperative Einstellung und die Fähigkeit, die pMDI-Inhalatoren und Breezhaler®-Inhalatoren korrekt zu verwenden.
9. Eine kooperative Einstellung und die Fähigkeit das Zwischenstück AeroChamber PlusTM Flow-Vu antistatic korrekt zu verwenden. Das Kriterium in Bezug auf das Zwischenstück gilt nur für Patienten, die ein Zwischenstück für die Verabreichung ihrer COPD-Medikationen bei der Voruntersuchung verwenden.
10. Eine kooperative Einstellung und die Fähigkeit, elektronische Geräte mit dem COPD-Fragebogen korrekt zu verwenden.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or lactating women and all women physiologically capable of becoming pregnant (i.e. women of childbearing potential) UNLESS are willing to use one or more methods of contraception as defined in the protocol
2. Patients with a current clinical diagnosis of asthma with a physician-judged need for inhaled or oral corticosteroid therapy
3. Patients requiring use systemic steroids, antibiotics, PDE4 inhibitors in the 4 weeks prior to screening
4. COPD exacerbation requiring prescriptions of systemic corticosteroids and/or antibiotics or hospitalization during the run-in period.
5. Patients treated with non-cardioselective β-blockers for at least 10 days before randomization.
6. Patients treated with long-acting antihistamines unless taken at stable regimen at least 2 months prior to screening and to be maintained constant during the study, or if taken as PRN.
7. Patients requiring long term (at least 12 hours daily) oxygen therapy for chronic hypoxemia.
8. Known respiratory disorders other than COPD which may impact the efficacy of the study drug according to the investigator’s judgment.
9. Patients who have clinically significant cardiovascular conditions
10. Patients with atrial fibrillation (AF)
11. An abnormal and clinically significant 12-lead ECG that results in active medical problem which may impact the safety of the patient according to investigator’s judgement.
12. Medical diagnosis of narrow-angle glaucoma, clinically relevant prostatic hypertrophy or bladder neck obstruction that in the opinion of the investigator would prevent use of anticholinergic agents.
13. History of hypersensitivity to M3 Antagonists, β2-agonist, corticosteroids or any of the excipients contained in any of the formulations used in the trial which may raise contra-indications or impact the efficacy of the study drug according to the investigator’s judgement.
14. Clinically significant laboratory abnormalities indicating a significant or unstable concomitant disease which may impact the efficacy or the safety of the study drug according to investigator’s judgement.
15. Patients with hypokalaemia or uncontrolled hyperkalaemia
16. Unstable concurrent disease which may impact the feasibility of the results of the study according to investigator’s judgment.
17. Patients with any history of malignancy likely to result in significant disability or likely to require significant medical or surgical intervention within the next six months (after V1) or with malignancy for which they are currently undergoing radiation therapy or chemotherapy.
18. History of alcohol abuse or substance/drug abuse within 12 months prior to screening visit.
19. Participation in another clinical trial where investigational drug was received less than 8 weeks prior to screening visit. |
1. Schwangere oder stillende Frauen und alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden (d.h. gebärfähige Frauen), AUSSER diese sind bereit, eine oder mehrere im Protokoll definierte zuverlässigen Empfängnisverhütungsmethoden anzuwenden:
2. Patienten mit einer aktuellen klinischen Diagnose für Asthma, für die im Ermessen eines Arztes inhalierte oder orale Corticosteroidtherapie benötigt wird
3. Patienten, welche systemische Steroide, Antibiotika und PDE4-Hemmer in den 4 Wochen vor der Voruntersuchung verwenden müssen.
4. Eine COPD-Exazerbation, für die systemische Corticosteroide und/oder Antibiotika verschrieben werden müssen oder die während der Vorlauf-Periode eine Krankenhauseinweisung notwendig macht.
5. Patienten, die im Monat vor dem Termin zur Voruntersuchung oder während der Vorlauf-Periode mit nicht-kardioselektiven β-Blockern behandelt wurden.
6. Patienten, die mit langwirksamen Antihistaminen behandelt wurden, außer diese wurden mindestens 2 Monate vor der Voruntersuchung als stabile Therapie genommen und werden während der Studie konstant gehalten oder bei Bedarf eingenommen.
7. Patienten, die langfristige (mindestens 12 Stunden täglich) Sauerstofftherapie für chronische Hypoxämie benötigen.
8. Bekannte Atemwegserkrankungen, außer COPD, die sich im Ermessen des Prüfarztes auf die Wirksamkeit der Studienmedikation auswirken können. Das können u.a. -1-Antitrypsin-Mangel, aktive Tuberkulose, Lungenkrebs, Bronchiektasien, Sarkoidose, Lungenfibrose, Lungenhochdruck und interstitielle Lungenkrankheit sein.
9. Patienten, die eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung haben.
10. Patienten mit Vorhofflimmern (AF):
11. Ein abnormales und klinisch signifikantes 12-Kanal-EKG, das ein aktives medizinisches Problem zur Folge hat, das sich im Ermessen des Prüfarztes auf die Sicherheit des Patienten auswirken kann.
12. Medizinische Diagnose von Engwinkelglaukom, klinisch relevanter Prostatahypertrophie oder Blasenhalsobstruktion, die im Ermessen des Prüfarztes die Anwendung von Anticholinergika verhindern würde.
13. Anamnese mit Überempfindlichkeit gegenüber M3-Antagonisten,
β2-Agonisten, Corticosteroiden oder einen der Arzneistoffträger, die in einer der in der Studie verwendeten Formulierungen enthalten sind, die zu Kontraindikationen führen könnte oder sich im Ermessen des Prüfarztes auf die Wirksamkeit der Studienmedikation auswirken kann.
14. Klinisch signifikante Laboranomalien, die ein Hinweis auf eine signifikante oder labile Begleiterkrankung sind, welche sich im Ermessen des Prüfarztes auf die Wirksamkeit oder die Sicherheit der Studienmedikation auswirken kann.
15. Patienten mit Hypokalämie (Serum-Kaliumspiegel <3,5 mEq/l (oder 3,5 mmol/l) oder unkontrollierte Hyperkalämie, im Ermessen des Prüfarztes.
16. Labile Begleiterkrankung, welche im Ermessen des Prüfarztes die Anwendbarkeit der Ergebnisse der Studie beeinflussen könnten.
17. Patienten mit Malignität in der Anamnese, die wahrscheinlich zu einer signifikanten Behinderung führen wird oder wahrscheinlich innerhalb der nächsten sechs Monate (nach T1) einen signifikanten medizinischen oder chirurgischen Eingriff notwendig machen wird oder mit Malignität, für die sie derzeit eine Strahlentherapie oder Chemotherapie erhalten.
18. Anamnese von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von
12 Monaten vor dem Termin zur Voruntersuchung.
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, bei der das Prüfpräparat weniger als 8 Wochen vor dem Termin zur Voruntersuchung erhalten wurde.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Moderate and severe COPD exacerbation rate over 52 weeks of treatment. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time and rate of COPD exacerbation
• Change from baseline pre-dose morning FEV1, FVC and FEV1 response
• Change in SGRQ, CAT, EXACT-PRO score
• Use of rescue medication and nocturnal symptoms |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 194 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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