| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetes mellitus type 2 |
| Diabete mellito di tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non insulin-dependent diabetes mellitus |
| diabete mellito non insulino-dipendente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the glycemic effectiveness of once-weekly albiglutide as replacement of prandial insulin in subjects with T2DM receiving basal-bolus insulin therapy. |
| Valutare l'efficacia glicemica di albiglutide una volta alla settimana come sostituto dell'insulina prandiale in soggetti affetti da DMT2 in terapia insulinica bolo basale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine the proportion of subjects
treated with once-weekly albiglutide that are
able to replace prandial insulin without the
need for re-introduction of insulin lispro.
- To demonstrate a significant difference in
the frequency of hypoglycemic events
between treatment groups.
- To demonstrate a significant difference in
body weight between treatment groups.
- To demonstrate a significant reduction in
total daily dose of insulin between treatment
groups. |
- Determinare la percentuale di soggetti trattati con albiglutide una volta alla settimana che sono in grado di sostituire l'insulina prandiale senza la necessità di reintrodurre l'insulina lispro
- Dimostrare una differenza significativa nella frequenza di eventi ipoglicemici tra i gruppi di trattamento
- Dimostrare una differenza significativa nel peso corporeo tra i gruppi di trattamento
- Dimostrare una significativa riduzione della dose totale giornaliera di insulina tra i gruppi di trattamento
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrollment in the study must meet all of the following criteria:
1. Male or female, 18 years of age or older (inclusive at the time of Screening) with T2DM
2. HbA1c ≥7.0% and ≤9.0% at Screening. If the first screening HbA1c does not meet the eligibility criterion, the HbA1c value may be checked up to 2 times during Screening, and if the average of these determinations meets the criterion, the subject can be randomly assigned to treatment
3. Currently treated with a basal-bolus insulin regimen (with or without metformin) for at least 3 months before Screening. The subject must be taking the following:
•Basal insulin (1 or 2 daily injections of neutral protamine Hagedorn insulin, insulin glargine, insulin detemir, or insulin degludec)
AND
•Bolus insulin (at least 2 injections of regular insulin, insulin glulisine, insulin aspart, or insulin lispro) with a total daily dose of bolus insulin ≤70 units
•In addition, the total daily dose of insulin must be ≤140 units
•If taking metformin, a stable dose for at least 8 weeks before Screening Note: Subject should not have received any other antidiabetic medication within 30 days before Screening (e.g., GLP-1R agonist, dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, SU, or thiazolidinedione). Subjects receiving commercially available premixed basal and prandial insulin are not eligible for this study.
4. Fasting C-peptide ≥0.8 ng/mL (≥0.26 nmol/L)
5. Body mass index ≤40 kg/m2
6. Thyroid-stimulating hormone (TSH) level is normal or clinically euthyroid as demonstrated by further thyroid tests (e.g., free T4)
7. Female subjects of childbearing potential (i.e., not surgically sterile and/or not postmenopausal) must be practicing adequate contraception (as defined below) for the duration of participation in the study including the 4-week Posttreatment Follow-up Period
•Abstinence from penile-vaginal intercourse, when this is the female’s preferred and usual lifestyle
•Oral contraceptive, either combined or progestogen alone
•Injectable progestogen
•Implants of etonogestrel or levonorgestrel
•Estrogenic vaginal ring
•Percutaneous contraceptive patches
•Intrauterine device or intrauterine system that has a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly as stated in the product label
•Male partner sterilization prior to the female subject’s entry into the study, and this male is the sole partner for that subject. The information on the male sterility can come from the site personnel’s review of subject’s medical records,
medical examination of the subject and/or semen analysis, or interview with the subject on his medical history.
•Male condom combined with a female diaphragm, either with or without a vaginal spermicide (foam, gel, film, cream, or suppository)
8. Willing and able to comply with all study procedures including performance of frequent SMBG profiles according to the protocol
9. Able and willing to provide written informed consent
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E.3 Criteri di inclusione principali(elencare i più importanti):
I soggetti idonei all'arruolamento nello studio devono soddisfare tutti i criteri seguenti:
1. Sesso maschile o femminile, età pari o superiore a 18 anni (compiuti al momento dello Screening) affetti da DMT2
2. HbA1c ≥ 7,0% e ≤ 9,0% allo Screening. Se l'HbA1c al primo screening non soddisfa il criterio di idoneità, il valore dell'HbA1c può essere controllato fino a 2 volte durante lo Screening e, se la media di queste determinazioni soddisfa il criterio, il soggetto può essere assegnato al trattamento randomizzato
3. Attualmente trattati con un regime insulinico bolo basale (con o senza metformina) da almeno 3 mesi prima dello Screening. Il soggetto deve assumere quanto segue:
• Insulina basale (1 o 2 iniezioni giornaliere di insulina protamina neutra di Hagedorn, insulina glargine, insulina detemir o insulina degludec)
E
• Insulina bolo (almeno 2 iniezioni di insulina regolare, insulina glulisina, insulina aspart o insulina lispro) con una dose totale giornaliera di insulina bolo 70 unità
• Inoltre, la dose totale giornaliera di insulina deve essere ≤ 140 unità
• Se in terapia con metformina, un dosaggio stabile da almeno 8 settimane prima dello Screening
Nota: Il soggetto non deve avere ricevuto alcun altro farmaco antidiabetico nei 30 giorni precedenti lo Screening (ad esempio, agonista del GLP-1R, inibitore della dipeptidil peptidasi-IV, sulfanilurea [SU] o tiazolidinedione). I soggetti che assumono insulina basale premiscelata e insulina prandiale non sono idonei per questo studio.
4. Peptide C a digiuno 0,8 ng/ml ( 0,26 nmol/l)
5. Indice di massa corporea ≤ 40 kg/m2
6. Livello dell'ormone tireotropo (TSH) normale o clinicamente eutiroideo, come dimostrato da ulteriori test tiroidei (ad esempio, T4 libero)
7. I soggetti di sesso femminile in età fertile (vale a dire, non chirurgicamente sterili e/o non in post-menopausa) devono praticare una contraccezione adeguata (come di seguito definita) per l'intera durata della partecipazione allo studio, compreso il Periodo di Follow up Post-Trattamento di 4 settimane
• Astinenza da rapporti sessuali completi, qualora questo sia lo stile di vita preferito e abituale del soggetto di sesso femminile
• Contraccettivo orale, combinato o progestinico in monoterapia
• Progestinico iniettabile
• Impianti di etonodestrel o levonorgestrel
• Anello vaginale a base di estrogeni
• Cerotto contraccettivo transdermico
• Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino con tasso di fallimento inferiore all'1% annuo se usato costantemente e correttamente come indicato nell'etichetta del prodotto
• Sterilizzazione del partner di sesso maschile precedente all'ingresso nello studio del soggetto di sesso femminile, qualora tale partner di sesso maschile sia l'unico partner di quel soggetto. Le informazioni sulla sterilità maschile possono provenire dalla revisione delle cartelle cliniche del soggetto da parte del personale del centro, da una visita medica e/o dall'esame dello sperma del soggetto, oppure da un colloquio con il soggetto in merito alla propria anamnesi medica.
• Preservativo maschile combinato con un diaframma femminile, con o senza spermicida vaginale (schiuma, gel, pellicola, crema o supposta)
8. Disponibilità e capacità del soggetto ad attenersi a tutte le procedure dello studio, tra cui le prestazioni di profili SMBG frequenti secondo il protocollo
9. Capacità e disponibilità del soggetto a fornire il consenso informato scritto
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:
1. Type 1 diabetes mellitus
2. History of cancer that has not been in full remission for at least 3 years before Screening. (A history of squamous cell or basal cell carcinoma of the skin or treated cervical intra-epithelial neoplasia I or II is allowed)
3. Personal or family history of medullary thyroid carcinoma or multiple endocrine neoplasia type 2
4. Current symptomatic biliary disease or history of acute or chronic pancreatitis
5. Severe gastroparesis, i.e., requiring regular therapy within 6 months before Screening
6. History of significant GI surgery that in the opinion of the investigator is likely to significantly affect upper GI or pancreatic function (e.g., gastric bypass and banding, antrectomy, Roux-en-Y bypass, gastric vagotomy, small bowel resection, or surgeries thought to significantly affect upper GI function)
7. History of severe hypoglycemia unawareness
8. Diabetic complications (e.g., active proliferative retinopathy or severe diabetic neuropathy) or any other clinically significant abnormality (including a psychiatric disorder) that, in the opinion of the investigator, may pose additional risk in administering the investigational product
9. Clinically significant CV and/or cerebrovascular disease within 3 months before Screening including, but not limited to, the following:
- Stroke or transient ischemic attack
- Acute coronary syndrome (myocardial infarction [MI] or unstable angina not
responsive to nitroglycerin)
- Cardiac surgery or percutaneous coronary procedure
- Current or history of heart failure (New York Heart Association class III or IV)
10. Alanine aminotransferase (ALT) >2.5 × upper limit of normal (ULN) or bilirubin >1.5 × ULN (isolated bilirubin >1.5 × ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%)
11. Unstable liver disease (as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, esophageal or gastric varices, or persistent jaundice), cirrhosis, known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert’s
syndrome or asymptomatic gallstones). (Chronic stable hepatitis B and C are acceptable if subject otherwise meets entry criteria and is not on active antiviral
treatment [e.g., presence of hepatitis B surface antigen or positive hepatitis C test result within 3 months of Screening])
12. Hemoglobin <11 g/dL (<110 g/L) for male subjects and <10 g/dL (<100 g/L) for female subjects at Screening
13. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≤30 mL/min/1.73 m2 (calculated using the Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula) at Screening
Note: As the use of metformin in subjects with varying degrees of renal function may differ from country to country, use of metformin should be in accordance with
the metformin product label within the participating country.
14. Fasting triglyceride level >750 mg/dL at Screening
15. Hemoglobinopathy that may affect proper interpretation of HbA1c
16. Known allergy to albiglutide or any product components (including yeast and human albumin), any other GLP-1 analogue, insulin, or other study medication’s excipients OR other contraindications (per the prescribing information) for the use of potential study medications (e.g., insulin glargine, insulin lispro)
17. Use of oral or systemically injected glucocorticoids within the 3 months before randomization or high likelihood of a requirement for prolonged treatment (>1 week) in the 6 months following randomization. However, short courses of oral steroids (single dose or multiple doses for up to 7 days) may be permitted provided these cases are discussed with the medical monitor. Inhaled, intra-articular, epidural, and topical corticosteroids are allowed
18. Female subject is pregnant (confirmed by laboratory testing) or lactating
19. Receipt of any investigational drug within the 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, before Screening, a history of receipt of an investigational antidiabetic drug within the 3 months before randomization, or receipt of albiglutide in previous studies.
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I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non devono essere arruolati nello studio:
1. Diabete mellito di tipo 1
2. Anamnesi di cancro che non sia in remissione completa da almeno 3 anni prima dello Screening (è consentita un'anamnesi di carcinoma cutaneo a cellule squamose o basocellulare o di neoplasia intraepiteliale cervicale di grado 1 o 2 trattata)
3. Anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o di neoplasia endocrina multipla di tipo 2
4. Malattia biliare sintomatica attuale o anamnesi di pancreatite acuta o cronica
5. Grave gastroparesi, vale a dire, richiedente una terapia regolare nei 6 mesi precedenti lo Screening
6. Anamnesi di un significativo intervento chirurgico gastrointestinale che a giudizio dello sperimentatore possa incidere significativamente sulla funzione dell'apparato gastrointestinale (GI) superiore o sulla funzione pancreatica (ad esempio, bypass e bendaggio gastrico, antrectomia, bypass gastrico Roux en Y, vagotomia gastrica, resezione dell'intestino tenue o interventi chirurgici mirati ad incidere in modo significativo sulla funzione dell'apparato GI superiore)
7. Anamnesi indicativa di non consapevolezza di ipoglicemia severa
8. Complicanze diabetiche (ad esempio, retinopatia proliferativa attiva o grave neuropatia diabetica) o qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa (tra cui un disturbo psichiatrico), che, a giudizio dello sperimentatore, possano comportare ulteriori rischi nella gestione del prodotto sperimentale
9. Malattia cardiovascolare (CV) e/o cerebrovascolare clinicamente significative nei 3 mesi precedenti lo Screening tra cui, senza limitazioni, quanto segue:
• Ictus o attacco ischemico transitorio
• Sindrome coronarica acuta (infarto miocardico [IM] o angina instabile non rispondenti alla nitroglicerina)
• Intervento chirurgico cardiaco o procedura coronarica percutanea
• Insufficienza cardiaca corrente o anamnesi di insufficienza cardiaca (classe III o IV dell'Associazione dei cardiologi di New York [New York Heart Association, NYHA])
10. Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore di normalità (Upper Limit of Normal, ULN) o bilirubina > 1,5 volte l'ULN (la bilirubina isolata > 1,5 volte l'ULN è accettabile qualora si tratti di bilirubina frazionata e la bilirubina diretta sia < 35%)
11. Malattia epatica instabile (come definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, o ittero persistente), cirrosi, anomalie biliari (fatta eccezione per sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici) (le epatiti B e C croniche sono accettabili se il soggetto risponde ai criteri di ingresso e non è in trattamento antivirale attivo [ad esempio, presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B o risultato positivo al test dell'epatite C entro 3 mesi dallo Screening])
12. Emoglobina < 11 g/dl (< 110 g/l) per i soggetti di sesso maschile e < 10 g/dl (< 100 g/l) per i soggetti di sesso femminile allo Screening
13. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) ≤ 30 ml/minuto/1,73 m2 (calcolata utilizzando la formula di modifica della dieta nella malattia renale (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) allo Screening
Nota: Poiché l'uso di metformina in soggetti con vari gradi di funzionalità renale può differire da paese a paese, l'uso di metformina deve essere conforme a quanto specificato nell'etichetta del prodotto contenente metformina nel paese partecipante.
14. Livello di trigliceridi a digiuno > 750 mg/dl allo Screening
15. Emoglobinopatia che potrebbe interferire con la corretta interpretazione dell'HbA1c
16. Allergia nota ad albiglutide o a qualsiasi componente del prodotto (inclusi lieviti e albumina umana), a qualsiasi altro GLP1 analogo, all'insulina o ad altri eccipienti del farmaco dello studio OPPURE altre controindicazioni (come indicato nelle informazioni di prescrizione) all'uso dei potenziali farmaci dello studio (ad esempio, insulina glargine e insulina lispro)
17. Uso di glucocorticoidi iniettati per via orale o sistemica entro i 3 mesi precedenti la randomizzazione o alta probabilità della necessità di un trattamento prolungato (> 1 settimana) nei 6 mesi successivi la randomizzazione. Tuttavia, brevi cicli di steroidi per via orale (dose singola o dosi multiple fino a 7 giorni) possono essere ammessi a condizione che tali casi siano discussi con il medical monitor dello studio. Sono ammessi corticosteroidi inalatori, intra-articolari, epidurali e topici.
18. Soggetto di sesso femminile in gravidanza (confermata mediante esame di laboratorio) o allattamento.
19. Assunzione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, secondo quale sia il periodo più esteso, precedenti lo Screening, anamnesi di assunzione di un farmaco antidiabetico sperimentale nei 3 mesi precedenti la randomizzazione o assunzione di albiglutide in studi precedenti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary:
- Change from Baseline in HbA1c at Week 26
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| Variazione dal Basale nei livelli di HbA1c alla Settimana 26 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary:
- Proportion of subjects treated with once-weekly albiglutide that are able to discontinue insulin lispro at Week 4 and do not meet prespecified criteria for severe, persistent hyperglycemia through Week 26.
- Percentage of subjects with severe or documented symptomatic hypoglycemia through Week 26.
- Change from Baseline in body weight at Week 26 and over time.
- Total daily insulin dose at Week 26. |
- Percentuale di soggetti trattati con albiglutide una volta alla settimana che sono in grado di interrompere l'insulina lispro alla Settimana 4 e che non soddisfano i criteri previamente specificati per l'iperglicemia grave persistente fino alla Settimana 26
- Percentuale di soggetti affetti da ipoglicemia sintomatica grave e documentata fino alla Settimana 26
- Variazione rispetto al Basale del peso corporeo alla Settimana 26 e nel tempo
- Dose giornaliera totale di insulina alla Settimana 26
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 94 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Philippines |
| Poland |
| South Africa |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is when the last subject completes the final follow-up visit (Week 30). |
La fine dello studio è quando l'ultimo soggetto completa l'ultima visita di follow-up
(Settimana 30).
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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