E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Infertility in women with poor ovarian response to stimulation for IVF/ICSI |
Infertilidad en mujeres con baja respuesta a la estimulación ovárica con FIV/ICSI |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Poor ovarian responders are women undergoing infertility treatment who failed to produce adequate number of oocytes after ovarian stimulation treatment in previous treatment cycles for IVF/ICSI |
Mujeres con baja respuesta ovárica sometidas a tratamiento de infertilidad que no lograron producir un número adecuado de ovocitos trás tratamiento de estimulación ovárica en ciclos previos deFIV/ICSI |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Reproductive physiologi cal processes [G08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10021928 |
E.1.2 | Term | Infertility female |
E.1.2 | System Organ Class | 10038604 - Reproductive system and breast disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of the study is to determine whether pre-treatment with transdermal testosterone gel (TTG) results in significantly higher clinical pregnancy rates compared with placebo in poor ovarian responders fulfilling the Bologna criteria after treatment with HP-hMG in a long GnRH agonist protocol. |
El objetivo del estudio es determinar si el tratamiento previo con gel de testosterona transdérmico ( TTG ) se traduce en un mayor porcentaje de embarazo clínico en comparación con placebo, en pacientes con baja respuesta ovárica según los criterios de Bolonia después de tratamiento con HP- hMG en un protocolo largo con Agonista GnRH . |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to evaluate whether testosterone pretreatment may improve ovarian response and embryo quality in women undergoing ovarian stimulation for IVF/ICSI and whether it may have an impact on ovarian reserve markers such as antimullerian hormone and antral follicle count. |
Los objetivos secundarios son evaluar si el tratamiento previo con testosterona puede mejorar la respuesta ovárica y calidad embrionaria en mujeres sometidas a estimulación ovárica con FIV / ICSI y si puede tener un impacto en los marcadores de reserva ovárica , como la hormona antimülleriana y recuento de folículos antrales . |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1. Evaluation of endocrine profile during androgen supplementation Blood samples will be collected from each of the participating centres and will be kept frozen for analysis in the central lab in UZ Brussel. Endocrine profile analysis will be performed (Total testosterone (TT), DHEAS, Sex hormone-binding globulin (SHBG), IGF-1etc.) and will be compared between testosterone and placebo groups 2. Differences in ovarian reserve markers Comparisons between AMH levels and AFC will be evaluated during testosterone and placebo supplementation and blood samples will be collected from each of the participating centres and will be kept frozen for analysis in the central lab in UZ Brussel. Analysis of AMH and AFC and will be compared between testosterone and placebo groups in order to evaluate the effect of testosterone ovarian reserve markers 3. Follicular fluid analysis The participating centre and centres with expertise of collecting follicular fluid will collect follicular fluid samples from oocyte retrieval and separate analysis will be performed in order to evaluate concentration or testosterone, IGF1, FSH receptors etc. in the follicular fluid and correlate values with androgen levels in the blood. 4 Use of Fertiqol questionnaire to evaluate quality of life for patients prior to initiating treatment and on the day of following termination of testosterone treatment. We will use the validated Fertiqol questionnaire (psych.af.ac.uk/fertiqol) to evaluate quality of life at the screening visit and on the day after the last testosterone dose in order to evaluate the effect of androgen supplementation on quality of life of individuals enrolled in the study ( find questionnaires attached) 5. Use of FSFI and FSDS-R questionnaires to evaluate sexual function and sexual distress We will use the validated FSFI and FSDS-R questionnaires to evaluate sexual function and sexual distress at the screening visit and on the day of after the last testosterone dose in order to evaluate the effect of androgen supplementation on sexual life of individuals enrolled in the study |
1. Evaluación del perfil endocrino durante la suplementación de andrógenos.
Las muestras de sangre se recogerán de cada uno de los centros participantes y se mantendrán congelados para su análisis en el laboratorio central en UZ Brussel . Se llevará a cabo el análisis del perfil de endocrino ( testosterona total ( TT ) , DHEAS , SHBG , IGF, - 1etc . ) y se comparara entre los grupos de testosterona y placebo
2. Diferencias en los marcadores de reserva ovárica
Las comparaciones entre los niveles de AMH y AFC serán evaluados durante la suplementación con testosterona y placebo, y se recogerán muestras de sangre de cada uno de los centros participantes y se mantendrán congeladas para su análisis en el laboratorio central en UZ Brussel . Los análisis de AMH y AFC se copararan entre los grupos placebo y testosterona con el fin de evaluar el efecto de los marcadores de reserva de testosterona ovárica
3. Análisis del líquido folicular
El centro participante y centros con experiencia en la recogida de líquido folicular recogerán muestras de líquido folicular de recuperación de los ovocitos, y se llevará a cabo un análisis separado con el fin de evaluar la concentración de la testosterona, IGF1 , receptores de FSH, etc. en el líquido folicular y de correlacionar los valores con los niveles de andrógenos en la sangre.
4.Uso del cuestionario Fertiqol para evaluar la calidad de vida de los pacientes antes de iniciar el tratamiento y en el día de después de terminar el tratamiento con testosterona . Se utilizará el cuestionario validado Fertiqol ( psych.af.ac.uk/fertiqol ) para evaluar la calidad de vida en la visita de selección y en el día después de la última dosis de testosterona con el fin de evaluar el efecto de la suplementación de andrógenos en la calidad de vida de los individuos incluidos en el estudio ( ver cuestionarios adjuntos )
5. Uso de los cuestionarios FSFI y SADA -R para evaluar la función sexual y disfunción sexual
Se utilizará el cuestionario FSFI validado y el cuestionarios SADA -R para evaluar la función sexual y la disfunción sexual en la visita de selección y en el día de después de la última dosis de testosterona con el fin de evaluar el efecto de la suplementación de andrógenos en la vida sexual de las personas incluidas en el estudio |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients participating in the TTRANSPORT study will be women who are considered poor ovarian responders according to the ?Bologna criteria? (Ferrarretti et al., 2011). Patients between 18-43 years old will be eligible.
Patients should fulfill 2 out of 3 of the following criteira: 1. Age >or =40 years 2. At least 1 previous stimulated IVF/ICSI cycle with ?3 oocytes retrieved 3. Low ovarian reserve markers (antral follicle count <7 or antimullerian hormone levels<1.1ng/ml)
Women < 40 years old with normal AFC or AMH who underwent at least 2 previous stimulated IVF/ICSI cycles with ? 3 oocytes retrieved after maximum stimulation for IVF/ICSI, will also be considered eligible |
Los pacientes que participantes en el estudio TTRANSPORT serán mujeres con baja respuesta ovárica según los " criterios de Bolonia " ( Ferrarretti et al. , 2011 ) . Las pacientes entre 18-43 años de edad serán elegibles.
Los pacientes deben cumplir 2 de cada 3 de los siguientes criterios :
1. Edad > o = 40 años
2. Al menos 1 ciclo de FIV/ICSI con 3 ovocitos recuperados 3. Marcadores de reserva ovárica bajos (recuento de folículos antrales < 7 o niveles de hormona muleriana < 1.1ng / ml )
Las mujeres <40 años de edad con AFC normal o AMH que se sometieron al menos a 2 ciclos de estimulación con FIV / ICSI y con 3 ovocitos recuperados después de la estimulación máxima con FIV / ICSI , también serán consideradas elegibles. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Perimenopausal women with amenorrhea not having a regular cycle 2.Uterine abnormalities 3.Recent history of any current untreated endocrine abnormality 4.Unilateral or bilateral hydrosalpinx (visible on USS, unless clipped) 5.Contraindications for the use of gonadotropins 6.Recent history of severe disease requiring regular treatment 7.Use of androgens during the last 3 months 8.Patients with shBG values <20nmol/L or >160nmol/L 9.Azoospermia ( sperm derived through TESE) |
1. Mujeres perimenopáusicas con amenorrea y sin ciclo regular
2. Anomalias uterinas
3. Historial reciente de cualquier anomalía endocrina sin tratar
4. Hidrosalpinx unilateral o bilateral (visible en USS , excepto ligado )
5. Contraindicaciones para el uso de gonadotropinas
6. Historial reciente de enfermedad grave que requiere tratamiento regular
7. Uso de andrógenos durante los últimos 3 meses
8. Patients con valores de SHBG < 20nmol / L o > 160nmol / L
9. Azoospermia ( espermatozoides obtenidos a través TESE ) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Clinical pregnancy rate defined as the presence of intrauterine gestational sac with an embryonic pole demonstrating cardiac activity at 7 weeks of gestation |
Tasa de embarazo clínico definida como la presencia de saco gestacional intrauterino con un polo embrionario que muestra actividad cardíaca a las 7 semanas de gestación |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
7 weeks of gestation |
7 semanas de gestación |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Ongoing pregnancy The presence of intrauterine gestational sac with an embryonic pole demonstrating cardiac activity at 9-10 weeks of gestation.
2. Biochemical pregnancy Positive pregnancy test 2 weeks after embryo transfer
3.Number of cumulus oocyte complexes (COCs) retrieved The outcome will be evaluated on the day of oocyte retrieval
4.Number of MII oocytes retrieved The outcome will be evaluated on the day of oocyte retrieval
5. Cycle cancellation due to poor ovarian response On stimulation day 10 (visit 8) the cycle will be cancelled in case of no follicular or monofollicular development
6. Number of cycles reaching the stage of embryo transfer The outcome will be evaluated 2-3 days after oocyte retrieval
7. Number and quality of embryos The outcome will be evaluated 2-3 days after oocyte retrieval
8. Number of cycles with frozen supernumerary embryos The outcome will be evaluated 5 days after oocyte retrieval or 2-6 days after embryo transfer in case of an embryo transfer
The pre-specified safety endpoint is the percentage of subjects with cycle cancellation due to serious adverse events (AE). Serious adverse events of medication are defined in accordance to FDA guidelines. http://www.fda.gov/safety/medwatch/howtoreport/ucm053087.htm All other adverse vent s will be recorded in the CRF (case report form) in the following order: 1.All adverse events 2.Serious adverse event 3.Adverse event prompting withdrawal 4.Application-site reaction 5.Androgenic events 6.Hirsutism ( evaluation by the use of the Ferriman Gallwey Hirsutism Score- attached form) 7. Other events |
1. embarazo en curso
La presencia de saco gestacional intrauterino con un polo embrionario que muestra actividad cardíaca a los 9-10 semanas de gestación.
2. embarazo bioquímico
Prueba de embarazo positiva 2 semanas después de la transferencia de embriones
3. Número de complejos de ovocitos cumulus (AOC) recuperados
El resultado se evaluará el día de la obtención de ovocitos
4. Número de ovocitos MII obtenidos
El resultado se evaluará el día de la obtención de ovocitos
5. Cancelación del ciclo por baja respuesta ovárica El décimo día de estimulación (visita 8) el ciclo se cancelará en caso de que no haya desarrollo folicular o desarrollo monofollicular
6. Número de ciclos que alcanzan la etapa de transferencia de embriones El resultado se evaluará 2-3 días después de la obtención de ovocitos
7. Número y calidad de los embriones El resultado se evaluará 2-3 días después de la obtención de ovocitos
8. Número de ciclos con embriones congelados supernumerarios El resultado se evaluará 5 días después de la obtención de ovocitos o 2-6 días después de la transferencia de embriones en caso de transferencia de embriones
El objetivo de seguridad pre-especificado es el porcentaje de sujetos con interrupción del ciclo debido a acontecimientos adversos graves (SAE). Los acontecimientos adversos graves de la medicación se definen de acuerdo a las directrices de la FDA. http://www.fda.gov/safety/medwatch/howtoreport/ucm053087.htm
El resto de acontecimientos adversos se registrará en el CRD (cuaderno de recogida de datos) en el siguiente orden:
1. Todos los Acontecimientos adversos 2. Acontecimientos adversos serios 3. Acontecimiento adverso que provoca la retirada 4. Reacción en el lugar de aplicación 5. Acontecimiento androgenico 6. Hirsutismo (evaluado según el Ferriman Gallwey Hirsutism Scorecard form-adjunto) 7. Otros acontecimientos |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 9-10 weeks of gestation 2. 2 weeks after embryo transfer 3. 10 -20 days from initiation of ovarian stimulation 4. 10-20 days from initiation of ovarian stimulation 5. 10 days after initiation of daily injections of HP-hMG 6. 10-20 days from initiation of ovarian stimulation 7. 10-20 days from initiation of ovarian stimulation 8. 10-20 days from initiation of ovarian stimulation |
1. 9-10 semanas de gestación 2. 2 semanas después de la transferencia de embriones 3. 10 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica 4. 10-20 días desde el inicio de la estimulación ovárica 5. 10 días después del inicio de las inyecciones diarias de HP- hMG 6. 10-20 días desde el inicio de la estimulación ovárica 7.10-20 días desde el inicio de la estimulación ovárica 8. 10-20 días desde el inicio de la estimulación ovárica |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Denmark |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last visit of the last subject enter LVLS |
ultima visita del ultima sujeto incluido (UVUS) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |