E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Type 1 diabetes mellitus |
Diabete Mellito di tipo 1 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Recently diagnosed type 1 diabetes mellitus |
Diabete Mellito Tipo 1 di nuova insorgenza |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012594 |
E.1.2 | Term | Diabetes |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• Determine the effect of albiglutide therapy versus placebo on endogenous insulin secretion over 52 weeks when added to standard of care in subjects with new onset type 1 diabetes mellitus (NOT1DM) |
determinare gli effetti della terapia con albiglutide verso placebo, aggiunta alla terpia standard, sulla secrezione di insulina endogena nel corso di 52 settimane in soggetti affetti da diabete mellito di tipo 1 di nuova insorgenza (DMT1NI). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the effect of albiglutide versus placebo on plasma glucagon concentration during a MMTT
•Determine the percentage of subjects meeting the definition of a responder (defined as having HbA1c ≤ 7.0% and mean daily insulin use < 0.5 units/kg/day) and the percentage of subjects achieving partial remission status (i.e., defined as subjects with Insulin Dose Adjusted A1c (IDAA1C LTET 9.0)
•To assess glycaemic control in both treatment groups as measured by HbA1c
•Determine differences in total daily insulin dose between treatment groups
•Determine any differences in significant hypoglycaemia (i.e., events with plasma glucose < 3.9 mmol/L and/or requiring third party intervention) between treatment groups
•Compare glycaemic variability between treatment groups, as measured by 72-hour continuous glucose monitoring (CGM) and 7 point glucose profile
•Determine the effect of albiglutide on body weight
Please refer to the protocol P24 for further deatils. |
Valutare effetti di albiglutide vs placebo su concentrazione plasmatiche di glucagone nel corso di un MMTT•Stabilire % soggetti responder (con valori di HbA1c ≤7,0% e un utilizzo di insulina medio quotidiano <0,5 unità/kg/die) e % soggetti che raggiungono una remissione parziale [con livelli di emoglobina A1c corretta per dose di insulina (IDAA1C) <=9,0]•Verificare controllo glicemico nei 2 gruppi di trattamento, mediante HbA1c•Stabilire differenze in termini di dose totale quotidiana di insulina fra i 2 gruppi di trattamento•Determinare eventuali differenze di episodi di ipoglicemia significativi (eventi con livelli di glicemia <3,9 mmol/L e/o con necessità di intervento da parte di terzi) fra i 2 gruppi di trattamento•Confrontare variabilità glicemica, misurata con monitoraggio continuo della glicemia (CGM) per 72 ore e un profilo glicemico a 7 punti, fra i 2 gruppi di trattamento•Determinare effetti di albiglutide su peso corporeo. Fare rif. al protocollo per ulteriori dettagli |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria:
1. Male or female, aged 18 to 30 years, inclusive, with a diagnosis of T1DM with an interval of 28-56 days between the initial diagnosis and the first dose of study drug. Documentation of the diagnosis of T1DM (and not just insulin deficiency), including the date of diagnosis, must be obtained from the diagnosing physician.
2. Currently requires insulin for T1DM treatment, or has required insulin therapy for T1DM (for greater than 7 days between the date of diagnosis and the first dose of study drug
Note: subjects currently taking twice daily commercially available pre-mixed insulin will not be eligible.
3. Positive for at least one of the following autoantibodies typically associated with T1DM: antibody to glutamic acid decarboxylase (anti-GAD) antibody to protein tyrosine phosphatase-like protein (anti-IA-2) or an insulin autoantibody (IAA).
Please note: A subject who is positive for IAA and negative for the other autoantibodies will not be eligible if the subject has been using insulin for a total of ≥7 days.
4. Evidence of residual functioning pancreatic β-cells as measured by a peak stimulated C-peptide level > 0.20 nmol/L during the Screening MMTT when plasma glucose level is > 3.9 mmol/L (70 mg/dL) and ≤ 11.1 mmol/L (200 mg/dL).
Note: the Screening MMTT should not be performed within one week of resolution of a DKA event.
5. Body mass index ≤ 32.0 kg/m2.
6. Female subjects of childbearing potential (i.e., not surgically sterile and/or not postmenopausal) must be practicing adequate contraception (i.e., meeting one of the criteria defined below) from at least 14 days prior to the first dose of randomised study medication until the 12-week post-treatment Follow-up visit
• Abstinence from penile-vaginal intercourse, when this is the female’s preferred and usual lifestyle
• Oral Contraceptive, either combined or progestogen alone
• Injectable progestogen
• Implants of etonogestrel or levonorgestrel
• Estrogenic vaginal ring
• Percutaneous contraceptive patches
•Intrauterine device or intrauterine system that has a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly as stated in the product label
• Male partner sterilization prior to the female subject's entry into the study, and this male is the sole partner for that subject. The information on the male sterility can come from the site personnel’s review of subject’s medical records; medical examination of the subject and/or semen analysis; or interview with the subject on his medical history.
• Male condom combined with a female diaphragm, either with or without a vaginal spermicide
7. Able and willing to provide written informed consent and to comply with all study procedures. |
1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa fra 18 e 30 anni, con diagnosi di DMT1, per i quali siano trascorsi 28-56 giorni fra il momento della diagnosi iniziale e la somministrazione della prima dose del farmaco in studio. È necessario ottenere l’intera documentazione relativa alla diagnosi di DMT1 (non solo i dati di deficit di insulina), comprensiva di data della diagnosi.
2. Soggetti che necessitino attualmente di insulina per il trattamento del DMT1, o che abbiano avuto bisogno di ricorrere all’insulinoterapia per il DMT1 (per 7 giorni) fra il momento della diagnosi e quello della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
Nota: non saranno eleggibili ai fini dello studio i soggetti che assumano formulazioni di insulina premiscelata 2 volte/die disponibili in commercio.
3. Soggetti positivi ad almeno uno dei seguenti autoanticorpi normalmente associati al DMT1: anticorpi anti-acido glutammico decarbossilasi (anti-GAD), anticorpi diretti contro le tirosin-fosfatasi (anti-IA-2) oppure autoanticorpi anti-insulina (IAA).
Nota: i soggetti positivi per IAA e negativi per gli altri autoanticorpi non saranno eleggibili se avranno utilizzato insulina per un totale di ≥7 giorni.
4. Evidenza di cellule β del pancreas residue funzionali, riscontrata dalla misurazione di un picco di concentrazione del peptide C stimolato >0,20 nmol/L al test MMTT effettuato durante la visita di screening, in presenza di valori glicemici >3,9 mmol/L (70 mg/dL) e ≤11,1 mmol/L (200 mg/dL).
Nota: il test MMTT della visita di screening non dovrà essere effettuato prima di una settimana dalla risoluzione di un episodio di DKA.
5. Indice di massa corporea ≤32,0 kg/m2.
6. Le donne potenzialmente fertili (non sottoposte a sterilizzazione chirurgica e/o non in post-menopausa) dovranno adottare metodi contraccettivi adeguati (che rispettino quindi uno dei criteri indicati in seguito) da almeno 14 giorni prima che venga loro somministrata la prima dose del farmaco in studio, e fino alla visita di follow-up 12 settimane dopo il termine del trattamento.
• Astinenza dal rapporto sessuale, qualora questo faccia parte dello stile di vita preferito e regolare della donna
• Contraccettivo orale, combinato o a base di solo progestinico
• Progestinico iniettabile
• Impianti di etonogestrel o levonorgestrel
• Anello vaginale a rilascio di estrogeni
• Cerotti contraccettivi percutanei
• Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino con tasso di insuccesso <1% annuo se utilizzato correttamente e costantemente secondo quanto riportato sulla scheda tecnica del prodotto
• Sterilizzazione del partner maschile precedente all’entrata nello studio del soggetto femminile, laddove tale partner sia l’unico per la donna. Le informazioni sulla sterilità maschile possono essere ottenute dal personale del centro che si occupa di esaminare la cartella clinica del soggetto, sottoporre il soggetto a visita medica e/o analisi del liquido seminale, o di intervistare il soggetto in relazione alla sua anamnesi
• Preservativo maschile in combinazione con diaframma femminile, con o senza spermicida vaginale
7. Soggetti in grado di (e disposti a) fornire il proprio consenso informato in forma scritta e attenersi a tutte le procedure previste dallo studio
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Severe gastroparesis i.e., requiring therapy within 6 months prior to Screening
2. History of acute or chronic pancreatitis, or considered clinically at significant risk of developing pancreatitis, during the course of the study (e.g. due to symptomatic gallstones, excess alcohol use).
3. History of significant gastrointestinal surgery that in the opinion of the investigator is likely to significantly affect upper gastrointestinal or pancreatic function (e.g. gastric bypass and banding, antrectomy, Roux en Y bypass, gastric vagotomy, small bowel resection, or surgeries thought to significantly affect upper gastrointestinal function)
4. Personal history or family history of thyroid medullary carcinoma or multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2)
5. History of cancer that has not been in full remission for at least 3 years before Screening. (A history of squamous cell or basal cell carcinoma of the skin, or treated cervical intraepithelial neoplasia I or cervical intraepithelial neoplasia II is allowed)
6. Fasting triglyceride level >750 mg/dL at Screening. Subjects may be re-tested once during screening, and if the value no longer meets the exclusion criterion, the subject can be randomly assigned to treatment
7. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR LTET 30 mL/min/1.73 m2 (calculated using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula
8. Haemoglobinopathy that may affect proper interpretation of HbA1c
9. Alanine aminotransferase (ALT) >2.5 × upper limit of normal (ULN) and bilirubin >1.5 × ULN (isolated bilirubin >1.5 × ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%)
10. Unstable liver disease (as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, oesophageal or gastric varices or persistent jaundice), cirrhosis, known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones). [Chronic stable hepatitis B and C are acceptable if subject otherwise meets entry criteria and are not on active antiviral treatment (e.g., presence of hepatitis B surface antigen or positive hepatitis C test result within 3 months of screening)]
11. Any clinically significant co-morbidity or abnormality (including psychiatric disorder, any other autoimmune endocrinopathy e.g., primary autoimmune hypothyroidism, hyperadrenalism, coeliac disease etc) that in the opinion of the Investigator, may pose additional risk in administering study medication or trial participation
12. Female subject is pregnant (confirmed by laboratory testing) or lactating
13. Known allergy to any GLP 1 analogue, insulin, or excipients of albiglutide
14. Treatment with any oral anti-diabetic medication within the prior 30 days or 5 half-lives of that medication, whichever is longer.
15. Use of immunosuppressants, intravenous immunoglobulin, oral or systemically injected glucocorticoids within the 3 months before randomisation or high likelihood of a requirement for prolonged treatment (>1 week) in the year following randomisation. However, short courses of oral steroids (single dose or multiple doses for up to 7 days) may be permitted provided these cases are discussed with the medical monitor. Inhaled, intra-articular, and small quantities of non-potent topical corticosteroids are allowed
16. Receipt of any investigational drug within the 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, before Screening, a history of receipt of an investigational anti-diabetic drug within the 3 months before randomisation, or receipt of albiglutide in previous studies |
1. Gastroparesi grave che richieda una terapia entro i 6 mesi precedenti lo screening.
2. Anamnesi di pancreatite acuta o cronica, ovvero significativo rischio clinico di sviluppare pancreatite durante lo svolgimento dello studio (ad es. a causa di calcoli biliari sintomatici, abuso di alcol).
3. Episodi importanti di chirurgia gastrointestinale che, secondo l’opinione dello sperimentatore, possano interferire pesantemente con le funzioni gastrointestinali o pancreatiche (ad es. bypass e bendaggio gastrico, antrectomia, bypass Roux-en-Y, vagotomia gastrica, resezione dell’intestino tenue o interventi chirurgici che si ritiene possano interferire in modo significativo con la funzionalità del tratto GI superiore).
4. Anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2).
5. Anamnesi di carcinoma che non sia in remissione completa da almeno 3 anni prima dello screening (è consentita un’anamnesi positiva per carcinoma cutaneo squamocellulare o basocellulare, neoplasia intraepiteliale cervicale trattata di grado I o neoplasia intraepiteliale cervicale di grado II).
6. Livelli di trigliceridi a digiuno >750 mg/dL allo screening. I soggetti saranno sottoposti a nuovo esame durante lo screening e, qualora il valore non dovesse più rientrare nel criterio di esclusione, il soggetto potrà essere casualmente assegnato al trattamento.
7. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) 30 mL/min/1,73 m2, calcolata utilizzando la formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).
8. Emoglobinopatia che possa influenzare la corretta interpretazione del valore di HbA1c.
9. Valori di alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 × ULN (limite superiore di normalità) e bilirubina >1,5 × ULN (il riscontro isolato di valori di bilirubinemia >1,5 × ULN è accettabile si tratta di bilirubina frazionata e la bilirubina diretta risulta <35%).
10. Disturbo epatico instabile (definito dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente), cirrosi e anomalie biliari note (a eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici). [L’epatite B e C cronica stabile è accettabile se il soggetto soddisfa per il resto i criteri di inclusione (ad es. presenza dell’antigene di superficie dell’epatite B o risultato positivo al test per l’epatite C nei 3 mesi antecedenti lo screening) e non assume al momento terapie antivirali].
11. Ogni altra comorbilità o anomalia clinicamente significative (compresi disturbi psichiatrici e ogni altra endocrinopatia autoimmune, ad es. ipotiroidismo primario autoimmune, ipersurrenalismo, malattia celiaca, ecc.) che, nell’opinione dello sperimentatore, possano aumentare i rischi della somministrazione del farmaco sperimentale o della partecipazione allo studio.
12. Soggetti di sesso femminile in gravidanza (confermata dagli esami) o allattamento.
13. Allergie note a ogni analogo di GLP 1, insulina o eccipienti di albiglutide.
14. Terapie con altri ipoglicemizzanti orali entro i 30 giorni precedenti o 5 emivite del farmaco, a seconda del periodo più lungo.
15. Uso di immunosoppressori, immunoglobuline endovena, glucocorticoidi per via orale o iniettiva sistemica nei 3 mesi precedenti la randomizzazione o elevata probabilità di necessitare di un trattamento prolungato (>1 settimana) nell’anno seguente alla randomizzazione. A ogni modo, saranno consentiti brevi trattamenti con steroidi per via orale (dosi singole o multiple per un massimo di 7 giorni) previa approvazione di questi casi dal Medical Monitor dello studio. Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria o intra-articolare, così come piccole quantità di corticosteroidi topici non potenti.
16. Utilizzo di farmaci sperimentali per un periodo di 30 giorni o 5 emivite prima dello screening (a seconda del periodo più lungo), anamnesi di somministrazione di un farmaco antidiabetico sperimentale nei 3 mesi antecedenti la randomizzazione o somministrazione di albiglutide in studi precedenti
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Mean change from baseline in stimulated (from MMTT) 2 hour plasma C-peptide area under the curve (AUC) at Week 52 |
variazione media rispetto al basale dell’area sotto la curva (AUC) del peptide C plasmatico stimolato (dopo MMTT) a 2 ore alla settimana 52 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Mean change from baseline in stimulated 2 hour plasma C-peptide AUC (from MMTT) at Week 16, 28 and Week 64
• Maximum stimulated plasma C-peptide: the highest value at any time point during the MMTT after the subject has ingested the mixed meal at Baseline, Week 16, Week 28, Week 52 and Week 64
• Mean change from baseline in glucagon AUC (from MMTT) at Week 16, 28, 52 and Week 64
• Percent of responders (as defined as subjects with HbA1c < 7.0% and insulin dose < 0.5 units/kg/day) at Weeks 4, 8, 16, 28, 40, 52 and 64
• Percent of subjects achieving insulin dose-adjusted haemoglobin A1c (IDAA1C) less than 9 at Weeks 4, 8, 16, 28, 40, 52 and 64
• Change from Baseline in HbA1c at Week 52 and HbA1c over time (i.e., at Weeks 4, 8, 16, 28, 40, 52 and 64
• Change from baseline in mean daily insulin use over the 3 days preceding the visit at Weeks 4, 8, 16, 28, 40, 52 and 64. The mean daily insulin use value will be calculated in units/kg/day, as the mean of the values of amount of insulin used per day on each of the 3 consecutive days
• Number of events of hypoglycaemia with confirmed self plasma glucose monitoring < 3.9 mmol/L and/or requiring 3rd party intervention (i.e., severe, documented symptomatic and asymptomatic events see Section 6.4.2) occurring > Week 24 and greater than Week 52.
• Number and magnitude of hypoglycaemic (<3.9 mmol/L) and hyperglycaemic excursions (> 10.0 mmol/L) from the 7 point glucose profile at Baseline, Week 28 and Week 52
• Time spent with a plasma glucose <3.9 mmol/L, between 3.9 and 10.0 mmol/L, and >10.0 mmol/L, respectively as performed by 72-hour CGM at Baseline, Week 28 and Week 52
• Change from Baseline in body weight (kg) at Week 52 and Weight over time (i.e., at Weeks 2, 4, 6, 8, 16, 28, 40, 52 and 64)
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• Variazione media rispetto al basale dell’AUC del peptide C plasmatico stimolato (dopo MMTT) a 2 ore alle settimane 16, 28 e 64.
• Concentrazione massima di peptide C plasmatico stimolato: il valore più alto in un punto temporale qualsiasi durante MMTT della durata di 2 ore dopo il pasto misto, al basale e alle settimane 16, 28, 52 e 64.
• Variazione media rispetto al basale dell’AUC del glucagone plasmatico (dopo MMTT) alle settimane 16, 28, 52 e 64.
• Percentuale di responder (definiti come soggetti con HbA1c <7,0% e dose di insulina <0,5 unità/kg/die) alle settimane 4, 8, 16, 28, 40, 52 e 64.
• Percentuale di soggetti che hanno raggiunto un valore di emoglobina A1c corretta per dose di insulina (IDAA1C) 9,0 alle settimane 4, 8, 16, 28, 40, 52 e 64.
• Variazione rispetto al basale di HbA1c alla settimana 52 e livelli di HbA1c nel tempo (alle settimane 4, 8, 16, 28, 40, 52 e 64).
• Variazione rispetto al basale della media giornaliera di utilizzo dell’insulina nei 3 giorni precedenti la visita alle settimane 4, 8, 16, 28, 40, 52 e 64. Il valore dell’uso medio giornaliero di insulina sarà calcolato in unità/kg/die, come media dei valori della quantità totale di insulina utilizzata al giorno, per ciascuno dei 3 giorni consecutivi.
• Numero di episodi di ipoglicemia con livelli di glicemia confermati tramite automonitoraggio <3,9 mmol/L e/o con necessità di intervento da parte di terzi (eventi sintomatici e asintomatici gravi e documentati; fare riferimento alla Sezione Error! Reference source not found.) che si verifichino >settimana 24 e settimana 52.
• Numero ed entità delle escursioni ipoglicemiche (<3,9 mmol/L) e iperglicemiche (>10,0 mmol/L) rilevate tramite profilo glicemico a 7 punti al basale, alla settimana 28 e alla settimana 52.
• Tempo trascorso con valori glicemici rispettivamente <3,9 mmol/L, compresi fra 3,9 e 10,0 mmol/L, e >10,0 mmol/L, rilevati tramite CGM da 72 ore, al basale, alla settimana 28 e alla settimana 52.
• Variazione rispetto al basale del peso corporeo (kg) alla settimana 52 e valori del peso corporeo nel tempo (alle settimane 2, 4, 6, 8, 16, 28, 40, 52 e 64).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
See section E.5.2 |
Vedi sezione E.5.2 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |