E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Diffuse Intrinsic Pontine Glioma |
Glioma difuso de tronco del encéfalo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Brain tumour |
Tumor cerebral |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006143 |
E.1.2 | Term | Brain stem glioma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy in terms of overall survival (OS) of erlotinib, everolimus and dasatinib in combination with radiation therapy, both *compared to the other experimental treatments by comparisons between randomised subsets of patients selected according to the biological abnormalities found in their tumour (pairwise comparisons) and *compared to historical control. |
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia en términos de supervivencia global (SG) de erlotinib, everolimus y dasatinib en ombinación con la radioterapia, tanto - en comparación con los otros tratamientos experimentales por medio de la comparación entre subgrupos aleatorizados de pacientes seleccionadas de acuerdo a las anomalías biológicas del tumor (comparaciones directas por pares), y - en comparación con controles históricos. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
*To compare the 2-year OS between randomised subsets of patients (pairwise comparisons) and compared to historical controls; *To evaluate the safety profile of each of the three drugs when administered in combination with radiotherapy, and over the whole duration of treatment, as well as the feasibility of a continuous administration of these drugs; *To evaluate the efficacy in terms of progression-free survival (PFS) of erlotinib, everolimus and dasatinib in combination with radiation therapy, comparatively between randomised subsets of patients, and also compared to historical controls; *To evaluate the whole strategy by estimating the overall and progression-free survival of the entire cohort (by pooling the different treatment arms) and comparing it to historical controls. |
- Comparar la SG de 2 años entre subgrupos aleatorizados de pacientes (comparaciones por parejas) y comparado con controles; - Evaluar el perfil de seguridad de cada uno de los tres fármacos cuando es administrado en combinación con radioterapia, y sobre la duración total del tratamiento, así como la viabilidad de administración continua de estos fármacos; - Evaluar la eficacia en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) de erlotinib, everolimus y dasatinib en combinación con radioterapia, comparativamente entre los subgrupos de pacientes, y también en comparación con controles históricos; - Evaluar toda la estrategia mediante la estimación de la supervivencia libre de progresión de toda la cohorte (mediante los diferentes tratamientos) y comparándolo con controles históricos. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
*Diagnosis of DIPG (clinical and radiological, or histological in case the biopsy was performed before study entry) *DIPG at diagnosis: no prior chemotherapy for the present cancer; no prior cerebral radiation therapy. NB : Metastatic disease allowed. Patient with metastatic disease are eligible for the study (including the randomised trial if diagnosis of DIPG confirmed). In this situation, radiotherapy will have to start within three weeks after the biopsy while targerted treatment will start at the end of the irradiation. *Age > 6 months and < 25 years. For children below the age of 3 years, inclusion in the study and medical decisions should be discussed with the coordinating investigator. *Eligible for a biopsy, or biopsy performed for diagnostic purpose and material available for the biomarker assessment *Eligible for cerebral radiotherapy *Patient covered by an health insurance if national requirement *Written informed consent given by patient and/or parents/legal representative for biomarkers assessment and registration in the study.
*Eligibility criteria for the study (see above) *Confirmed histological diagnosis of diffuse intrinsic pontine glioma (grade II, III, IV WHO), confirmed by central pathology review . *Life expectancy > 12 weeks after the start of study treatment *Karnofsky performance status scale or Lansky Play Scale > 50%. *Absolute neutrophil count > 1.5 x 109/l, Platelets > 100 x 109/l *Total bilirubin < 1,5 x ULN, AST and ALT< 2,5 x ULN *Serum creatinine < 1,5 X ULN for age. If serum creatinine > 1,5 ULN, creatinine clearance must be > 70 ml/min/1,73 m² (EDTA radioisotope GFR or 24 hours urines collection) *Normal coagulation tests: prothrombin rate (prothrombin time = PT), TCA (PTT), fibrinogen *No current organ toxicity > grade 2 according to the NCI-CTCAE version 4.0 especially cardiovascular, pulmonary or renal disease (, including but not limited to: congenital long QT syndrome, nephrotic syndrome, glomerulopathy, uncontrolled high blood pressure despite adequate treatment, interstitial lung disease, pulmonary arterial hypertension). In case of known or possible cardiac disease, a cardiological advice will be required prior to the inclusion in the randomized trial as a preexisting cardiopathy represents a contra-indication to dasatinib. *Effective and appropriate contraception for patients (male and female) of reproductive potential during their entire participation in the study and during 6 months after the end of treatment *Negative pregnancy test (serum beta-HCG) evaluated in the last week in females of reproductive potential *Written informed consent given by the patient / legal representative for treatment and randomization |
- Diagnóstico de glioma difuso de tronco (DIPG) (clínico y radiológico, o histológico en caso de que la biopsia se realizase antes de la entrada al estudio) - DIPG al diagnóstico: sin quimioterapia ni radioterapia previa para el presente cáncer. NB: Se permite la enfermedad metastásica. Los pacientes con enfermedad metastásica son elegibles para el estudio. En esta situación, la radioterapia tendrá que comenzar dentro de las tres semanas posteriores a la biopsia, mientras que el tratamiento dirigido comienza al final de la irradiación - Edad> 6 meses y <25 años. Para niños menores de 3 años, la inclusión en el estudio y las decisiones médicas deben ser discutidas con el investigador coordinador - Elegible para biopsia o biopsia realizada con fines de diagnóstico y que haya material disponible para la evaluación de biomarcadores - Elegible para radioterapia cerebral - Paciente cubierto por un seguro de salud si es requisito nacional - Consentimiento informado por escrito dado por el paciente y / o padres / representantes legales para la evaluación de biomarcadores y registro en el estudio.
- Criterios de elegibilidad para el estudio (véase más arriba) - Diagnóstico histológico confirmado de glioma pontino intrínseco difuso (Grado II, III, IV OMS), confirmado por revisión patológica central ( - Esperanza de vida> 12 semanas después del inicio del tratamiento del estudio - Escala de rendimiento de Karnofsky o Escala de Juego de Lansky > 50%. - Número absoluto de neutrófilos> 1,5 x 109 / l, plaquetas> 100 x 109 / l - Bilirrubina total <1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), AST y ALT <2,5 x ULN - Creatinina sérica <1,5 X LSN para la edad. Si la creatinina sérica> 1,5 LSN, el aclaramiento de creatinina debe ser> 70 ml / min / 1,73 m² (EDTA Radio-isótopo GFR o recolección de orina de 24 horas) - Pruebas normales de coagulación: tasa de protrombina (tiempo de protrombina = PT), TCA (PTT), fibrinógeno - Ninguna toxicidad de órganos > grado 2 según el NCI-CTCAE Versión 4.0, especialmente enfermedad cardiovascular, pulmonar o renal (Incluyendo pero no limitado a: síndrome QT largo congénito, síndrome nefrótico, glomerulopatía, hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento adecuado, enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión arterial pulmonar). En caso de enfermedad conocida o enfermedad cardiaca, se necesitará un asesoramiento cardiológico antes de la inclusión en el ensayo aleatorizado ya que una cardiopatía preexistente representa una contraindicación al dasatinib. - Contracepción eficaz y adecuada para los pacientes (hombres y mujeres) con potencial reproductivo durante toda su participación en el estudio y durante 6 meses después del final del tratamiento. Los anticonceptivos eficaces se definen en las Directrices del CTFG "Recomendaciones Relacionados con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos " - Prueba de embarazo negativo (beta-HCG en suero) evaluada en la última semana en las mujeres de potencial reproductivo - Consentimiento informado por escrito dado por el paciente y / o padres / representantes legales para el tratamiento y la aleatorización |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
*Massive intratumour bleeding *Any other concomitant anti-cancer treatment not foreseen by this protocol *Any other cancer during the last 5 years *Uncontrolled intercurrent illness or active infection *Any other co-morbid condition that in the investigator’s opinion would impair study participation *Unable for medical follow-up (geographic, social or mental reasons) *Patient not fulfilling one of the previous eligibility criteria. *Patient previously treated with irradiation on the brainstem for another neoplasm *Patient with congenital galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption. *Patient not covered by a social security agreement accepted in the treating country if national requirement *Pregnant or breast feeding women *NB: A patient with known hypersensitivity for one the drug or its excipients could still participate to the study and receive one of the other drug(s) |
- Hemorragia intratumoral masiva - Cualquier otro tratamiento concomitante contra el cáncer no previsto en este protocolo - Cualquier otro cáncer durante los últimos 5 años - Enfermedad intercurrente incontrolada o infección activa - Cualquier otra afección comórbida que, a juicio del investigador afectaría la participación en el estudio - Incapacidad de seguimiento médico (razones geográficas, sociales o mentales) - Paciente que no cumple cualquiera de los criterios de elegibilidad anteriores - Paciente previamente tratado con irradiación en el tronco encefálico por otra neoplasia - Paciente con intolerancia congénita a la galactosa, lactasa Lapp, deficiencia o malabsorción de glucosa-galactosa. - Paciente no cubierto por un seguro de salud si esta condición es requisito del país donde se lleve a cabo el estudio para poder recibir un tratamiento médico - Mujeres embarazadas o lactantes - NB: Un paciente con hipersensibilidad conocida para uno de los fármacos o sus excipientes podrían participar en el estudio y recibir una de las otras medicinas. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS) |
Supervivencia Global (SG) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS is defined as the time between study enrolment (or date of randomisation for the comparison of randomised groups) and death whatever the cause. The main analysis will be based on the whole survival curve also. |
La SG es el tiempo transcurrido entre la inscripción en el estudio (o fecha de aleatorización para la comparación de grupos aleatorios) y la muerte cualquiera que sea la causa. El análisis principal se basará en el conjunto de curvas de supervivencia |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy *2-year OS *Progression-free survival
Toxicity The toxicity assessment will be conducted using the NCI-CTC V4 on the whole duration of treatment in all treatment arms, using a list of selected toxicity items for the most frequent expected toxicities and text fields for unexpected events and other less frequent toxicities. For each experimental treatment given in combination with radiotherapy, toxicity will be carefully monitored, based on the estimated proportion of patients experiencing Grade 3/4 CTCAE adverse event reported as a SAE, both in the first 8 weeks of treatment and on the whole treatment duration, excluding symptoms that are related to tumour progression or pseudi progression (neurological deterioration, increased intracranial pressure)
Feasibility -duration of treatment and description of the reasons for treatment discontinuation, -number of treatment temporary stops and dose-reductions and the description of the reasons for these treatment modifications, and -estimate of mean dose per week over the whole treatment duration.
Translational study Response to therapy (PFS and OS) will be correlated to the biomarkers identified before the start and during the course of the study.
Correlation of Multimodal Imaging with Response to Therapy The value of multimodal imaging to predict response to therapy will be evaluated. -T1-weighted post-gadolinium imaging will be correlated with outcome since the presence of enhancement could be correlated with survival in one recent study (Hipp 2011). -MRS: multivoxel proton spectroscopy will be used to assess metabolic profile especially citrate as well as Cho:Cr and Cho:NAA ratios, the latter being correlated to prognosis (Hipp 2011, Steffen-Smith 2011 & 2012). -DCE-MRI: dynamic contrast-enhanced MRI will be used to assess perfusion since increased perfusion could predict survival (Hipp 2011); the sequences will be analysed centrally with the OLEA software. -ASL: arterial spin-labelling perfusion MRI will be assessed as a possible surrogate for DCE-MRI. Guidelines from the "ASL Network" (http://www.asl-network.org) will be implemented. -DWI: diffusion-weighted imaging will be used to assess the apparent diffusion coefficient as a surrogate of tumour cellularity (Gauvain 2001). |
Eficacia * 2 años de SG * Supervivencia libre de progresión
Toxicidad La evaluación de la toxicidad se llevará a cabo utilizando el NCI-CTC V4 durante toda la duración del tratamiento en todos los brazos , utilizando una lista de los elementos de toxicidad seleccionados para las toxicidades esperadas más frecuentes y campos de texto para eventos inesperados y otras toxicidades menos frecuentes. Para cada tratamiento experimental dado en combinación con radioterapia se vigilará cuidadosamente la toxicidad, basándose en la proporción estimada de pacientes que experimentan CTCAE Grado 3 / 4, eventos adversos notificados como un evento adverso grave, tanto en las primeras 8 semanas de tratamiento y en toda la duración del tratamiento, excluyendo síntomas relacionados con la progresión tumoral o la pseudoprogresión (Deterioro neurológico, aumento de la presión)
Factibilidad - duración del tratamiento y descripción de las razones del tratamiento discontinuación, - número de paradas temporales de tratamiento y reducciones de dosis y descripción de las razones de estas modificaciones del tratamiento, y - estimación de la dosis media por semana durante toda la duración del tratamiento
Estudio traslacional La respuesta al tratamiento (SLP y SG) se correlacionará con la presencia de biomarcadores identificados antes del inicio y durante el transcurso del estudio
Correlación de la Imagen Multimodal con la Respuesta a la Terapia El valor de la imagen multimodal para predecir la respuesta al tratamiento será eñvaluado. - La imagen post-gadolinio ponderada con T1 se correlacionará con resultados ya que la presencia de mayor captación podría estar correlacionada con la supervivencia en un estudio reciente (Hipp 2011). - MRS: la espectroscopia de protones multivoxel se utilizará para evaluar el perfil metabólico especialmente citrato, así como Cho: Cr y Cho: NAA que se correlacionan con el pronóstico (Hipp 2011, Steffen- Smith 2011 y 2012). - DCE-MRI: se utilizará resonancia magnética de contraste dinámico para evaluar la perfusión ya que el aumento de la perfusión podría predecir la supervivencia (Hipp 2011); Las secuencias serán analizadas centralmente con el programa OLEA. - ASL: la resonancia magnética de perfusión de spin arterial se evaluará como una Posible sustituto del DCE-MRI. Directrices de la "ASL Network "(http://www.asl-network.org). - DWI: la imagen ponderada por difusión se utilizará para evaluar el coeficiente de difusión aparente como sustituto de la celularidad tumoral (Gauvain 2001). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Effcicacy endpoints *2-year OS *Progression-free survival from the date of study enrolment (or date of randomisation for the comparison of randomised groups) to the date of unequivocal clinical or radiological progression, or death whatever the cause.
Toxicity For each experimental treatment given in combination with radiotherapy, toxicity will be carefully monitored, based on the estimated proportion of patients experiencing Grade 3/4 CTCAE adverse event reported as a SAE, both in the first 8 weeks of treatment and on the whole treatment duration. |
Eficacia * 2 años de SG * Supervivencia sin progresión desde la fecha de inscripción en el estudio (o fecha de aleatorización para la comparación de grupos aleatorios) hasta la fecha de progresión clínica o radiológica inequívoca, o muerte cualquiera que sea la causa.
Toxicidad Para cada tratamiento experimental dado en combinación con radioterapia se vigilará cuidadosamente la toxicidad, basándose en la proporción estimada de pacientes que experimentan CTCAE Grado 3 / 4, eventos adversos notificados como un evento adverso grave, tanto en las primeras 8 semanas de tratamiento y en toda la duración del tratamiento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Denmark |
France |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |