| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| preterm labor |
| Parto pretérmino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Restosiban stops preterm labor and prolongs pregnancy |
| Retosibán detiene el parto pretérmino y prolonga el embarazo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036595 |
| E.1.2 | Term | Premature delivery |
| E.1.2 | System Organ Class | 10036585 - Pregnancy, puerperium and perinatal conditions |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of retosiban to prolong pregnancy compared with atosiban |
| Demostrar la superioridad de retosibán sobre atosibán para prolongar la gestación. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To describe the outcomes of newborns during the neonatal period (through 28 days post estimated date of delivery [EDD]) for retosiban compared with atosiban
To describe the maternal, fetal, and neonatal safety profile during and after IV retosiban treatment compared with atosiban treatment
To determine the effect of retosiban treatment compared with atosiban on health care resource use and patient-reported outcomes associated with the maternal and neonatal hospitalization
To obtain further data on the pharmacokinetics of retosiban in pregnant women, including the effect of covariates such as age, weight, race/ethnicity, and GA on retosiban clearance and volume of distribution |
*Describir los resultados de los neonatos durante el período neonatal
(hasta 28 días
después de la fecha estimada de parto [FEP]) después del tratamiento
de retosibán en
comparación con atosibán.
*Describir el perfil de seguridad materno, fetal, y neonatal durante y
después de la administración intravenosa (i.v.) de retosibán en
comparación con atosibán.
*Determinar el efecto del tratamiento de retosibán en comparación con atosibán sobre
la utilización de recursos sanitarios y los resultados comunicados por las
pacientes en relación con la hospitalización materna y neonatal.
*Recabar nuevos datos sobre la farmacocinética de retosibán en las
mujeres embarazadas, incluido el efecto de covariables como la edad, el peso, la raza o grupo étnico y la edad gestacional (EG) sobre la eliminación y el volumen de distribución de retosibán. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed and dated written informed consent is required prior to a subject´s participation in the study and the performance of any protocol specific procedures. Adolescents aged 12 to 17 years must provide written agreement to participate in the study in accordance with applicable regulatory and country or state requirements. Subjects will also be asked to sign a release for medical records at the time of consenting to allow access to both the maternal and neonatal records including information about delivery and infant care as well as information collected prior to the consent having been signed
Note: Prescreening alone does not necessarily require consent as this activity may be accomplished in the absence of study specific procedures or assessments. In many cases, standard care and standard medical triage will provide sufficient information or evidence as to whether or not the subject is eligible for the study
2.Females aged 12 to 45 years, with an uncomplicated, singleton pregnancy and intact membranes in preterm labor (Note: This protocol includes pregnant adolescents, aged 12 to 17 years, as appropriate, based on national or local regulations.)
3.Gestational age between 240/7 and 336/7 weeks as determined by (1) known fertilization date, either in vitro fertilization or intrauterine insemination, (2) last menstrual period confirmed by the earliest ultrasound prior to 240/7 weeks gestation, or (3) the earliest ultrasound alone prior to 240/7 weeks gestation, whichever is the most accurate method available for each subject. In situations where prenatal ultrasound records are not available at the time the subject presents, the investigator will make every effort to obtain these records (either via computer records, directly from the subject´s primary care obstetrician, or via telephone). However, in cases in which these records are not readily available (e.g., off hours, holiday), it is within the investigator´s discretion to use GA based on a verbal history from the subject with the intent of getting confirmation from the medical records as soon as possible
4.Subjects must be diagnosed with preterm labor according to both of the following criteria:
a.Regular uterine contractions at a rate of >=4 contractions of at least 30 seconds duration during a 30-minute interval confirmed by tocodynamometry
AND at least 1 of the following:
b.Cervical dilation >=2 cm and <=4 cm by digital cervical examination OR
c.If <2 cm dilation by digital cervical examination, a cervical change consisting of an increase of at least 25% effacement or 1 cm dilation
5.Treatment naïve subjects and subjects not adequately responding to tocolytics other than atosiban (e.g., transfers from other care units) during their current episode of preterm labor may be eligible for the study. Historical failure of a tocolytic treatment in a previous episode of preterm labor is not a required inclusion criterion. Tocolytic failure is defined by progressive cervical changes or continuing uterine contractions |
1. Se requiere la firma y fecha del consentimiento informado por escrito antes de la participación del sujeto en este estudio y de iniciar cualquier procedimiento estipulado por protocolo. Las adolescentes de 12 a 17 años aceptarán por escrito la participación en el estudio de conformidad con las leyes nacionales y locales de aplicación. A la firma del consentimiento, se pedirá también al sujeto que firme una autorización de acceso a los archivos médicos maternos y neonatales, incluida la información sobre el parto y los cuidados del neonato y toda información obtenida antes de la firma del consentimiento.
Nota: la preselección en sí no requiere el consentimiento, ya que se puede efectuar sin que medien evaluaciones o procedimientos específicos del estudio. En muchos casos, las prácticas de triaje y de asistencia habituales proporcionarán información o datos suficientes para determinar si el sujeto es elegible o no para el estudio.
2. Mujeres de 12 a 45 años de edad, con embarazo de feto único no complicado y membranas intactas en situación de parto pretérmino (Nota: en este protocolo se incluirán adolescentes de 12 a 17 años, cuando proceda, de conformidad con la normativa nacional o local.)
3. Edad gestacional entre 240/7 y 336/7 semanas, determinada por: (1) la fecha de fecundación conocida, ya sea fecundación in vitro o inseminación intrauterina; (2) el último período menstrual confirmado por la ecografía más antigua anterior a la 240/7 semana de gestación; o (3) la ecografía más antigua anterior a la 240/7 semana de gestación, lo que resulte más exacto en cada caso. En los casos en que no se disponga de registros de ecografía prenatal al presentarse la paciente, el investigador procurará por todos los medios obtener esta información, ya sea a través de los registros informatizados, directamente del ginecólogo de atención primaria, o por teléfono. Sin embargo, cuando no sea fácil acceder a los registros (p. ej., por motivos de horario o de fechas vacacionales), quedará a criterio del investigador usar la EG basándose en la anamnesis obtenida verbalmente de la paciente, en la idea de contrastarla con los registros médicos lo antes posible.
4. Las pacientes tendrán que tener un diagnóstico de parto pretérmino basado en los dos criterios siguientes:
a. Contracciones uterinas regulares a un ritmo >=4 contracciones de al menos 30 segundos de duración en un intervalo de 30 minutos, confirmado mediante tocodinamometría
Y al menos 1 de las circunstancias siguientes:
b. Dilatación cervical >=2 cm y <=4 cm determinada mediante tacto digital cervical, O
c. Si el tacto digital cervical revela dilatación <2 cm, un cambio cervical consistente en aumento del borramiento del 25% como mínimo o dilatación de 1 cm.
5. Podrán participar en este estudio las pacientes no tratadas previamente y las que no respondan adecuadamente a tocolíticos distintos del atosibán (p. ej., casos de traslado desde otras unidades) durante el episodio actual de parto pretérmino. Los antecedentes de fracaso del tratamiento tocolítico en un episodio previo de parto pretérmino no constituyen un criterio de inclusión obligatorio. El fracaso tocolítico se define como la presencia de cambios cervicales progresivos o contracciones uterinas continuas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Fever with a temperature greater than 100.4°F (38°C) for more than 1 hour or >=101°F (38.3°C) in the 24 hours prior to the start of study treatment
2.Women with maternal-fetal conditions that potentially necessitate the need for delivery, such as pre-eclampsia or fetal compromise
3.A fetus with any diagnosis, condition, treatment, or other factor that in the opinion of the investigator has the potential to affect or confound assessments of efficacy or safety (e.g., nonreassuring fetal status, intrauterine growth restriction, major congenital anomaly)
4.Preterm premature rupture of membranes
5.Women with any confirmed or suspected contraindication to prolongation of pregnancy, such as placental abruption, chorioamnionitis, or placenta previa
6.Evidence of polyhydramnios (amniotic fluid index [AFI] >25 cm) or oligohydramnios (AFI <5 cm)
7.Women with co-morbid medical or obstetric conditions that in the opinion of the investigator have the potential to complicate the pregnancy course and outcomes, such as uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes (if known, history of glycosylated hemoglobin >8% at any time during pregnancy), or compromise the safety of the subject, such as underlying cardiovascular disorder (specifically ischemic cardiac disease, congenital heart disease, pulmonary hypertension, valvular heart disease, arrhythmias, and cardiomyopathy)
8.Women with a history of substance abuse or urine drug screen findings suggestive of substance abuse that may either be implicated as the cause of preterm labor (e.g., abuse of cocaine or methamphetamines) or have the potential to complicate the pregnancy outcome (e.g., alcohol abuse or opioid addiction)
9.Women with any diagnosis, condition, treatment, or other factor that in the opinion of the investigator has the potential to affect or confound assessments of efficacy or safety
10.Women with documented active hepatitis B or hepatitis C viral infection, unstable liver disease (as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, esophageal or gastric varices, or persistent jaundice), cirrhosis, known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert?s syndrome or asymptomatic gallstones)
11.History of sensitivity to the IPs or components thereof or a history of drug or other allergy that, in the opinion of the investigator or GSK/PPD medical monitor, |
1.Fiebre con una temperatura superior a 38°C durante más de 1 hora o >=38,3°C en las 24 horas que preceden al inicio del tratamiento del estudio
2.Circunstancias maternofetales que posiblemente hagan necesario el parto, como la preeclampsia o el compromiso del feto
3.Un feto con un diagnóstico, trastorno, tratamiento o cualquier otro factor que, a juicio del investigador, pueda influir o introducir confusión en las evaluaciones de la eficacia y la seguridad (p. ej., estado preocupante del feto, restricción del desarrollo intrauterino o anomalías congénitas importantes)
4.Rotura prematura de membranas pretérmino
5.Mujeres con una contraindicación sospechada o confirmada para prolongar el embarazo, como desprendimiento de placenta, corioamnionitis o placenta previa
6.Signos de polihidramnios (índice de líquido amniótico [ILA] > 25 cm) o de oligohidramnios (ILA < 5 cm)
7.Mujeres con factores médicos u obstétricos de comorbilidad que, a juicio del investigador, puedan complicar el curso y el resultado del embarazo, como hipertensión no controlada, diabetes no controlada (si se conocen, antecedentes de hemoglobina glicosilada > 8% en algún momento del embarazo) o comprometer la seguridad de la paciente, como un trastorno cardiovascular subyacente (en particular, cardiopatía isquémica o congénita, hipertensión pulmonar, cardiopatías valvulares, arritmias y miocardiopatía)
8.Mujeres con antecedentes de toxicomanía o en las que el análisis toxicológico en orina indique abuso de sustancias que puedan haber causado el parto pretérmino (p. ej., consumo de cocaína o metanfetaminas) o complicar el pronóstico del embarazo (p. ej., alcoholismo o adicción a opiáceos)
9.Mujeres con un diagnóstico, trastorno, tratamiento o cualquier otro factor que, a juicio del investigador, pueda influir o introducir confusión en las evaluaciones de la eficacia y la seguridad
10.Mujeres con infección activa documentada por virus de la hepatitis B o C, enfermedad hepática no estabilizada (definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas o ictericia persistente), cirrosis o trastornos biliares conocidos (exceptuando el síndrome de Gilbert y la presencia de cálculos biliares asintomáticos)
11.Antecedentes de sensibilidad al producto en investigación (PEI) o a sus componentes o una historia clínica de alergia a fármacos o de otro tipo que, a juicio del investigador o del monitor médico de GSK/PPD, contraindique la participación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is time to delivery from the start of IP administration until delivery, |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es el tiempo transcurrido desde el inicio de la administración del PEI hasta el parto. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 hours after IP infusion, then every week till delivery. |
| 48 horas después de la infusión del PEI, luego cada semana hasta el parto |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following are the key secondary efficacy endpoints:
Proportion of births prior to 370/7 weeks gestation
Proportion of births at term (370/7 to 416/7 weeks gestation)
Length of neonatal hospital stay
Proportion of neonates with any diagnosis from the neonatal morbidity and mortality composite determined up to 28 days after EDD (of 400/7 weeks) (details for each composite are provided in Section 6.2.2)
Fetal or neonatal death
Respiratory distress syndrome (RDS)
Bronchopulmonary dysplasia
Necrotizing enterocolitis or isolated perforation
Sepsis
Meningitis
Retinopathy of prematurity
Intraventricular hemorrhage (IVH)
White matter injury,
Cerebellar hemorrhage
The following are other secondary efficacy endpoints:
Proportion of neonates with any of the composite neonatal morbidity and mortality excluding RDS
Proportion of neonates with each individual component of the composite neonatal morbidity and mortality endpoints
Neonatal admission to a specialized care unit and length of stay
Newborn hospital readmission and length of stay
Ambulatory surgery
Proportion of births prior to 280/7 weeks gestation
Proportion of births prior to 320/7 weeks gestation
Proportion of births <=7 days
Proportion of births <=48 hours
Proportion of births <=24 hours
The following are the safety endpoints (maternal, fetal, and neonatal, as appropriate):
Incidence of reported AEs and serious AEs
Significant changes in vital signs and clinical laboratory tests
Incidence of treatment-limiting toxicities including both clinical and laboratory etiology causing subject to discontinue study treatment
Edinburgh Postnatal Depression Scale
Follow-up amniotic fluid index determined by abdominal ultrasound
Fetal acidosis
Neonatal Apgar scores (at 1 and 5 minutes after birth), growth parameters (weight, length, and head circumference) at birth and at discharge, and documentation of any complications
AEs of special interest
Maternal
Death
Chorioamnionitis and its complications
Placental abruption
Postpartum hemorrhage and/or retained placenta
Pulmonary edema
Fetal
Intrauterine fetal demise
Category II or III fetal heart rate tracing (defined according to American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin 106 [ACOG, 2009])
Fetal inflammatory response syndrome
Neonatal
Neonatal death
Asphyxia
Infections (early onset neonatal sepsis, septic shock, pneumonia, meningitis)
RDS
Hypotension
Intraventricular hemorrhage/periventricular leukomalacia
Bronchopulmonary dysplasia
Neonatal acidosis
Hyperbilirubinemia
Neonatal enterocolitis
Hypoxic ischemic encephalopathy |
Los criterios de valoración secundarios más importantes son los siguientes:
*Proporción de nacimientos antes de la semana 370/7 de gestación.
*Proporción de nacimientos a término (semanas 370/7 a 416/7 de gestación).
*Duración de la estancia hospitalaria neonatal.
*Proporción de recién nacidos con un diagnóstico compuesto de morbilida y mortalidad emitido hasta 28 días después de la fecha estimada de parto (FEP) (semana 400/7)
- Muerte fetal o neonatal
- Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
- Displasia broncopulmonar
- Enterocolitis necrosante o perforación aislada
- Septicemia
- Meningitis
- Retinopatía del prematuro
- Hemorragia intraventricular (HIV)
- Lesión de la sustancia blanca
- Hemorragia cerebelosa
Otros criterios de valoración secundarios son los siguientes:
*Proporción de recién nacidos con algún factor de morbimortalidad neonatal compuesta, excluido el SDRA
*Proporción de recién nacidos con cada componente individual de la composición de morbilidad y mortalidad neonatal y criterios de valoración
*Ingreso neonatal en una unidad de cuidados especiales y duración de la estancia.
*Reingreso del recién nacido y duración de la estancia en el hospital
*Cirugía ambulatoria
*Proporción de nacimientos antes de la semana 280/7 de gestación
*Proporción de nacimientos antes de la semana 320/7 de gestación
*Proporción de nacimientos en <= 7 días
*Proporción de nacimientos en <= 48 horas
*Proporción de nacimientos en <= 24 horas
Los criterios de valoración de la seguridad (materna, fetal y neonatal, según esté indicado) son los siguientes:
*Incidencia de AA y de AA graves notificados.
*Cambios importantes en las constantes vitales y los resultados de los análisis clínicos.
*Incidencia de signos de toxicidad limitante del tratamiento, de carácter clínico o analítico, que obliguen a la paciente a suspender el tratamiento del estudio.
*Escala de depresión puerperal de Edimburgo (Edinburgh Postnatal Depression Scale)
*Seguimiento del Índice de líquido amniótico determinado mediante ecografía abdominal
*Acidosis fetal
*Puntuación neonatal de Apgar (1 y 5 minutos después del nacimiento), parámetros de crecimiento (talla, peso y perímetro cefálico) en el momento de nacer y al recibir el alta domiciliaria y documentación de cualquier complicación
*AA de interés especial
- Materna
o Muerte
o Corioamnionitis y sus complicaciones
o Desprendimiento de placenta
o Hemorragia puerperal o retención de placenta
o Edema pulmonar
- Fetal
o Muerte fetal intrauterina
o Registro de la frecuencia cardíaca fetal de categoría II o III (según se define en el Boletín 106 del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos [ACOG, 2009])
o Síndrome de respuesta inflamatoria fetal
- Neonatal
o Muerte neonatal
o Asfixia
o Infecciones (septicemia neonatal de aparición precoz, shock séptico, neumonía o meningitis)
o SDRA
o Hipotensión
o Hemorragia intraventricular o leucomalacia periventricular
o Displasia broncopulmonar
o Acidosis neonatal
o Hiperbilirrubinemia
o Enterocolitis neonatal
o Encefalopatía hipóxico-isquémica |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 hours after IP infusion, then every week till delivery. |
| 48 horas después de la infusión del PEI, luego cada semana hasta el parto |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| doble simulación |
| double dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial will be when all the subjects have been contacted via telephone for the Maternal Post-Delivery Assessment Phase within 6 weeks (±2 weeks) following delivery. The neonatologist subinvestigator will then conduct a review of the newborn birth hospitalization records, following discharge from an acute care setting through 28 days EDD, where EDD is defined as 40 0/7 weeks' gestation for all subjects. |
| El fin de ensayo será cuando todos los pacientes hayan sido contactados por teléfono para la fase de evaluación postparto materna en las 6 semanas (±2 semanas) siguientes al parto. El subinvestigador neonatólogo hará una revisión de los registros de hospitalización del neonato, desde el alta de la unidad de cuidados intensivos o especializados hasta 28 días después de la fecha estimada de parto (FEP), definiendo la FEP como la semana 40 0/7 de gestación en todos los casos. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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