Clinical Trial Results:
THE EFFECT OF DIFLUNISAL ON FAMILIAL TRANSTHYRETIN AMYLOIDOSIS:
An open label phase III extension study of the diflunisal trials (IND 68092 and DFNS01), and an open label observational study on previously untreated patients with familial transthyretin amyloidosis complicated by cardiomyopathy.
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Summary
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EudraCT number |
2014-001957-17 |
Trial protocol |
SE |
Global end of trial date |
04 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Jun 2022
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First version publication date |
30 Jun 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
DFNS02
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
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WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Umeå University Hospital
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Sponsor organisation address |
Norrlands universitetssjukhus, Umeå, Sweden,
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Public contact |
Intissar Anan, Umeå University Hospital, 46 9078550000, intissar.anan@umu.se
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Scientific contact |
Intissar Anan, Umeå University Hospital, 46 9078550000, intissar.anan@umu.se
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Dec 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 Jun 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To follow the development of neurological, nutritional and cardiac manifestations of transthyretin amyloidosis in patients treated by Diflunisal 250 mg twice daily.
Primary end-points
1. changes in the Kumamoto scale
2. cardiac impairment measured by echocardiographic assessment of global systolic strain
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Protection of trial subjects |
The patient was safety evaluated 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 18 months and 24 months. Blood samples: B-Hb, B- platelets, s-creatinine, liver enzymes (ASAT and ALAT, s- bilirubin and ALP). S- pro-BNP and Troponin. Detection and documentation of any events meeting the criteria and definition of an adverse event (AE) or serious adverse event (SAE).
Clinically significant AEs considered by the investigator to be related to treatment were followed until resolved or considered stable. It was left to the investigator’s clinical judgment to determine whether an AE was related and of sufficient severity to require the subject’s removal from treatment or from the trial. A subject was also able to voluntarily withdraw from treatment due to what he or she perceived as an intolerable AE.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Sep 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 32
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Worldwide total number of subjects |
32
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EEA total number of subjects |
32
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
6
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From 65 to 84 years |
25
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 32 patients were included at two sites, Umeå and Piteå. Study population was patient with transthyretin amyloidosis. | ||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients who have participated in the DFNS01-study were asked to participate in this extensional study. New patients, who fulfilled the eligibility criteria were enrolled as well. | ||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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24 months of treatment with Diflunisal | ||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Diflunisal
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
250 mg x 2 p.o
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
24 months of treatment with Diflunisal
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
12 months treatment with Diflunisal
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Primary endpoints measured at 12 months and 24 months of treatment with Diflunisal
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End point title |
Changes in the Kumamoto scale | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Primary end-points will be evaluated at 12 months and the end of the 24 months study period by descriptive statistical methods.
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Statistical analysis title |
Descriptive statistics | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Changes over time for primary end-points will be analysed by one-way ANOVA to detect significant changes over time.
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Comparison groups |
24 months of treatment with Diflunisal v 12 months treatment with Diflunisal
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Number of subjects included in analysis |
46
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.05 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [1] - Kumamoto scale is measured at 0 month, 12 month and 24 months. Same subjects but different time frames. |
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End point title |
Cardiac impairment measured by echocardiographic assessment of global systolic strain | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Primary end-points will be evaluated at 12 months and the end of the 24 months study period by descriptive statistical methods.
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Statistical analysis title |
Descriptive statistics | |||||||||
Statistical analysis description |
Changes over time for primary- and secondary end-points will be analysed by one-way ANOVA to detect significant changes over time.
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Comparison groups |
24 months of treatment with Diflunisal v 12 months treatment with Diflunisal
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Number of subjects included in analysis |
46
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [2] | |||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [2] - Same subjects but different time frames. |
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End point title |
Changes in nutritional status measured by the modified body mass index | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Secondary end-point will be evaluated at 12 months and the end of the 24 months study period by descriptive statistical methods.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
changes in neurological impairment measured by the PND-score | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Secondary end-point will be evaluated at 12 months and the end of the 24 months study period by descriptive statistical methods.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Cardiac impairment, echocardiographic measurement of septal thickness and blood pro-BNP concentration | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Secondary end-point will be evaluated at 12 months and the end of the 24 months study period by descriptive statistical methods.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Karnofsky performance scale | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Secondary end-points will be evaluated at 12 months and the end of the 24 months study period by descriptive statistical methods.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Drug safety | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Secondary end-point will be evaluated at 12 months and the end of the 24 months study period by descriptive statistical methods.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Comprehensive assessments of any apparent toxicity experienced by the subject will be performed throughout the course of the study from the time of subject’s signature of informed consent.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4
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Reporting groups
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Reporting group title |
Adverse Event
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Reporting group description |
An adverse event is defined as any untoward medical occurrence in the form of signs, symptoms, abnormal laboratory findings, or diseases that emerges or worsens relative to baseline (i.e. present at the initial study visit) during a clinical study with an Investigational Medicinal Product, regardless of causal relationship and even if no Investigational Medicinal Product has been administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Jun 2018 |
Prolongation of the study with 2 years.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to regulatory issue with licence with study medication there were several patients that could not fulfill the study. | |||
