| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Castration resistant prostate cancer patients metastatic to bone. |
| Cáncer de próstata resistentes a la castración con metástasis ósea |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Castration resistant prostate cancer patients metastatic to bone. |
| Cáncer de próstata resistentes a la castración con metástasis ósea |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess if upfront combination of enzalutamide and Ra223 improves radiological progression-free survival (rPFS1) compared to enzalutamide single agent in CRPC patients metastatic to bone. |
| El principal objetivo del estudio es evaluar si la combinación inicial de enzalutamida y Ra223 mejora la supervivencia sin progresión de la enfermedad radiológica (SSAr1) comparada con la enzalutamida como agente único en pacientes que sufren cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) con metástasis ósea. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess if upfront combination of enzalutamide with Ra223 (experimental arm) offers further benefits over enzalutamide alone in terms of the secondary efficacy endpoints listed below, to compare the safety profile of the approaches and to document their impact on patient reported outcomes (pain and quality of life (QoL). |
| ? Los criterios de valoración secundarios incluyen: La supervivencia en términos generales; la supervivencia específica al cáncer de próstata; las primeras evento sintomáticas óseas (SSE); tiempo e incidencia de la primera supervivencia ósea libre de progresión; tiempo para el inicio de la siguiente terapia antineoplástica; los tratamientos elegidos tras la primera progresión de la enfermedad; la supervivencia libre de segunda progresión durante el tratamiento secuencial (PFS2), el dolor: BPI; tiempo hasta progresión del dolor ; tiempo hasta el uso de opiáceos para tratar el dolor relativo al cáncer,calidad de vida (EQ-5D-5L) |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
?Histologically confirmed diagnosis of prostate adenocarcinoma
? Asymptomatic or mildly symptomatic (defined as no opioids and Brief Pain Inventory score, i.e. short form question #3 worst pain must be < 4)
? Metastatic to bone with ? 2 bone metastases (area of increased uptake on 99mTC Bone Scan (BS) confirmed by standard X-Ray, CT, or MRI) with or without additional lymph node metastases. Patients with visceral metastases are not allowed
? Progressive CRPC according to Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) i.e. either:
-For patients who manifest disease progression solely as a rising PSA level, PCWG2 criteria require documentation of a sequence of rising PSA values at a minimum of 1-week intervals with the last value ? 2 ng/ml.
-For patients with disease progression manifest in the bone, irrespective of progression by rising PSA, PCWG2 guidelines require appearance of 2 or more new lesions. Ambiguous results should be confirmed by other imaging modalities than bone scan and X-Ray (e.g.: CT-scan or MRI).
-For patients with disease progression manifest at nodal sites, irrespective of progression by rising PSA, PCWG2 requires progression according to RECIST 1.1.
? Ongoing androgen deprivation therapy (ADT) with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist or antagonist or bilateral orchiectomy.
Patients must be at least 18 years old
? WHO Performance status 0-1
? Charlson score ? 3
? Castrate serum levels of testosterone < 50 ng/dL
? Biochemistry and hematology
-Adequate bone marrow function (absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 109/L; platelets ?100 109/L, and hemoglobin ? 10.0 g/dl.).
-Total bilirubin level ? 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN), except for patient with Gilbert?s disease ? 5.0 × ULN.
-Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ? 2.5 x ULN.
-Creatinine ? 1.5 x ULN
-Albumin > 25 g/L
? Normal cardiac function according to local standard by 12-lead ECG (complete, standardized 12-lead recording).
? Able to swallow the study drug and comply with study requirements
? Prior or concomitant therapy.
-Prior docetaxel is permitted under the following conditions: started within 2 months of ADT initiation, given for a maximum of 6 cycles and progression after 6 months of the last dose of docetaxel.
-Previous treatment with bicalutamide, flutamide, prednisone, or dexamethasone is allowed if it was stopped at least 4 weeks prior to randomization.
? Patients taking bisphosphonates or denosumab are eligible if they have received a stable dose for 4 weeks or more prior to randomization. (These treatments may then be continued on study).
? Drugs known to lower the seizure threshold or prolong QT interval are not permitted.
? Participants who have partners of childbearing potential must use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 3 months after last dose of enzalutamide and 6 months after the last dose of Ra223. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly.
? Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial.
? Before patient randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations.
? For participation in translational research, specific consent must be given. |
?Diagnóstico de adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente.
?Asintomático o ligeramente sintomático (definido sin opioides y según el Breve Cuestionario para la Evaluación del Dolor BPI, es decir, en la pregunta 3 del formulario, el dolor más fuerte debe ser < 4)
?Metástasis en el hueso con ? 2 metástasis óseas (área con un considerable incremento registrado en un escáner óseo marcado con 99mTC confirmado por rayos X estándar, TC o IRM) con o sin metástasis adicionales en ganglios linfáticos. No se incluirá a pacientes con metástasis viscerales.
?CPRC progresivo según el Grupo de trabajo del cáncer de próstata 2 (PCWG2), ya sea:
Para pacientes que manifiestan una progresión de la enfermedad únicamente con el aumento del nivel de PSA, los criterios del PCWG2 requieren la documentación de una secuencia de valores de PSA crecientes como mínimo a intervalos de 1 semana con un último valor ? 2 ng/ml.
Para pacientes en los que se manifieste progresión de la enfermedad en los huesos, con independencia de si la progresión se indica mediante aumento de la concentración de PSA, las directrices de la PCWG2 requieren la aparición de dos o más lesiones nuevas. Los resultados ambiguos se deben confirmar mediante otras modalidades de diagnóstico por la imagen distintas a la radiografía y al escáner óseo (por ejemplo: TC o IRM).
Para pacientes en los que se manifieste progresión de la enfermedad en localizaciones ganglionares, con independencia de si la progresión se indica mediante aumento de la concentración de PSA, el PCWG2 requiere que la progresión sea acorde a RECIST 1.1.
?Un tratamiento de deprivación de andrógeno (ADT) en curso con agonista o antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) , u orquiectomía bilateral
?Los pacientes deben tener 18 años como mínimo.
?Estado funcional de la OMS 0-1.
?Puntuación de Charlson ? 3.
?Concentración de testosterona sérica en castrados < 50 ng/dL.
?Bioquímica y hematología
- Función medular adecuada (recuento total de neutrófilos (ANC): 1,5 109/L; plaquetas: 100 109/L y hemoglobina: ? 10,0 g/dl.).
- Nivel de bilirrubina total: ? 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN) institucional, excepto para los pacientes que padecen la enfermedad de Gilbert: 5,0 ULN
- Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT): ? 2,5 x ULN
- Creatinina: ? 1,5 x ULN
- Albúmina: > 25 g/L
- Funcionamiento cardíaco normal según los estándares locales de un ECG de 12 derivaciones (grabación de 12 derivaciones completa y estandarizada)
? Ser capaz de tomar el fármaco del estudio y cumplir con los requisitos del estudio
? Tratamiento anterior o concomitante
-Se permite el tratamiento anterior con docetaxel bajo las siguientes condiciones: haber iniciado su consumo durante los dos meses anteriores al inicio de la ADT, que haya sido administrada por un máximo de 6 ciclos y mostrar progresión pasados 6 meses de la última dosis de docetaxel.
-Se admite tratamiento previo con Bicalutamida, Flutamida, Prednisona o Dexametasona si este finalizó al menos cuatro semanas antes de la asignación aleatoria
? Los pacientes a los que se administren bisfosfonatos o denosumab son elegibles si han recibido una dosis estable durante 4 semanas o más antes de la asignación aleatoria. Estos tratamientos se pueden continuar durante el estudio.
? Las drogas que reduzcan el umbral de los ataques epilépticos o prolonguen el intervalo QT no están permitidas
? Los participantes que estén en pareja, con personas en edad fértil, deben usar los métodos anticonceptivos adecuados definidos por el investigador durante el período de tratamiento del ensayo y al menos tres meses después de la última dosis de enzalutamida y seis meses luego de la última dosis de Ra223. Un método anticonceptivo muy efectivo es aquel que presenta un bajo índice de fallos (menos del 1% anual) cuando se utiliza de manera constante y correcta
? No presentar condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda obstaculizar el cumplimiento con el protocolo del estudio y el programa de seguimiento. Estas condiciones se analizarán con el paciente antes de su inclusión en el ensayo.
?Antes de la asignación aleatoria del paciente, debe presentarse su consentimiento informado por escrito conforme a las BPC de la HIP/CI y la normativa local/nacional
?Se debe dar un consentimiento específico para participar en una investigación translacional |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Known central nervous system metastases or leptomeningeal tumor spread.
? Significant cardiovascular disease including:
-Myocardial infarction within 6 months prior to screening.
-Uncontrolled angina within 3 months prior to screening.
-Congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) class III or IV, or patients with history of congestive heart failure NYHA class III or IV in the past, unless a screening echocardiogram or multi-gated acquisition scan (MUGA) performed within 3 months results in a left ventricular ejection fraction that is ? 45%
-History of clinically significant ventricular arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, torsades de pointes).
-History of Mobitz II second degree or third degree heart block without a permanent pacemaker in place.
-Uncontrolled hypertension as indicated by a resting systolic blood pressure > 170 millimeters of mercury (mm Hg) or diastolic blood pressure > 105 mm Hg at screening.
-Hypotension as indicated by systolic blood pressure < 86 mm Hg at screening.
-Bradycardia as indicated by a heart rate of < 45 beats per minute on the screening ECG and on physical examination.
? Prior treatment with enzalutamide or Ra223.
? Prior or concomitant treatment with Cyp17 inhibitors (abiraterone, orteronel) and ketoconazole.
? Prior hemibody external radiotherapy. Patients who received other types of prior external radiotherapy are allowed provided that the bone marrow function is assessed and meets the protocol requirements for hemoglobin, absolute neutrophil count and platelets.
? Prior therapy with other radionuclides (e.g., strontium-89, samarium-153, rhenium-186, or rhenium-188).
? Involvement in another therapeutic trial involving an experimental drug.
? Anticancer therapy (except ADT) or treatment with another investigational agent within the last 4 weeks prior to randomization.
? Known hypersensitivity to compounds related to enzalutamide or Ra223 .
? Prior history of malignancies other than prostate adenocarcinoma (except patients with basal cell, squamous cell carcinoma of the skin, in-situ carcinoma or low-grade superficial bladder cancer), or the patient has been free of malignancy for a period of 3 years prior to randomization date.
? History of seizure, including any febrile seizure, loss of consciousness, or transient ischemic attack within 12 months of randomization, OR any condition that may pre-dispose to seizure (e.g., prior stroke, brain arterio-venous malformation, head trauma with loss of consciousness requiring hospitalization).
? Major surgery within 4 weeks prior to treatment.
? Drug or alcohol abuse.
? Other serious illness or medical condition, such as but not limited to:
-Any infection ? Grade 2 according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.
-No gastrointestinal disorder affecting absorption (e.g., gastrectomy or active peptic ulcer disease).
-Crohn?s disease or ulcerative colitis.
-Bone marrow dysplasia.
-Fecal incontinence.
-Life-threatening illness unrelated to cancer.
? Condition which, in the investigator?s opinion, makes the patient unsuitable for trial participation. |
? Tener metástasis en el sistema nervioso central ni diseminación leptomeníngea conocida.
? Sufrir de enfermedades cardiovasculares de importancia, entre las que se incluyen:
? Infarto de miocardio durante los seis meses anteriores al análisis
? Angina no controlada durante los tres meses anteriores al análisis
? Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA), o pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la NYHA, a menos que un ecocardiograma o una ventriculografía nuclear (VRN) realizado hace no más de tres meses muestre una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ? 45%
? Historial de arritmias ventriculares significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, Torsade de Pointes)
? Historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado Mobitz II sin un marcapasos instalado permanentemente
? Hipertensión no controlada según lo indique una presión sistólica arterial en reposo > 170 milímetros de mercurio (mm Hg) o presión sanguínea diastólica > 105 mm Hg en el estudio
? Hipertensión indicada por presión sistólica arterial < 86 mm Hg en el estudio
? Bradicardia según lo indique un ritmo cardíaco de < 45 latidos por minuto en el ECG de estudio y en el examen físico
? Presentar hipersensibilidad conocida a compuestos asociados con la enzalutamida o el Ra223 (consultar los folletos del investigador)
? Presentar antecedentes previos de cánceres distintos al adenocarcinoma de próstata (a excepción de pacientes con células basales, carcinoma de célula escamosa de la piel, carcinoma in situ, o cáncer superficial de bajo grado en la vejiga), o ser un paciente sin ninguna afección maligna durante un periodo de 3 años antes de la fecha de la asignación aleatoria
? Presentar antecedentes de convulsiones, incluidas las febriles, pérdida de conciencia o ataques isquémicos transitorios durante los doce meses previos a la asignación aleatoria, O cualquier afección que pueda predisponer al padecimiento de convulsiones (como previos ACV, malformaciones arterio-venosas, traumatismo craneal con pérdida de conciencia que haya requerido hospitalización)
? Haberse realizado una cirugía de importancia en las cuatro semanas previas al tratamiento
? Presentar alcoholismo ni ninguna toxicomanía.
? Ninguna otra enfermedad o condición médica de gravedad como, entre otras:
? Cualquier infección ? grado 2 según la versión 4 del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)
? Padecer desórdenes gastrointestinales que afecten la absorción (como una gastrectomía o una enfermedad por úlcera péptica activa)
? Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
? Displasia de médula ósea
? Incontinencia fecal
? Enfermedad potencialmente mortal no vinculada al cáncer
? Ninguna afección que, en opinión del investigador, haga al paciente incompatible para el ensayo
- haber recibido tratamiento previo con enzalutamida o Ra223
? haber recibido tratamiento previo o concomitante con inhibidores Cyp 17 (Abiraterona, Orteronel) y Ketoconazol
? haberse realizado previamente radioterapia externa de hemicuerpo. Los pacientes que hayan recibido otros tipos de radioterapia externa podrán ser incluidos en la selección, siempre que el funcionamiento de la médula ósea sea evaluado y cumpla con los requisitos del protocolo en hemoglobina, recuento absoluto de neutrófilos y plaquetas
? haber recibido terapia con otros radionúclidos (como estroncio-89, samario-153, renio-186, o renio-188)
? participar en otro ensayo terapéutico que involucre un fármaco experimental
? haberse sometido a un tratamiento contra el cáncer (salvo ADT) o tratamiento con otros agentes objeto de investigación en el plazo de las últimas cuatro semanas antes de la asignación aleatoria. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Radiological Progression free survival (rPFS1) |
| La supervivencia sin progresión de la enfermedad radiológica (SSAr1) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Radiological Progression free survival (rPFS1) counted from randomization to the first progression defined as per the Prostate Cancer clinical trials Working Group version 2 and referred to as the "PCWG2" for the setting "delay/prevent" progression or to death from any cause. |
| La supervivencia sin progresión de la enfermedad radiológica (SSAr1) ontado desde la asignación aleatoria hasta la primera progresión definida según las recomendaciones de la versión 2 del "Grupo de trabajo de ensayos clínicos del cáncer de próstata", que se denomina "PCWG2"; para el escenario "retrasar/evitar" la progresión. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival;
2. Prostate-cancer specific survival;
3. First symptomatic skeletal event (SSE);
4. Time and incidence of first skeletal progression ;
5. Time to next systemic anti-neoplastic therapy;
6. Treatments elected after first disease progression;
7. Second progression-free survival
8. Safety according to Common Terminology Criteria for Adverse Events.
9. Pain: Brief Pain Inventory (BPI). In this study only pain related to prostate cancer is considered.
10. Time to pain progression (defined as an increase of 2 or more points in the ?worst pain in 24 hours? score from baseline observed at 2 consecutive evaluations ? 4 weeks apart OR initiation of short or long-acting opioid use for pain)
11. Time to opiate use for cancer-related pain
12. Quality of Life (EQ-5D-5L) |
1. La supervivencia en términos generals
2. la supervivencia específica al cáncer de prostate
3. las primeras evento sintomáticas óseas (SSE)
4. tiempo e incidencia de la primera supervivencia ósea libre de progression
5. tiempo para el inicio de la siguiente terapia antineoplástica
6. los tratamientos elegidos tras la primera progresión de la enfermedad
7. la supervivencia libre de segunda progresión durante el tratamiento secuencial (PFS2)
8. Seguridad
9. el dolor: BPI
10. tiempo hasta progresión del dolor
11. tiempo hasta el uso de opiáceos para tratar el dolor relativo al cancer
12. calidad de vida (EQ-5D-5L) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Randomization until death (any cause)
2.Randomization until death prostate cancer
3.Randomization until day 1st SSE recorded
4.Between randomization and day 1st skeletal radiological progression
5.Between randomization and 1st day next systemic anti-neoplastic therapy
6. Every 12 weeks from first PD until 2nd PD
7.Randomization to 1st clinical PD on 2nd line treatment,or to death
8.From 21d prior to randomization,at the end of every cycle,every 12 weeks after PD,at discontinuation of treatment in absence of progression
9.&12.Screening,every 3 cycles,at treatment discontinuation in absence of PD,every 12w during f/up until PD.
10.Randomization to 1st report of pain progression.
11.Interval between randomization and the 1st report of intake of opioids for cancer-related pain. |
La asignación hasta
1.muerte por cualquier causa
2.muerte que el cáncer de próstata
3.el día primero SSE registrado
Entre la asignación y
4.el día primero PD radiológica del esqueleto
5.primero día siguiente terapia antineoplásica sistémica
6.Cada 12 semanas desde la primera hasta la segunda PD
La asignación a primera
7.PD clínica en segunda línea de tratamiento, o para la muerte
10.informe de la PD del dolor.
8.De 21d antes de la asignación , al final de cada ciclo, cada 12 semanas después de la PD, en la interrupción del tratamiento en ausencia de PD
9.Y12.Proyección, cada 3 ciclos, a la suspensión del tratamiento en ausencia de PD, cada 12w durante f/hasta PD.
11.entre la asignación y la primera informe del consumo de opiáceos para el dolor relacionado con el cancer. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
