| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Difficulty breathing as a result of the narrowing of airways (Obstruction of airflow) |
| Difficoltà a respirare come risultato di un restringimento delle viee aeree (ostruzione delle vie aeree) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009033 |
| E.1.2 | Term | Chronic obstructive pulmonary disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of CHF 5993 pMDI over Ultibro® in terms of moderate and severe COPD exacerbation rate over 52 weeks of treatment. |
| Dimostrare la superiorità di CHF 5993 pMDI rispetto a Ultibro® in termini di tasso di riacutizzazione di BPCO moderata e grave nell'arco di 52 settimane di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of CHF 5993 pMDI on other lung function parameters, patient’s health status and clinical outcome measures.
To assess the safety and the tolerability of the study treatments. |
Valutare l'efficacia di CHF 5993 pMDI su altri parametri di funzionalità polmonare, sullo stato di salute del paziente e sulle misure di esito clinico.
Valutare la sicurezza e la tollerabilità dei trattamenti in studio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female adults aged ≥ 40 years with written informed consent obtained prior to any study-related procedure.
2. Patients with a diagnosis of severe or very severe COPD airflow obstruction (according to GOLD guidelines, updated 2014) at least 12 months before the screening visit.
3. Current smokers or ex-smokers who quit smoking at least 6 months prior to screening visit, with a smoking history of at least 10 pack years [pack-years = (number of cigarettes per day x number of years)/20].
4. A post-bronchodilator FEV1 < 50% of the predicted normal value and a post-bronchodilator FEV1/FVC ratio < 0.7. [Post bronchodilator means at least 10-15 min after 4 puffs (4 x 100 mcg) of salbutamol pMDI].
If this criterion is not met at screening, the test can be repeated once before randomisation visit.
5. A documented history of at least one exacerbation in the 12 months preceding the screening visit.
A COPD exacerbation will be defined according to the following:
“A sustained worsening of the patient’s condition (dyspnoea, cough and/or sputum production/purulence), from the stable state and beyond normal day-to-day variations, that is acute in onset and necessitates a change in regular medication in a patient with underlying COPD that includes prescriptions of systemic corticosteroids and/or antibiotics or need for hospitalization”.
Also documented visits to an emergency department due to COPD exacerbation are considered acceptable to fulfil this criterion.
6. Patients under double therapy for at least 2 months prior to screening. Double therapy will be defined by treatment with any of the following:
- Orally inhaled corticosteroids and long-acting β-agonist or
- Orally inhaled corticosteroids and long-acting muscarinic antagonist or
- Orally inhaled long-acting β-agonist and inhaled long-acting muscarinic antagonist or
Patients under monotherapy with long-acting muscarinic antagonist for at least 2 months prior to screening.
7. Symptomatic patient at screening with a CAT score ≥ 10.
8. A cooperative attitude and ability to use correctly the pMDI inhalers and Breezhaler® inhalers.
9. A cooperative attitude and ability to use correctly the spacer AeroChamber PlusTM Flow-Vu antistatic. The criterion on spacer applies only to patients who are using a spacer for the administration of their COPD medications at screening.
10. A cooperative attitude and ability to use correctly electronic devices with COPD questionnaire. |
1. Adulti di sesso maschile e femminile di età ≥ 40 anni con consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Pazienti con una diagnosi di ostruzione del flusso aereo per BPCO grave o molto grave (secondo le linee guida GOLD aggiornate nel 2014) almeno 12 mesi prima della visita di screening.
3. Fumatori attuali o ex-fumatori che hanno smesso di fumare almeno sei mesi prima della visita di screening, con una storia di fumo di almeno 10 anni-pacchetto [anni-pacchetto = (numero di sigarette al giorno x numero di anni)/20].
4. VEMS post-broncodilatatore < 50% del valore normale atteso e un rapporto VEMS/CVF < 0,7. [Post-broncodilatatore significa almeno 10-15 min dopo 4 puff (4 x 100 mcg) di salbutamolo con pMDI].
Se questo criterio non è soddisfatto allo screening, il test può essere ripetuto una volta prima della visita di randomizzazione.
5. Almeno una riacutizzazione documentata nell'anamnesi dei 12 mesi precedenti la visita di screening.
Una riacutizzazione della BPCO sarà definita secondo quanto segue:
“Prolungato peggioramento delle condizioni del paziente (dispnea, tosse e/o produzione di espettorato/purulenza) rispetto allo stato stabile a al di là delle normali variazioni giornaliere, che insorge acutamente e richiede una modificazione del trattamento abituale in un paziente affetto da BPCO sottostante tale da includere la prescrizione di corticosteroidi sistemici e/o antibiotici o la necessità di ospedalizzazione”.
Anche le visite documentate presso un reparto di pronto soccorso a causa della riacutizzazione della BPCO sono considerate accettabili per soddisfare questo criterio.
6. Pazienti in doppia terapia per almeno due mesi prima dello screening. La doppia terapia sarà definita come il trattamento con una delle seguenti associazioni:
- Corticosteroidi inalatori orali e β-agonista a lunga durata d'azione oppure
- Corticosteroidi inalatori orali e antagonista muscarinico a lunga durata d'azione oppure
- β-agonista inalatore orale a lunga durata d'azione e antagonista muscarinico inalatore a lunga durata d'azione
Pazienti in monoterapia con antagonista muscarinico a lunga durata d'azione per almeno 2 mesi prima dello screening.
7. Paziente sintomatico allo screening con un punteggio CAT ≥ 10.
8. Atteggiamento collaborativo e capacità di usare correttamente gli inalatori pMDI e Breezhaler®.
9. Atteggiamento collaborativo e capacità di usare correttamente il distanziatore AeroChamber PlusTM Flow-Vu antistatico. Il criterio relativo al distanziatore si applica esclusivamente ai pazienti che utilizzano un distanziatore per la somministrazione dei farmaci per la BPCO allo screening.
10. Atteggiamento collaborativo e capacità di usare correttamente dispositivi elettronici con il questionario sulla BPCO. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or lactating women and all women physiologically capable of becoming pregnant (i.e. women of childbearing potential) UNLESS are willing to use one or more of the following reliable methods of contraception:
a. Placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS)
b. Hormonal contraception (implantable, patch, oral, injected)
c. Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical vaults/caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository.
d. Male sterilization (with the appropriate post-vasectomy documentation of the absence of sperm in the ejaculate).
Reliable contraception should be maintained throughout the study until last study visit.
“True abstinence” is acceptable only if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient.
Pregnancy testing will be carried out during the course of the study in all women of childbearing potential: serum pregnancy test will be performed at screening and end of treatment, urine pregnancy test will be performed at all visits except the last one.
Any postmenopausal women (physiologic menopause defined as “12 consecutive months of amenorrhea”) or women permanently sterilized (e.g. tubal occlusion, hysterectomy or bilateral salpingectomy) can be enrolled in the study.
2. Patients with a current clinical diagnosis of asthma with a physician-judged need for inhaled or oral corticosteroid therapy
3. Patients requiring use of the following medications:
a. A course of systemic steroids longer than 3 days for COPD exacerbation in the 4 weeks prior to screening.
b. A course of antibiotics for COPD exacerbation longer than 7 days in the 4 weeks prior to screening.
c. PDE4 inhibitors in the 4 weeks prior to screening.
d. Use of antibiotics for a lower respiratory tract infection (e.g pneumonia) in the 4 weeks prior to screening.
4. COPD exacerbation requiring prescriptions of systemic corticosteroids and/or antibiotics or hospitalization during the run-in period.
5. Patients treated with non-cardioselective β-blockers in the month preceding the screening visit or during the run-in period. Those patients may enter the study after non-selective β-blockers withdrawal and/or cardio selective β-blockers intake for at least 10 days before randomization.
6. Patients treated with long-acting antihistamines unless taken at stable regimen at least 2 months prior to screening and to be maintained constant during the study, or if taken as PRN.
7. Patients requiring long term (at least 12 hours daily) oxygen therapy for chronic hypoxemia.
8. Known respiratory disorders other than COPD which may impact the efficacy of the study drug according to the investigator’s judgment. This can include but is not limited to -1 antitrypsin deficiency, active tuberculosis, lung cancer, bronchiectasis, sarcoidosis, lung fibrosis, pulmonary hypertension and interstitial lung disease.
9. Patients who have clinically significant cardiovascular condition such as, but not limited to, unstable ischemic heart disease, NYHA Class III/IV left ventricular failure, acute ischemic heart disease in the last year prior to study screening, history of sustained cardiac arrhythmias or sustained and non-sustained cardiac arrhythmias diagnosed in the last 6 months (sustained means lasting more than 30 seconds and or ending only with external action, and or leads to hemodynamic collapse; non-sustained means > 3 beats < 30 seconds, and or ending spontaneously, and or asymptomatic), impulse conduction high degree blocks, patients with ICD.
10. Patients with atrial fibrillation (AF):
• Paroxysmal atrial fibrillation
• Persistent: AF episode either lasts longer than 7 days or requires termination by cardioversion, either with drugs or by direct current cardioversion (DCC) within 6 months from screening
• Long standing Persistent: defined as continuous atrial fibrillation diagnosed in the previous 6 months and/or without a rhythm control strategy
• Permanent: episode lasting for at least 6 months with a resting ventricular rate ≥ 100 beats/min controlled with a rate control strategy (i.e. selective β-blocker, calcium channel blocker, pacemaker placement, digoxin or ablation therapy).
11. An abnormal and clinically significant 12-lead ECG that results in active medical problem which may impact the safety of the patient according to investigator’s judgement.
Patients whose electrocardiogram (12-lead ECG) shows QTcF >450 ms for males or QTcF >470 ms for females at screening visit are not eligible (not applicable for patient with pacemaker).
12. Medical diagnosis of narrow-angle glaucoma, clinically relevant prostatic hypertrophy or bladder neck obstruction that in the opinion of the investigator would prevent use of anticholinergic agents.
13. History of hypersensitivity to M3 Antagonists, β2-agonist, corticosteroids or any of the excipients contained in any of the formulations used in the trial which may raise contra-indications or impact the efficacy of th |
1. Donne in gravidanza o in allattamento e tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte (ovvero donne in età fertile) A MENO CHE siano disposte ad usare uno o più dei seguenti metodi contraccettivi affidabili:
a. Inserimento di un dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS)
b. Contraccezione ormonale (impiantabile, cerotto, orale, iniettata)
c. Metodi contraccettivi di barriera: profilattico o pessario occlusivo (diaframma o coppette/cappucci cervicali) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.
d. Sterilizzazione maschile (con la documentazione postero-vasectomia appropriata sull'assenza di spermatozoi nell'eiaculato).
La contraccezione affidabile deve proseguire per l'intera durata dello studio sino all'ultima visita del medesimo.
La “vera astinenza” è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del/della paziente.
Test di gravidanza saranno condotti durante il periodo di svolgimento dello studio su tutte le donne in età fertile: il test di gravidanza sierologico sarà eseguito allo screening e alla fine del trattamento, il test di gravidanza urinario sarà eseguito in tutte le visite ad eccezione dell'ultima.
Tutte le donne in postmenopausa (menopausa fisiologica definita come “12 mesi consecutivi di amenorrea”) o le donne sterilizzate in modo permanente (per es. occlusione delle tube, isterectomia o salpingectomia bilaterale) possono essere arruolate nello studio.
2. Pazienti con una diagnosi clinica corrente di asma che necessitino, secondo il parere del medico, di una terapia con corticosteroidi inalatori o da assumere per via orale.
3. Pazienti che necessitino dell'uso dei seguenti farmaci:
a. Un ciclo di steroidi sistemici per più di 3 giorni per la riacutizzazione della BPCO nelle 4 settimane precedenti lo screening.
b. Un ciclo di antibiotici per più di sette giorni per una riacutizzazione della BPCO nelle 4 settimane precedenti lo screening.
c. Inibitori della PDE4 nelle 4 settimane precedenti lo screening.
d. Uso di antibiotici per un'infezione alle basse vie aeree (per es. polmonite) nelle 4 settimane precedenti lo screening
4. Riacutizzazione della BPCO che richieda la prescrizione di corticosteroidi e/o antibiotici sistemici o l'ospedalizzazione durante il periodo di run-in.
5. Pazienti trattati con β-bloccanti non cardioselettivi nel mese precedente la visita di screening o durante il periodo di run-in. Tali pazienti possono entrare nello studio dopo la sospensione dei β-bloccanti non selettivi e/o l'assunzione di β-bloccanti cardioselettivi per almeno 10 giorni prima della randomizzazione.
6. Pazienti trattati con antistaminici a lunga durata d'azione a meno che tali farmaci non siano stati assunti ad un regime stabile per almeno 2 mesi prima della screening e che siano mantenuti costanti durante lo studio, o assunti al bisogno.
7. Pazienti che richiedano l'ossigenoterapia a lungo termine (almeno 12 ore al giorno) per ipossiemia cronica.
8. Disturbi respiratori noti diversi dalla BPCO che, a parere dello sperimentatore, possano incidere sull'efficacia del farmaco in studio. Questi possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: deficit di alfa 1-antitripsina, tubercolosi attiva, neoplasia polmonare, bronchiectasia, sarcoidosi, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare e malattia interstiziale polmonare.
9. Pazienti con un disturbo cardiovascolare clinicamente significativo come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra di classe NYHA III/IV, cardiopatia ischemica acuta nell'ultimo anno prima dello screening dello studio, anamnesi positiva per aritmie cardiache sostenute o aritmie cardiache sostenute e non sostenute diagnosticate negli ultimi 6 mesi (il termine sostenute indica aritmie di durata superiore a 30 secondi e/o terminanti solo con un'azione esterna, e/o che portano al collasso emodinamico; il termine non sostenute indica > 3 battiti < 30 secondi, e/o aritmie che terminano in modo spontaneo, e/o asintomatiche), blocchi di grado elevato della conduzione di impulsi, pazienti con DCI.
10. Pazienti con fibrillazione atriale (FA):
• Fibrillazione atriale parossistica
• Persistente: episodio di FA che duri più di 7 giorni o che richieda di essere risolto mediante cardioversione, con farmaci o cardioversione a corrente continua (DCC, direct current cardioversion) entro 6 mesi dallo screening
• Persistente di lunga durata: definita come fibrillazione atriale continua diagnosticata nei 6 mesi precedenti e/o senza una strategia di controllo del ritmo
• Permanente: episodio che dura per almeno 6 mesi con una frequenza ventricolare a riposo ≥ 100 battiti/min controllata con una strategia di controllo della frequenza (per es. β-bloccante selettivo, calcioantagonista, impianto di pacemaker, terapia con digossina o ablativa).
11. Un ECG a 12 derivazioni anomalo e clinicamente significativo che evidenzi un problema medico in atto che, a parere de |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Moderate and severe COPD exacerbation rate over 52 weeks of treatment. |
| Tasso di riacutizzazione di BPCO moderata e grave oltre le 52 settimane di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Study duration. |
| Durata dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time and rate of COPD exacerbation
Change from baseline pre-dose morning FEV1, FVC and FEV1 response
Change in SGRQ, CAT, EXACT-PRO score
Use of rescue medication and nocturnal symptoms |
Il tempo e la velocità di riacutizzazione di BPCO
Variazione dal basale del VEMS e CVF mattutino pre-somministrazione.
Variazione del punteggio dei questionari SGRQ, CAT, EXACT-PRO
L'uso di farmaci di soccorso e sintomi notturni |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Study duration |
| Durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| double dummy |
| double dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 151 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Chile |
| Mexico |
| Peru |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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