| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) associated with emetogenic chemotherapy |
| quimioterapia Inducida por la náuseas y vómitos (CINV) asociados con la quimioterapia emetógena |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Nausea and vomiting caused by chemotherapy |
| Náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare the single IV dose of fosaprepitant (in combination with ondansetron) to the ondansetron alone regimen with respect to the efficacy endpoint of Complete Response in the delayed phase (>24 to 120 hours) following the initiation of emetogenic chemotherapy in Cycle 1.
2. To assess the safety and tolerability of the fosaprepitant regimen in subjects birth to 17 years of age who are receiving emetogenic chemotherapy. |
1. Comparar una dosis IV única de fosaprepitant (en combinación con ondansetrón) con el régimen de ondansetrón solo respecto al criterio de valoración de la eficacia de respuesta completa en la fase diferida (>24 a 120 horas) después del inicio de la quimioterapia emetógena en el ciclo 1.
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del régimen de fosaprepitant en pacientes de 0 a 17 años que reciben quimioterapia emetógena. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the fosaprepitant regimen to the control regimen with respect to the efficacy endpoint of Complete Response in the acute phase (0 to 24 hours) following the initiation of emetogenic chemotherapy in Cycle 1.
2. To compare the fosaprepitant regimen to the control regimen with respect to the efficacy endpoint of Complete Response in the overall phase (0 to 120 hours) following the initiation of emetogenic chemotherapy in Cycle 1.
3. To compare the fosaprepitant regimen to the control regimen with respect to the efficacy endpoint of No Vomiting, regardless of rescue medication use, in the overall phase (0 to 120 hours) following the initiation of emetogenic chemotherapy in Cycle 1. |
1. Comparar el régimen de fosaprepitant con el régimen de control con respecto al criterio de valoración de la eficacia de respuesta completa en la fase aguda (0 a 24 horas) después del inicio de la quimioterapia emetógena en el ciclo 1.
2. Comparar el régimen de fosaprepitant con el régimen de control con respecto al criterio de valoración de la eficacia de respuesta completa en la fase global (0 a 120 horas) después del inicio de la quimioterapia emetógena en el ciclo 1.
3. Comparar el régimen de aprepitant con el régimen de control con respecto al criterio de valoración de la eficacia de ausencia de vómitos, independientemente del uso de medicación de rescate, en la fase global (0 a 120 horas) después del inicio de la quimioterapia emetógena en el ciclo 1. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (buccal) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con muestras de ADN (frotis de mucosa yugal) obtenidas durante este estudio clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible for participation in this trial, the subject must, for cycle 1:
1.have parent/legal guardian (legally authorized representative) agreement to the subject?s participation as indicated by parent/legal guardian signature on the informed consent form. Subject 12 to 17 years of age, or as required by local regulation, assents and has the ability to understand the nature and intent of the study including the ability to comply with study procedures, complete study diary, and is willing to keep scheduled study visits. The parent/legal guardian or subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research (FBR). However, the subject may participate in the main trial without participating in the FBR.
2.be 0 (at least 37 weeks gestation) to 17 years of age at time of randomization.
3.have a Lansky Play Performance score ?60 (subjects ?16 years of age) or a Karnofsky score ?60 (subjects >16 years of age) as defined in Section 12.4 ?Lansky and Karnofsky Performance Status Scales.
4.have a predicted life expectancy ?3 months.
5.be receiving chemotherapeutic agent(s) associated with moderate or high risk of emetogenicity for a documented malignancy, or a chemotherapy regimen not previously tolerated due to vomiting. See Section 12.5 ? Emetogenicity of Commonly Used Chemotherapeutic Agents and Radiation Therapy, for guidance on the classification of chemotherapeutic agents.
Cycle 1 only: If a subject?s chemotherapy regimen has multiple chemotherapies with different emetogenic potential, then the most emetogenic agent must be part of the Day 1 regimen.
6.have a preexisting functional central venous catheter available for study drug administration.
7.Meet one of the following:
a.The subject is a male.
b.The subject is a female who is not of reproductive potential, defined as a female who either: (1) has not begun menses; (2) has had a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral tubal ligation/occlusion at least 6 weeks prior to screening; OR (3) has a congenital or acquired condition that prevents childbearing.
In order to be eligible for participation in an optional cycle, subject must meet inclusion criteria 5, 6 and 7 above in addition to the following:
8.have completed the preceding study cycle and related study procedures satisfactorily, have no unresolved drug related adverse events and continued participation in an optional cycle poses no unwarranted risk to the subject as determined by the investigator.
9.have parent/legal guardian (legally authorized representative) or subject (if subject is 18 years old) agreement to the subject?s participation as indicated by parent/legal guardian or subject (if subject is 18 years old) signature on the informed consent form for the optional cycles. Subject 12 to 17 years of age, or as required by local regulation, assents and has the ability to understand the nature and intent of the study including the ability to comply with study procedures and is willing to keep scheduled study visits.
Refer to Protocol for complete list |
1.Contar con la aprobación de su progenitor/tutor (representante legal) para su participación, lo que queda reflejado por la firma del progenitor/tutor legal en el documento de consentimiento informado. En el caso de un paciente de 12 a 17 años, o según lo exigido por la normativa nacional, otorga su asentimiento y tiene la capacidad de comprender la naturaleza y la finalidad del estudio, incluida la capacidad de cumplir los procedimientos del estudio y cumplimentar el diario del estudio, y está dispuesto a acudir a las visitas del estudio programadas. El progenitor o tutor o el paciente también pueden otorgar su consentimiento/asentimiento para investigaciones biomédicas futuras (Future Biomedical Research, FBR). No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin participar en la FBR.
2. Tener de 0 (gestación de al menos 37 semanas) a 17 años de edad en el momento de la aleatorización.
3. Tener una puntuación ?60 en la escala del juego de Lansky (pacientes ?16 años) o una puntuación ?60 en la escala de Karnofsky (pacientes >16 años) según lo definido en la sección 12.4, Escalas de estado funcional de Lansky y Karnofsky.
4. Tener una esperanza de vida ?3 meses.
5.Recibir uno o más quimioterápicos asociados a riesgo emetógeno moderado o alto para el tratamiento de una neoplasia maligna documentada, o un régimen de quimioterapia previamente no tolerado debido a vómitos. En el apéndice 12.5, Potencial emetógeno de los quimioterápicos de uso habitual, se facilita información sobre la clasificación de los quimioterápicos.
Solo en el ciclo 1: si el régimen quimioterápico de un paciente contiene varios quimioterápicos con potenciales emetógenos diferentes, el de mayor potencial emetógeno deberá formar parte del tratamiento administrado el día 1.
6.Tener un catéter venoso central funcional preexistente disponible para administrar el fármaco del estudio.
7.Cumplir una de las condiciones siguientes:
a.Paciente varón.
b.paciente mujer que no está en edad fértil, lo que se define como una paciente que: 1) no ha tenido la menarquía, 2) se ha sometido a una histerectomía o a una ovariectomía bilateral, a una salpingectomía bilateral o a una ligadura/oclusión de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la selección, 3) presenta un trastorno congénito o adquirido que impide la concepción.
Para poder participar en un ciclo opcional, el paciente deberá cumplir los criterios 5, 6 y 7 anteriores y los dos criterios siguientes:
8.El paciente ha completado satisfactoriamente el ciclo precedente del estudio y los procedimientos relacionados y no tiene ningún acontecimiento adverso relacionado con el fármaco no resuelto, y la continuación de la participación en el ciclo opcional no plantea ningún riesgo injustificado para el paciente, según el criterio del investigador.
9.Aprobación del progenitor/tutor (representante legal) o del paciente (si es mayor de 18 años) para participar, según lo indicado por la firma del progenitor/tutor legal o del paciente (si es mayor de 18 años) en el documento de consentimiento informado para los ciclos opcionales. En el caso de un paciente de 12 a 17 años, o según lo exigido por la normativa nacional, otorga su asentimiento y tiene la capacidad de comprender la naturaleza y la finalidad del estudio, incluida la capacidad de cumplir los procedimientos del estudio, y está dispuesto a acudir a las visitas del estudio programadas.
Consulte el Protocolo para la lista completa |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject must be excluded from participating in the trial if:
Exclusion criteria for Cycle 1 only:
1.has vomited in the 24 hours prior to chemotherapy initiation on Treatment Day 1.
2.has a symptomatic primary or metastatic central nervous system (CNS) malignancy with nausea and/or vomiting. Subject who is asymptomatic is allowed to participate.
3.has abnormal laboratory values as follows:
?peripheral absolute neutrophil count (ANC) <1000/mm3
?platelet count <75,000/mm3
?aspartate aminotransferase (AST) >5.0 x upper limit of normal (ULN) for age
?alanine aminotransferase (ALT) >5.0 x ULN for age
?bilirubin >1.5 x ULN for age
?creatinine >1.5 x ULN for age
4.will be receiving stem cell rescue therapy in conjunction with study related course of emetogenic chemotherapy or during the 14 days following administration of fosaprepitant/placebo for fosaprepitant.
5.has received or will receive total body irradiation or radiation therapy to the abdomen (includes the level of the diaphragm and below) or pelvis in the week prior to Treatment Day 1 and/or during the diary reporting period (120 hours following initiation of chemotherapy).
6.has had benzodiazepine (potential to alleviate nausea and vomiting), opioid or opioid like (e.g., tramadol hydrochloride) therapy (potential to enhance nausea and vomiting) initiated within 48 hours prior to study drug administration, or is expected to receive within 120 hours following initiation of chemotherapy, except for single daily doses of midazolam, temazepam or triazolam. Continuation of chronic benzodiazepine, opioid or opioid like therapy is permitted provided it was initiated at least 48 hours prior to study drug administration.
7.has been started on systemic corticosteroid therapy within 72 hours prior to study drug administration or is expected to receive a corticosteroid as part of the chemotherapy regimen.
Exceptions:
subject who is receiving chronic (>72 hours), daily steroid therapy can be enrolled provided the steroid dose is not >0.14 mg/kg (up to 10 mg) of prednisone daily or equivalent.
for supportive care, subject is permitted to receive a single dose of corticosteroid within 3 days prior (but not on the day of study drug administration) provided it is less than the equivalent of 20 mg of prednisone.
8.is currently taking, or has taken within 48 hours of Treatment Day 1 the following drugs with antiemetic properties: 5-HT3 antagonists (e.g., ondansetron), benzamides (e.g., metoclopramide), butyrophenones (e.g., haloperidol), cyclizine, domperidone, herbal therapies with potential antiemetic properties, olanzapine, phenothiazines (e.g., prochlorpenzine), scopolamine. Note: This is not an exhaustive list. The Sponsor should be consulted in individual cases where the subject is taking an antiemetic not listed above.
Exclusion criteria for Cycle 1 and optional Cycles 2 to 6:
9.is or has an immediate family member (e.g., spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial.
10.is currently a user of any recreational or illicit drugs (including marijuana) or has current evidence of drug or alcohol abuse or dependence as determined by the investigator.
11.is mentally incapacitated or has a significant emotional or psychiatric disorder that, in the opinion of the investigator, precludes study entry.
12.is pregnant or breast feeding.
13.is allergic to fosaprepitant, aprepitant, ondansetron, or any other 5-HT3 antagonist.
14.has a known history of QT prolongation or is taking any medication that is known to lead to QT prolongation.
15.has an active infection (e.g., pneumonia), congestive heart failure, bradyarrythmia, any uncontrolled disease (e.g., diabetic ketoacidosis, gastrointestinal obstruction) except for malignancy, or has any illness which in the opinion of the investigator, might confound the results of the study or pose unwarranted risk in administering study drug or concomitant therapy to the subject.
Refer to Protocol for complete list |
Se excluirá de participar en el ensayo a los pacientes que cumplan alguno de estos criterios:
Criterios de exclusión específicos del ciclo 1
1.El paciente ha vomitado en las 24 horas previas al inicio de la quimioterapia el día 1 de tratamiento.
2.El paciente tiene un tumor maligno en el sistema nervioso central (SNC), primario o metastásico, sintomático con náuseas o vómitos. Los pacientes asintomáticos podrán participar en el estudio.
3.El paciente presenta alguna de las siguientes anomalías analíticas:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en sangre periférica <1.000/mm3
-Recuento de plaquetas <75.000/mm3
-Aspartato aminotransferasa (AST) >5,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad
-Alanina aminotransferasa (ALT) >5,0 veces el LSN para la edad
-Bilirrubina >1,5 veces el LSN para la edad
-Creatinina >1,5 veces el LSN para la edad
4.El paciente va a recibir un tratamiento de rescate con células madre junto con el ciclo de quimioterapia emetógena relacionado con el estudio o en los 14 días siguientes a la administración de fosaprepitant o placebo de fosaprepitant.
5.El paciente ha recibido o va a recibir irradiación corporal total o radioterapia en el abdomen (desde el nivel del diafragma inclusive hacia abajo) o la pelvis en la semana previa al día 1 de tratamiento y/o durante el período de cumplimentación del diario (120 horas siguientes al inicio de la quimioterapia).
6.Ha recibido un tratamiento con benzodiazepinas (potencial alivio de las náuseas y vómitos), opiáceos u opioides (p. ej., clorhidrato de tramadol) (potencial refuerzo de náuseas y vómitos) iniciado en las 48 horas previas a la administración del fármaco del estudio, o está previsto que lo reciba en las 120 horas siguientes al inicio de la quimioterapia, salvo dosis diarias únicas de midazolam, temazepam o triazolam.
-Se permite la continuación de un tratamiento crónico con benzodiazepinas, opiáceos u opioides siempre que se haya iniciado al menos 48 horas antes de la administración del fármaco del estudio.
7.El paciente ha empezado a recibir tratamiento con corticosteroides sistémicos en las 72 horas previas a la administración del fármaco del estudio o es previsible que reciba un corticosteroide como parte del régimen de quimioterapia.
Excepciones:
-Los pacientes tratados de forma crónica (>72 horas) con esteroides a diario pueden participar siempre que la dosis de esteroides no sea >0,14 mg/kg (hasta 10 mg) de prednisona al día o equivalente.
-Como cuidado de apoyo, los pacientes podrán recibir una sola dosis de un corticosteroide en los 3 días previos (pero no el día de administración del fármaco del estudio) siempre que la dosis sea inferior a un equivalente de 20 mg de prednisona.
8.El paciente recibe actualmente o ha recibido en las 48 horas previas al día 1 de tratamiento los siguientes fármacos con propiedades antieméticas: antagonistas de 5 HT3 (p. ej., ondansetrón), benzamidas (p. ej., metoclopramida), butirofenonas (p. ej., haloperidol), ciclizina, domperidona, productos de herbolario con posibles propiedades antieméticas, olanzapina, fenotiazinas (p. ej., proclorpenzina) o escopolamina. Nota: esta lista no es exhaustiva. Deberá consultarse al promotor en casos concretos en los que el paciente use un antiemético no recogido en la lista.
Criterios de exclusión del ciclo 1 y los ciclos opcionales 2 a 6
9.El paciente es o tiene un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forma parte del personal del centro de investigación o del promotor implicado directamente en este ensayo.
10.El paciente consume actualmente algún tipo de droga (incluido el cannabis) o presenta signos de un consumo excesivo de alcohol o drogas según el criterio del investigador.
11.El paciente es mentalmente incapaz o padece algún trastorno emocional o psiquiátrico importante que, en opinión del investigador, impide su participación en el estudio.
12.Paciente embarazada o en período de lactancia.
13.El paciente es alérgico a fosaprepitant, aprepitant, ondansetrón o a cualquier otro antagonista de 5HT3.
14.El paciente tiene antecedentes conocidos de prolongación del QT o está tomando algún medicamento que se sabe que origina prolongaciones del intervalo QT
15.El paciente presenta una infección activa (por ejemplo, neumonía), insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmia, alguna enfermedad no controlada (por ejemplo, cetoacidosis diabética u obstrucción digestiva) distinta del tumor maligno o tiene antecedentes de una enfermedad que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o motivar que la administración del fármaco del estudio o el tratamiento concomitante suponga un riesgo injustificado para él.
Consulte el Protocolo para la lista completa |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy endpoint: the proportion of subjects with Complete Response in the >24 to 120 hours following initiation of emetogenic chemotherapy.
Safety endpoints: clinical and laboratory adverse events that are considered drug-related, serious, serious drug-related, or that lead to discontinuation from the study |
| El criterio de valoración principal de la eficacia será la proporción de pacientes con respuesta completa en las >24 a 120 horas siguientes al comienzo de la quimioterapia emetógena. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy: 0-120 hours following initiation of emetogenic chemotherapy in Cycle 1
Safety: Throughout the study |
Eficacia: 0-120 horas después del inicio de la quimioterapia emetógena en el
Ciclo 1 Seguridad: A lo largo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-comparing the fosaprepitant regimen to the control regimen with respect to the proportion of subjects reporting Complete Response in the acute phase (0 to 24 hours);
-comparing the fosaprepitant regimen to the control regimen with respect to the proportion of subjects reporting Complete Response in the overall phase (0 to 120 hours)
?comparing the fosaprepitant regimen to the control regimen with respect to the proportion of subjects with no vomiting in the overall phase (0 to 120 hours). |
-comparando el régimen fosaprepitant con el régimen de control con respecto a la proporción de pacientes que comuniquen respuesta completa en la fase aguda (0 a 24 horas)
-comparando el régimen de fosaprepitant con el régimen de control con respecto a la proporción de pacientes que comuniquen respuesta completa en la fase diferida (>24 a 120 horas)
-comparando el régimen fosaprepitant con el régimen de control con respecto a la proporción de pacientes sin vómitos en la fase global (0 a 120 horas) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cycle 1: the 0-24 hours following initiation of emetogenic chemotherapy and the 0 to 120 hours following initiation of emetogenic chemotherapy |
| Ciclo 1: de 0-24 horas después del inicio de la quimioterapia emetógena y las 0 a 120 horas después de la iniciación de la quimioterapia emetógena |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Chile |
| Colombia |
| Estonia |
| Finland |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Lithuania |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV - Last Subject Last visit |
| LSLV- última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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