| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Intrinsic Pontine Glioma and Diffuse midline glioma, K27M mutant |
| Diffus intrinsic pontin gliom (DIPG) och diffus mittlinjegliom, K27M-mutant |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006143 |
| E.1.2 | Term | Brain stem glioma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of ONC201 compared to everolimus, in
combination with radiotherapy, in patients with newly diagnosed DMG,
K28M mutant or EZHIP+ (non-DIPG DMG, ND-DMG; and DIPG), and in
the cohort of ND-DMG alone, in terms of progression-free survival (PFS)
from randomization (internal comparison). |
| För att utvärdera effekten av ONC201 jämfört med everolimus, i kombination med strålbehandling, hos patienter med nydiagnostiserad DMG, K28M-mutant eller EZHIP+ (icke-DIPG DMG, ND-DMG; och DIPG), och i gruppen med enbart ND-DMG, i termer av progressionsfri överlevnad (PFS) från randomisering (intern jämförelse). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of ONC201 compared to everolimus, in
combination with radiotherapy in patients with newly diagnosed DIPG in
terms of PFS from randomization (internal comparison).
- To compare the overall survival (OS) from the date of radiological
diagnosis between patients with newly diagnosed DIPG having started
ONC201 in the current trial, and histologically-proven DIPG historical
controls treated within the BIOMEDE 1.0 trial or a similar trial (radiation
therapy combined with systemic treatment).
- To compare the overall survival from the date of diagnosis between
patients with newly diagnosed ND-DMG, H3K28M mutant having started
ONC201 in the current trial, and H3K28M mutant ND-DMG historical
controls within the HERBY trial or a similar trial (radiation therapy
combined with temozolomide +/- other drug).
|
För att utvärdera effekten av ONC201 jämfört med everolimus, i kombination med strålbehandling, hos patienter med nydiagnostiserad DIPG i termer av progressionsfri överlevnad (PFS) från randomisering (intern jämförelse).
För att jämföra den totala överlevnaden (OS) från datumet för radiologisk diagnos mellan patienter med nydiagnostiserad DIPG som har påbörjat ONC201 i den aktuella studien, och historiska kontroller med histologiskt bekräftad DIPG behandlade inom BIOMEDE 1.0-studien eller en liknande studie (strålbehandling kombinerad med systemisk behandling).
För att jämföra den totala överlevnaden från datumet för diagnos mellan patienter med nydiagnostiserad ND-DMG, H3K28M-mutant som har påbörjat ONC201 i den aktuella studien, och H3K28M-mutanta ND-DMG historiska kontroller inom HERBY-studien eller en liknande studie (strålbehandling kombinerad med temozolomid +/- annat läkemedel). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for the inclusion (registration) in BIOMEDE 2.0 study:
- Diagnosis Criteria:
o Diagnosis of DIPG (clinical and radiological). As biopsy is not standard
for these tumors, an informed consent is required for the necessary
histological verification. [Biopsy-part of BIOMEDE 2.0 trial]
or o Histological diagnosis of DIPG (i.e. H3K28M or EZHIP positive Diffuse
Midline Glioma located in the pons) in case the biopsy was performed
before study entry. The diagnosis will be defined by 1/ diffuse glioma, 2/
H3K28M mutation or loss of H3K28 trimethylation together with EZHIP
overexpression. In this situation, patient will sign the consent after the
diagnosis to allow central review and biomarkers assessment thereafter.
or
o Non-brainstem diffuse midline gliomas (ND-DMG), H3K28M mutant or
EZHIP-positive , will be eligible for the trial after biopsy or surgery. As
biopsy and surgery is considered as standard practice for these
locations, informed consent for the biopsy will not be necessary. Patient
will sign the consent after the diagnosis to allow central review and
biomarkers assessment thereafter.
Or
oNon-DIPG diffuse midline gliomas (ND-DMG) will be eligible for the trial
before the biopsy in case the diagnosis is clinically or radiologically
suspected. (..), these patients will be eligible for the treatment part of
the trial.
- Eligible for a biopsy, or biopsy material available for the biomarker
assessment.
- Age > 6 months, with no upper age limit. Children between 6 months
and 3 years will be discussed on a case by case basis for inclusion in the
study for the feasibility of the stereotactic biopsy.
- Eligible for cerebral or craniospinal radiotherapy.
- Tumor at diagnosis: no prior chemotherapy for the present cancer; no
prior cerebral radiation therapy even for another neoplasm. Surgery is
allowed when performed for diagnostic or therapeutic purpose.
- Metastatic diseases or spinal tumors allowed; in this case, patients
would receive craniospinal or spinal radiotherapy and medical treatment
(everolimus or ONC201) will be postponed and only started after the end
of radiotherapy.
- Patients must be affiliated to a social security system or beneficiary of
the same according to local requirements.
- Written informed consent from parents/legal representative, patient,
and age-appropriate assent before any study-specific procedures are
conducted according to local, regional or national guidelines.
Inclusion criteria for the randomization in BIOMEDE 2.0 study:
- Patient enrolled in the BIOMEDE 2.0 study.
- Life expectancy > 12 weeks after the start of study treatment.
- Histological diagnosis of DIPG (as per the WHO criteria) confirmed by
central pathology review, with:
or
Typical radiology of a DIPG (mandatory central radiological review) as
well as the short clinical history (less than three months of pre-existing
symptoms) in case of suspected DIPG but no histological confirmation
(biopsy not informative),
or
Histological diagnosis of ND-DMG confirmed by central pathology review
with
o mutation in the histone H3.1, H3.2, H3.3 genes
or
o loss of H3K28me3 and EZHIP overexpression by
immunohistochemistry.
- Karnofsky performance status scale or Lansky Play Scale > 50%. The
PS should not take the neurologic deficit per se into account. NB:
Children and adults with a worse performance status due to gliomarelated
motor paresis can be included.
- Effective and appropriate contraception for patients (male and female)
of reproductive potential during their entire participation in the study
XML File Identifier: A5Ye+EMpSsHtxOaZwnUni2BxJkE=
Page 29/57
and during 6 months after the end of treatment. Effective contraception
is defined in Appendix 5.
- Negative pregnancy test (serum beta-HCG or urinary test) evaluated
within one week prior randomization in sexually active females of
reproductive potential.
- Absolute neutrophil count > 1.5 x 109/l, Platelets > 100 x 109/l.
- Total bilirubin < 1.5 x ULN, AST and ALT< 2.5 x ULN.
- Serum creatinine < 1.5 X ULN for age. If serum creatinine > 1.5 x ULN,
creatinine clearance must be > 70 ml/min/1.73 m² (as per local
practice).
- Normal coagulation tests within the local reference ranges.
- Written informed consent from parents/legal representative, patient,
and age-appropriate assent before randomization according to local,
regional or national guidelines.
|
Inklusionskriterier för registrering i BIOMEDE 2.0-studien:
Diagnoskriterier:
Diagnos av DIPG (klinisk och radiologisk). Eftersom biopsi inte är standard för dessa tumörer krävs ett informerat samtycke för den nödvändiga histologiska verifieringen. [Biopsidel av BIOMEDE 2.0-studien]
Eller histologisk diagnos av DIPG (d.v.s. H3K28M- eller EZHIP-positivt diffust mittlinjegliom beläget i pons) om biopsi utfördes innan studien påbörjades. Diagnosen definieras genom 1/ diffust gliom, 2/ H3K28M-mutation eller förlust av H3K28-trimetylation tillsammans med EZHIP-överuttryck. I detta fall kommer patienten att underteckna samtycke efter diagnosen för att möjliggöra central granskning och biomarkörsbedömning därefter.
Eller icke-hjärnstam diffusa mittlinjegliom (ND-DMG), H3K28M-mutanter eller EZHIP-positiva, kommer att vara berättigade för studien efter biopsi eller operation. Eftersom biopsi och operation anses vara standardpraxis för dessa lokalisationer krävs inget informerat samtycke för biopsin. Patienten kommer att underteckna samtycke efter diagnosen för att möjliggöra central granskning och biomarkörsbedömning därefter.
Eller icke-DIPG diffusa mittlinjegliom (ND-DMG) kommer att vara berättigade för studien innan biopsi om diagnosen misstänks kliniskt eller radiologiskt. Dessa patienter kommer att vara berättigade för behandlingsdelen av studien.
Berättigad för biopsi, eller biopsimaterial tillgängligt för biomarkörsbedömning.
Ålder > 6 månader, utan övre åldersgräns. Barn mellan 6 månader och 3 år kommer att diskuteras från fall till fall för inkludering i studien för genomförbarheten av stereotaktisk biopsi.
Berättigad för cerebral eller kraniospinal strålbehandling.
Tumör vid diagnos: ingen tidigare kemoterapi för den aktuella cancern; ingen tidigare cerebral strålbehandling även för en annan neoplasm. Kirurgi är tillåten när den utförs för diagnostiskt eller terapeutiskt syfte.
Metastatiska sjukdomar eller spinala tumörer är tillåtna; i detta fall kommer patienterna att få kraniospinal eller spinal strålbehandling och medicinsk behandling (everolimus eller ONC201) kommer att skjutas upp och endast påbörjas efter avslutad strålbehandling.
Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem eller vara förmånstagare enligt lokala krav.
Skriftligt informerat samtycke från föräldrar/laglig företrädare, patient, och åldersanpassat samtycke innan några studie-specifika procedurer genomförs enligt lokala, regionala eller nationella riktlinjer.
Inklusionskriterier för randomisering i BIOMEDE 2.0-studien:
Patient registrerad i BIOMEDE 2.0-studien.
Förväntad livslängd > 12 veckor efter start av studiebehandling.
Histologisk diagnos av DIPG (enligt WHO-kriterier) bekräftad genom central patologigranskning, med:
Typisk radiologi av DIPG (obligatorisk central radiologisk granskning) samt kort klinisk anamnes (mindre än tre månader av tidigare symtom) vid misstänkt DIPG men ingen histologisk bekräftelse (biopsi ej informativ),
Eller histologisk diagnos av ND-DMG bekräftad genom central patologigranskning med:
Mutation i histon H3.1, H3.2, H3.3 generna
Eller förlust av H3K28me3 och EZHIP-överuttryck genom immunohistokemi.
Karnofsky-performance-statusskala eller Lansky-lekskala > 50%. PS bör inte ta hänsyn till neurologiskt underskott i sig. NB: Barn och vuxna med sämre prestationsstatus på grund av gliomrelaterad motorisk pares kan inkluderas.
Effektiv och lämplig preventivmetod för patienter (män och kvinnor) i reproduktiv ålder under hela deras deltagande i studien och under 6 månader efter avslutad behandling. Effektiv preventivmetod definieras i bilaga 5.
Negativt graviditetstest (serum beta-HCG eller urinprov) utvärderat inom en vecka före randomisering hos sexuellt aktiva kvinnor i reproduktiv ålder.
Absolut neutrofilantal > 1,5 x 10⁹/l, Trombocyter > 100 x 10⁹/l.
Totalbilirubin < 1,5 x ULN, AST och ALT < 2,5 x ULN.
Serumkreatinin < 1,5 x ULN för åldern. Om serumkreatinin > 1,5 x ULN, måste kreatininclearance vara > 70 ml/min/1,73 m² (enligt lokal praxis).
Normala koagulationstester inom de lokala referensområdena.
Skriftligt informerat samtycke från föräldrar/laglig företrädare, patient, och åldersanpassat samtycke innan randomisering enligt lokala, regionala eller nationella riktlinjer.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for the inclusion (registration) in BIOMEDE 2.0 study:
- Uncontrolled Spontaneous massive intratumor bleeding. Patients with
post-operative bleeding will be allowed to enter the study provided the
hemorrhage is controled. Same rule applies for the other post-operative
complications (infection, CSF leakage, absence of wound closure,
subdural collection…).
- Any other concomitant anti-cancer treatment not foreseen by this
protocol is not allowed, except corticosteroids and Bevacizumab which
are allowed during the protocol. Bevacizumab is not allowed before and
until 15 days after the surgery. The use of bevacizumab and
corticosteroids will be taken into account when judging the possibility of
progression/pseudoprogression.
- Any other cancer diagnosed during the last 5 years.
- Uncontrolled intercurrent illness or active infection.
- Any other co-morbid condition that in the investigator's opinion would
impair study participation.
- Unable for medical follow-up (geographic, social or mental reasons).
- Patient previously treated with irradiation on the brainstem for another
neoplasm.
- Participation in another clinical study with an investigational product
while on study treatment.
- Patient under guardianship or deprived of his/her liberty by a judicial
or administrative decision or incapable of giving his/her consent.
Exclusion criteria for the randomization in BIOMEDE 2.0 study:
- Current organ toxicity > grade 2 according to the NCI-CTCAE version
5.0 (see Appendix 2) especially cardiovascular or renal disease
(including but not limited to: congenital long QT syndrome, nephrotic
syndrome, glomerulopathy, uncontrolled high blood pressure despite
adequate treatment).
- ONC201 administration should be avoided for patients with:
o Prolongation of QT/QTcF interval (QTc interval > 480 milliseconds)
preferably using Frederica's QT correction formula on two ECGs
separated by at least 48 hours.
o A history of Torsades de pointes or heart failure, hypokalemia, or
family history of prolonged QT Syndrome.
o Required concomitant use of medication(s) known to prolong the
QT/QTc interval. In this case, patients will be treated in the Everolimus
arm without randomization (except if contra-indication to Everolimus).
- Pregnant or breastfeeding women.
- Patients with chronic HBV disease compatible with the trial are not
excluded from the study. These patients randomized to everolimus
treatment will have regular viral load monitoring throughout the study.
- Patients taking strong P450 inhibitors or inducers or PgP inhibitors are
not excluded from the study but drug concentration of everolimus should
be monitored carefully to avoid toxicity. Preferably alternative
medications should be considered. See Appendix 4 for a list of CYP3A4
inducers and inhibitors.
- Patient with known congenital galactose intolerance, Lapp lactase
deficiency or glucose-galactose malabsorption will not be randomized
and will be treated in the ONC201 arm (except if contra-indication to
ONC201).
- Patients with known hypersensitivity to any component of Everolimus
(active substance, other rapamycin derivatives or excipients) will not be
randomized and will be treated in the ONC201 arm (except if contraindication
to ONC201).
- Patients with known hypersensitivity to any component of ONC201
(drug product or excipients) will not be randomized and will be treated in the Everolimus arm. (except if contra-indication to Everolimus).
|
Exklusionskriterier för inkludering (registrering) i BIOMEDE 2.0-studien:
Okontrollerad spontan massiv intratumoral blödning. Patienter med postoperativ blödning får delta i studien förutsatt att blödningen är kontrollerad. Samma regel gäller för andra postoperativa komplikationer (infektion, CSF-läckage, avsaknad av sårslutning, subdural vätskeansamling, etc.).
Annan samtidig cancerbehandling som inte förutses av detta protokoll är inte tillåten, förutom kortikosteroider och Bevacizumab som är tillåtna under protokollet. Bevacizumab är inte tillåten före och fram till 15 dagar efter operationen. Användningen av Bevacizumab och kortikosteroider kommer att beaktas vid bedömning av möjlig progression/pseudoprogression.
Annan cancer diagnostiserad under de senaste 5 åren.
Okontrollerad samtidig sjukdom eller aktiv infektion.
Annan samsjuklighet som enligt utredarens bedömning skulle försämra deltagandet i studien.
Oförmögen för medicinsk uppföljning (geografiska, sociala eller mentala skäl).
Patient tidigare behandlad med strålning mot hjärnstammen för en annan neoplasm.
Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under studiebehandlingen.
Patient under förmyndarskap eller berövad sin frihet genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögen att ge sitt samtycke.
Exklusionskriterier för randomisering i BIOMEDE 2.0-studien:
Aktuell organtoxicitet > grad 2 enligt NCI-CTCAE version 5.0 (se bilaga 2), särskilt kardiovaskulär eller njursjukdom (inklusive men inte begränsat till: medfödd långt QT-syndrom, nefrotiskt syndrom, glomerulopati, okontrollerad högt blodtryck trots adekvat behandling).
ONC201-administration bör undvikas för patienter med:
Förlängning av QT/QTcF-intervallet (QTc-intervall > 480 millisekunder) helst med hjälp av Fredericas QT-korrigeringsformel på två EKG med minst 48 timmars mellanrum.
En historia av Torsades de pointes eller hjärtsvikt, hypokalemi, eller familjehistoria av förlängt QT-syndrom.
Kräver samtidig användning av medicin(er) kända för att förlänga QT/QTc-intervallet. I detta fall kommer patienterna att behandlas i Everolimus-armen utan randomisering (förutom om kontraindikation mot Everolimus föreligger).
Gravida eller ammande kvinnor.
Patienter med kronisk HBV-sjukdom som är kompatibla med studien är inte uteslutna från studien. Dessa patienter som randomiseras till Everolimus-behandling kommer att ha regelbunden viral load-övervakning under hela studien.
Patienter som tar kraftiga P450-hämmare eller inducerare eller PgP-hämmare är inte uteslutna från studien, men läkemedelskoncentrationen av everolimus bör övervakas noggrant för att undvika toxicitet. Företrädesvis bör alternativa läkemedel övervägas. Se bilaga 4 för en lista över CYP3A4-inducerare och hämmare.
Patienter med känd medfödd galaktosintolerans, Lapp laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption kommer inte att randomiseras och kommer att behandlas i ONC201-armen (förutom om kontraindikation mot ONC201 föreligger).
Patienter med känd överkänslighet mot någon komponent av everolimus (aktiv substans, andra rapamycin-derivat eller hjälpämnen) kommer inte att randomiseras och kommer att behandlas i ONC201-armen (förutom om kontraindikation mot ONC201 föreligger).
Patienter med känd överkänslighet mot någon komponent av ONC201 (läkemedelsprodukt eller hjälpämnen) kommer inte att randomiseras och kommer att behandlas i Everolimus-armen (förutom om kontraindikation mot Everolimus föreligger).
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival |
| Progressionsfri överlevnad |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From randomization defined as the time between date of randomization and unequivocal clinical or radiological progression confirmed by central
review, or death whatever the cause. |
Från randomisering definieras som tiden mellan datum för randomisering och otvetydig klinisk eller radiologisk progression bekräftad av central
granskning eller dödsfall oavsett orsak. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall survival
2) Progression-free survival after first progression
3) Safety of the diagnostic biopsy-based procedure
4) Safety profile |
1) Total överlevnad
2) Progressionsfri överlevnad efter första progression
3) Säkerheten för den diagnostiska biopsibaserade proceduren
4) Säkerhetsprofil |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) From the date of radiological diagnosis to the date of death from any
cause. For the internal comparison of OS between randomized groups,
the overall survival will be defined from the date of randomization to the
date of death from any cause.
2) From the date of progression to the date of subsequent progression or
death from any cause, in order to describe the outcome after
progression.
3) Will be evaluated by the complication rate, the severity of the
complications (including prolongation of the hospital stay) and their
duration (including delay for starting treatment).
4) Will be assessed using the NCI-CTC v5.0 criteria, during radiotherapy
and during the entire duration of the administration of the drug. |
1) Från datum för radiologisk diagnos till dödsdatum från ev
orsak. För den interna jämförelsen av OS mellan randomiserade grupper,
den totala överlevnaden kommer att definieras från datumet för randomiseringen till
dödsdatum oavsett orsak.
2) Från datumet för progression till datumet för efterföljande progression eller
död av någon orsak, för att beskriva resultatet efter
progression.
3) Kommer att utvärderas av komplikationsfrekvensen, svårighetsgraden av
komplikationer (inklusive förlängning av sjukhusvistelsen) och deras
varaktighet (inklusive fördröjning av behandlingsstart).
4) Kommer att bedömas med NCI-CTC v5.0-kriterierna under strålbehandling
och under hela administreringen av läkemedlet. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 59 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Switzerland |
| Australia |
| Canada |
| United Kingdom |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
Print
