E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Spinal Muscular Atrophy (SMA) |
Atrofia Muscolare spinale (SMA) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Spinal Muscular Atrophy (SMA) |
Atrofia Muscolare spinale (SMA) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10041582 |
E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To examine the clinical efficacy of ISIS 396443 administered intrathecally to patients with later-onset SMA. |
Valutare l'efficacia di ISIS 396443 somministrato per via intratecale a pazienti con SMA ad esordio tardivo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To examine the safety and tolerability of ISIS 396443 administered intrathecally to patients with later-onset SMA. |
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ISIS 396443 somministrato per via intratecale a pazienti con SMA ad esordio tardivo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
. Parent or guardian signed informed consent and, if indicated per subject’s age and institutional guidelines, subject has signed informed assent. 2. Be medically diagnosed with spinal muscular atrophy (SMA) 3. Have onset of clinical signs and symptoms consistent with SMA at > 6 months of age 4. Be 2 to 12 years of age at screening 5. Be able to sit independently, but has never had the ability to walk independently 6. Have Motor Function Score (Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded) ≥ 10 and ≤ 54 at Screening 7. Be able to complete all study procedures, measurements and visits and parent or guardian/subject has adequately supportive psychosocial circumstances, in the opinion of the Investigator 8. Have estimated life expectancy > 2 years from screening, in the opinion of the Investigator 9. Meet age-appropriate institutional criteria for use of anesthesia/sedation, if use is planned for study procedures 10. For subjects who have reached reproductive maturity, satisfy study contraceptive requirements |
1. Consenso informato firmato dal genitore o dal tutore e assenso informato firmato dal soggetto, se previsto in base all'età del soggetto e alle linee guida dell'istituto 2. Avere una diagnosi medica di atrofia muscolare spinale (SMA) 3. Insorgenza di segni clinici e sintomi compatibili con SMA a > 6 mesi di età 4. Avere un'età compresa fra 2 e 12 anni allo screening 5. Essere capace di stare seduto autonomamente, ma non essere mai stato capace di camminare da solo 6. Punteggio funzionale motorio [Scala funzionale motoria di Hammersmith – espansa] ≥ 10 e ≤ 54 allo screening 7. Aver completato tutte le procedure, le misurazioni e le visite dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, il genitore o il tutore/soggetto può fare affidamento su un contesto psicosociale di supporto adeguato 8. Attesa di vita stimata > 2 anni dallo screening, secondo l'opinione dello sperimentatore 9. Soddisfare i criteri dell'istituto correlati all'età per l'utilizzo dell'anestesia/sedazione, ove detto utilizzo sia previsto per le procedure dello studio 10. I soggetti che hanno raggiunto l'età fertile, devono soddisfare le richieste di utilizzo di anticoncezionali come previsto dallo studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Respiratory insufficiency, defined by the medical necessity for invasive or non-invasive ventilation for > 6 hours during a 24 hour period, at Screening 2. Medical necessity for a gastric feeding tube, where the majority of feeds are given by this route, as assessed by the Site Investigator 3. Severe contractures or severe scoliosis evident on X-ray examination at Screening 4. Hospitalization for surgery (i.e., scoliosis surgery, other surgery), pulmonary event, or nutritional support within 2 months of screening or planned during the duration of the study 5. Presence of an untreated or inadequately treated active infection requiring systemic antiviral or antimicrobial therapy at any time during the screening period 6. History of brain or spinal cord disease, including tumors, or abnormalities by MRI or CT that would interfere with the LP procedures or CSF circulation 7. Presence of an implanted shunt for the drainage of CSF or an implanted CNS catheter 8. History of bacterial meningitis 9. Dosing with ISIS 396443 in any previous clinical study 10. Prior injury (e.g., upper or lower limb fracture) or surgical procedure which impacts the subject’s ability to perform any of the outcome measure testing required in the protocol and from which the subject has not fully recovered or achieved a stable baseline 11. Clinically significant abnormalities in hematology or clinical chemistry parameters or ECG, as assessed by the Site Investigator, at the Screening visit that would render the subject unsuitable for inclusion 12. Treatment with another investigational drug (e.g., oral albuterol/salbutamol, riluzole, carnitine, creatine, sodium phenylbutyrate, etc.), biological agent, or device within 1-month of screening or 5 half-lives of study agent, whichever is longer. Treatment with valproate or hydroxyurea within 3-months of screening. Any history of gene therapy, antisense oligonucleotide therapy, or cell transplantation 13. Ongoing medical condition that according to the Site Investigator would interfere with the conduct and assessments of the study. Examples are medical disability (e.g., wasting or cachexia, severe anemia, etc.) that would interfere with the assessment of safety or would compromise the ability of the subject to undergo study procedures.
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1. Insufficienza respiratoria, definita come necessità medica di ventilazione invasiva o non invasiva per > 6 ore nelle 24 ore, allo screening 2. Necessità medica di una sonda gastrica per nutrizione, dove l'alimentazione viene per lo più somministrata attraverso questa via, secondo valutazione dello sperimentatore del centro 3. Gravi contratture o scoliosi grave evidenziate da radiografia allo screening 4. Ricovero per intervento chirurgico (ovvero intervento per scoliosi o di altro tipo), evento polmonare o supporto nutrizionale entro 2 mesi dallo screening o in programma durante lo svolgimento dello studio 5. Presenza di un'infezione attiva non trattata o trattata in modo inadeguato che richiede terapia antivirale sistemica o terapia antimicrobica in qualsiasi momento durante il periodo di screening 6. Anamnesi di malattia al cervello o al midollo spinale, inclusi tumori o anomalie evidenziate da MRI o CT che interferirebbe con le procedure di LP o la circolazione del CSF 7. Presenza di uno shunt impiantato per il drenaggio del CSF o di un catetere CNS impiantato 8. Anamnesi di meningite batterica 9. Somministrazione di ISIS 396443 in qualsiasi studio clinico precedente 10. Lesione pregressa (es. frattura di arto superiore o inferiore) o intervento chirurgico che compromette la capacità del soggetto di eseguire i test di misura degli esiti richiesti dal protocollo e dal quale il soggetto non si è ancora completamente ripreso o non ha raggiunto condizioni stabili. 11. Anomalie clinicamente significative dei parametri ematologici o chimico-clinici o dell'ECG, secondo valutazione dello sperimentatore del centro, alla visita di screening, che renderebbero il soggetto non idoneo all'inclusione 12. Trattamento con un altro farmaco sperimentale (es. albuterolo/salbutamolo per via orale, riluzolo, carnitina, creatina, fenilbutirrato di sodio, etc.), agente biologico, o dispositivo entro 1 mese dallo screening o 5 emivite dell'agente in studio, a seconda di quale periodo sia maggiore Trattamento con valproato o idrossiurea entro 3 mesi dallo screening. Anamnesi di terapia genica, terapia con oligonucleotidi antisenso o trapianto di cellule 13. Patologia concomitante che secondo lo sperimentatore del centro potrebbe interferire con lo svolgimento e le valutazioni dello studio Ne è esempio la disabilità medica (es. deperimento o cachessia, anemia grave, etc.) che interferirebbe con la valutazione della sicurezza o comprometterebbe la capacità del soggetto di sottoporsi alle procedure dello studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded) score at 15 months |
Variazione del punteggio HFMSE (Scala funzionale motoria di Hammersmith – espansa) rispetto al basale a 15 mesi |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects who achieve a 3 point increase from baseline in Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE) score at 15 months
• Proportion of subjects that achieve any new motor milestone at 15 months
• Number of motor milestones achieved per subject at 15 months
• Change from baseline in Upper Limb Module Test at 15 months
• Proportion of subjects that achieve standing alone at 15 months
• Proportion of subjects that achieve walking with assistance at 15 months |
- Proporzione dei soggetti che raggiungono un incremento di 3 punti rispetto al basale nel punteggio HFMSE (Scala funzionale motoria di Hammersmith – espansa) a 15 mesi - Proporzione dei soggetti che raggiungono qualsiasi nuova tappa motoria a 15 mesi - Numero di tappe motorie raggiunte per soggetto a 15 mesi - Variazione rispetto al basale del test ULM (Upper Limb Module) a 15 mesi - Proporzione dei soggetti che raggiungono la posizione eretta in autonomia a 15 mesi - Proporzione dei soggetti che acquisiscono la deambulazione assistita a 15 mesi |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Procedura Fittizia controllata |
Sham-Procedure Controlled |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Hong Kong |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |