E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Early Stage Alzheimer's Disease. |
Enfermedad de Alzheimer en fase temprana. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Early Stage Alzheimer's Disease |
Enfermedad de Alzheimer en fase temprana. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10001896 |
E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10074616 |
E.1.2 | Term | Prodromal Alzheimer's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the safety and tolerability of multiple doses of PQ912 compared with placebo in subjects with early stage AD. |
El objetivo principal es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dosis repetidas de PQ912 en comparación con placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer en fase temprana. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To explore the efficacy of PQ912 from baseline to week 12 on cognitive function, as measured by a neuropsychological test battery. ? To assess the pharmacodynamics of PQ912 and to identify therapeutic markers as measured by a panel of concept- and AD-related biomarkers in CSF. ? To investigate the effect of PQ912 on brain functional connectivity as assessed by RSfMRI. ? To provide biological support for the hypothesized PQ912 efficacy in counter-acting disruption of the functional network organization in MCI due to AD or mild dementia due to AD, using functional connectivity and network analysis in EEG. |
? Explorar la eficacia de PQ912 en la semana 12 respecto al momento basal en cuanto a la función cognitiva medida utilizando una batería de pruebas neuropsicológicas. ? Evaluar la farmacodinámica de PQ912 e identificar en el líquido cefalorraquídeo (LCR) marcadores terapéuticos, medidos utilizando una batería de pruebas preliminares, y biomarcadores relacionados con la EA. ? Investigar el efecto de PQ912 sobre la conectividad funcional del cerebro, evaluado mediante resonancia magnética funcional en estado de reposo. ? Proporcionar soporte biológico a la posible eficacia de PQ912 para contrarrestar la ruptura de la organización de la red funcional en el deterioro cognitivo ligero debido a EA o demencia ligera debida a EA, utilizando el análisis de conectividad funcional y de redes en el electroencefalograma (EEG). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated written informed consent obtained from the subject in accordance with local regulations. 2. Male or surgically sterile or postmenopausal female, aged ?50 to ?89 years. Male subjects with childbearing potential partners are willing to and should use condoms during study medication treatment and until 28 days after the last dose of study medication. 3. Diagnosis of MCI due to AD or mild dementia due to AD with amnestic presentation, according to Alzheimer Association ? National Institute on Aging (AA-NIA) criteria [Albert et al 2011; McKhann et al 2011]. 4. MMSE score of 21 to 30 inclusive at screening. 5. Screening visit brain MRI scan consistent with the diagnosis of MCI due to AD or mild dementia due to AD, as judged by central rater. 6. A positive AD signature showing one of the following (either a, b, c, OR d): a. Screening CSF sample with an A-beta 42 concentration of less than 638 ng/L AND total tau >375 ng/L, as assessed by central laboratory. b. Screening CSF sample with an A-beta 42 concentration of less than 638 ng/L AND p-tau > 52 ng/L, as assessed by central laboratory. c. Tau/A-beta ratio > 0.52, as assessed by central laboratory. d. Positive amyloid PET if available prior to screening. 7. Treatment naïve, this means not having received any prior established specific treatment for MCI due to AD or mild dementia due to AD including no (prior) use of an acetylcholinesterase inhibitor, or memantine. A maximum of two months of prior cumulative treatment with an acetylcholinesterase inhibitor or memantine is allowed if the acetylcholinesterase inhibitor or memantine was discontinued due to intolerance and if this was done at least two months prior to baseline. Use of Souvenaid will be allowed if Souvenaid was discontinued at least two months prior to baseline, or if the subject is on stable dose for at least six months prior to baseline and is willing to continue during the study on the same dose and frequency. 8. Fluency in local language and evidence of adequate premorbid intellectual functioning in the opinion of the investigator. 9. Adequate visual and auditory abilities to perform the cognitive and functional assessments in the opinion of the investigator. 10. Outpatient with study partner (age 18 years or older) capable of accompanying the subject on all clinic visits. In accordance to Swedish regulations the availability of a study partner is not applicable for Sweden. 11. The subject and study partner are likely to be able to participate in all scheduled evaluations. In accordance to Swedish regulations the availability of a study partner is not applicable for Sweden. 12. In the opinion of the investigator, the subject and study partner can be compliant and have a high probability of completing the study. In accordance to Swedish regulations the availability of a study partner is not applicable for Sweden. |
1. Consentimiento informado del sujeto por escrito, firmado y fechado, obtenido de acuerdo con las regulaciones locales. 2. Varones o mujeres con esterilidad quirúrgica o posmenopáusicas, de edad ? 50 e ? 89 años. Los sujetos varones con pareja potencialmente fértil deben aceptar la utilización de preservativo (condón) durante el tratamiento con el medicamento del estudio y hasta 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio. 3. Diagnóstico de deterioro cognitivo ligero debido a EA o demencia ligera debida a EA con presentación amnésica, según los criterios de la Alzheimer?s Association y el National Institute on Aging (AA-NIA) [Albert et al 2011; McKhann et al 2011]: 4. Puntuación del miniexamen del estado mental (MMSE; Mini-Mental State Examination) de 21 a 30 (ambos valores incluidos), en la selección. 5. RM cerebral en la visita de selección compatible con el diagnóstico de deterioro cognitivo ligero debido a EA o demencia ligera debida a EA, según el juicio del evaluador central. 6. Característica confirmatoria de EA que muestre uno de los hechos siguientes (a, b, c, O d): a. Muestra de LCR en la selección con una concentración de beta A 42 inferior a 638 ng/l Y tau total >375 ng/l, según evaluación por el laboratorio central. b. Muestra de LCR en la selección con una concentración de beta A 42 inferior a 638 ng/l Y p-tau > 52 ng/l, según evaluación por el laboratorio central. c. Relación tau/beta A > 0,52, según evaluación por el laboratorio central. d. TEP positiva para amiloide si se dispone antes de la selección. 7. Sujeto no tratado previamente, es decir que no ha recibido con anterioridad ningún tratamiento específico establecido para deterioro cognitivo ligero debido a EA o demencia ligera debida a EA, incluida la ausencia de utilización (previa) de un inhibidor de acetilcolinesterasa o memantina. Se permite un máximo de dos meses de tratamiento previo acumulado con un inhibidor de acetilcolinesterasa o memantina si el inhibidor de acetilcolinesterasa o memantina se suspendió debido a intolerancia y si esto se hizo al menos dos meses antes del momento basal. Se permitirá la utilización de Souvenaid® si el producto se suspendió al menos dos meses antes del momento basal, o si el sujeto está en tratamiento con dosis estables durante al menos seis meses antes del momento basal y está dispuesto a continuar durante el estudio con la misma dosis y frecuencia. 8. Fluidez en el lenguaje local y evidencia de funcionamiento intelectual adecuado antes de la enfermedad en opinión del investigador. 9. Capacidad visual y auditiva adecuada para realizar las pruebas cognitivas y funcionales en opinión del investigador. 10. Paciente ambulatorio con acompañante del estudio (de edad igual o superior a 18 años) capaz de acompañar al sujeto a todas las visitas clínicas. De acuerdo con la legislación sueca, la disponibilidad de un acompañante del estudio no es aplicable en Suecia. 11. El sujeto y el acompañante del estudio han de ser capaces de participar en todas las evaluaciones programadas. De acuerdo con la legislación sueca, la disponibilidad de un acompañante del estudio no es aplicable en Suecia. 12. En opinión del investigador, el sujeto y el acompañante del estudio pueden cumplir con los requisitos exigidos y tienen una elevada probabilidad de completar el estudio. De acuerdo con la legislación sueca, la disponibilidad de un acompañante del estudio no es aplicable en Suecia |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Significant neurologic disease, other than AD, that may affect cognition. 2. Atypical clinical presentations of MCI due to AD or mild dementia due to AD, such as the visual variant of AD (including posterior cortical atrophy) or the language variant (including logopenic aphasia).
Concomitant disorders: 3. History of or screening visit brain MRI scan indicative of any other significant abnormality, including but not limited to multiple microhaemorrhages (4 or more, defined as 10 mm or less at the greatest diameter), severe white matter hyper intensities (Fazekas score 3), history or evidence of a single prior haemorrhage >1 cm3, multiple lacunar infarcts or evidence of a single prior infarct >1 cm3, evidence of a cerebral contusion, encephalomalacia, aneurysms, vascular malformations, subdural hematoma, or space-occupying lesions (e.g. brain tumours). 4. Current presence of a clinically important major psychiatric disorder (e.g. major depressive disorder) as defined by DSM-5 criteria, or symptom(s) (e.g. hallucinations) that could affect the subject?s ability to complete the study. 5. Current clinically important systemic illness that is likely to result in clinically relevant deterioration of the subject?s condition or might affect the subject?s safety during the study. 6. History of clinically evident stroke or history of clinically important and symptomatic carotid or vertebrobasilar stenosis or plaque. 7. History of seizures within the last two years prior to the screening visit. 8. Weight > 120 kg (264 lb) at screening. 9. Myocardial infarction within the last six months prior to screening. 10. History of cancer within the last two years prior to screening, with the exception of any of the following conditions: non-metastatic basal cell carcinoma, and squamous cell carcinoma of the skin or any other cancer if evidence of no residual cancer has been clinically confirmed within the last six months before baseline. 11. History of uncontrolled hypertension (in the opinion of the investigator) within six months prior to screening. 12. Other clinically important diseases or conditions or abnormalities of vital signs, physical examination, neurologic examination, laboratory results, or ECG examination (e.g. atrial fibrillation) that could compromise the study or the safety of the subject. 13. Haemoglobin level less than 11 g/dL (6.8 mmol/L) at screening. 14. Clinically important infection within 30 days prior to screening (e.g. chronic persistent or acute infection, such as bronchitis or urinary tract infection. 15. Any known hypersensitivity to any of the excipients contained in the test article formulation. 16. Severe hepatic failure (Child-Pugh C) or kidney failure (creatinine clearance (eGFR) ? 30 ml/min/1.73m2) or serum creatinine above 1.5 fold of ULN or AST or ALT above 3 fold of ULN at screening.
17. The following therapies are not permitted for the given intervals prior to baseline and until V5/EOT: ? Anticoagulants (e.g. heparin and vitamin K antagonists) within 30 days ? Use of experimental medications for AD or any other investigational medications or devices for treatment of indications other than AD within 60 days. ? Treatment with an acetylcholinesterase inhibitor or memantine or Souvenaid, except for an acetylcholinesterase inhibitor or memantine in case of clinically relevant worsening of cognitive performance during the double blind study period, and for Souvenaid if only on stable dose for at least six weeks prior to baseline. ? Treatment with immunosuppressive medications (e.g. systemic corticosteroids in a dose of more than 10 mg/day) within the last 90 days (topical and nasal corticosteroids and inhaled corticosteroids for asthma are permitted). ? Treatment with chemotherapeutic agents for malignancy within the last year. ? Concomitant treatment with strong inhibitors or moderate inducers of the metabolic enzyme CYP 2C19 or substrates with narrow therapeutic margin: fluconazole, fluvoxamin, ticlopidin, rifampicin, S-mephenytoin, repaglinide, phenytoin, phenobarbital and indometacin. A washout phase of at least two weeks before baseline is required for subjects having been treated with any of the above medicinal products. Concomitant treatment with St. John?s Wort (a wash out phase of at least two weeks prior to baseline is required). Any concomitant treatment which impairs cognitive function and cannot be washed out at least four weeks prior to baseline. 18. Blood donation (routine blood donation) in the 90 days prior to screening. 19. History of alcohol or drug dependence or abuse as defined by DSM-5 criteria within the last 2 years prior to screening. 20. Presence of pacemakers, aneurysm clips, artificial heart valves, ear implants, CSF shunts, claustrophobia, or metal fragments or foreign objects in the eyes, skin, or body that would contraindicate a brain MRI scan. 21. Inadequate venous access to allow multiple blood draws. |
1. Enfermedad neurológica importante, distinta de la enfermedad de Alzheimer, que pueda afectar a la función cognitiva. 2. Presentaciones clínicas atípicas de deterioro cognitivo ligero debido a EA o de demencia ligera debida a EA, como la variante visual de EA (incluida atrofia cortical posterior) o la variante de lenguaje (incluida afasia logopénica). Trastornos concomitantes: 3. RM cerebral previa o en la visita de selección indicativa de alguna otra anomalía importante, incluidas, entre otras, microhemorragias múltiples (4 o más, definidas como diámetro mayor de 10 mm o menos), hiperintensidad importante en la sustancia blanca (puntuación 3 de Fazekas), antecedentes o evidencia de una única hemorragia previa >1 cm3, infarto lacunar múltiple o evidencia de un único infarto previo >1 cm3, evidencia de contusión cerebral, encefalomalacia, aneurismas, malformaciones vasculares, hematoma subdural o lesiones ?ocupadoras de espacio?. 4. Presencia actual de un trastorno psiquiátrico mayor clínicamente importante definido según los criterios del DSM-5, o síntoma(s) que pudieran afectar a la capacidad del sujeto para completar el estudio. 5. Enfermedad sistémica actual clínicamente importante con probabilidad de producir deterioro clínicamente importante de la afección del sujeto o que pudiera afectar a la seguridad del sujeto durante el estudio. 6. Antecedentes de ictus clínicamente notorio o de estenosis o placa ateromatosa carotídea o vertebrobasilar clínicamente importante y sintomática. 7. Antecedentes de crisis epilépticas en los dos últimos años antes de la visita de selección. 8. Peso > 120 kg en la selección. 9. Infarto de miocardio en los seis meses anteriores a la selección. 10. Antecedentes de cáncer en los dos últimos años antes de la selección, con la excepción de alguna de las afecciones siguientes: carcinoma basocelular no metastásico, y carcinoma cutáneo escamocelular o cualquier otro tipo de cáncer si la ausencia de cáncer residual se ha confirmado clínicamente en los últimos seis meses antes del momento basal. 11. Antecedentes de hipertensión no controlada en los seis meses anteriores a la selección. 12. Otras enfermedades o afecciones clínicamente importantes o anomalías de las constantes vitales, la exploración física, la exploración neurológica, los resultados de laboratorio o el electrocardiograma (ECG) 13. Concentración de hemoglobina inferior a 11 g/dl (6,8 mmol/l) en la selección. 14. Infección clínicamente importante en los 30 días anteriores a la selección. 15. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación del producto de ensayo. 16. Insuficiencia hepática severa o insuficiencia renal severa en la selección. 17. Los siguientes tratamientos no se permiten durante los intervalos determinados, antes del momento basal y hasta la V5/final del tratamiento (EOT): ? Anticoagulantes en los 30 días anteriores al tiempo basal. ? Utilización de medicamentos experimentales en los 60 días anteriores al momento basal. ? Tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa o memantina o Souvenaid®, excepto un inhibidor de la acetilcolinesterasa o memantina en caso de empeoramiento clínicamente importante de la función cognitiva durante el período del estudio a doble ciego, y Souvenaid® solo si se mantiene a dosis estables durante al menos seis meses antes del momento basal. ? Tratamiento con inmunosupresores en los últimos 90 días antes del momento basal. ? Tratamiento con quimioterápicos para neoplasias malignas en el último año antes del momento basal. ? Tratamiento concomitante con inhibidores potentes o inductores moderados de la enzima metabólica CYP 2C19 o sustratos con un estrecho margen terapéutico: fluconazol, fluvoxamina, ticlopidina, rifampicina, S-mefenitoína, repaglinida, fenitoína, fenobarbital e indometacina. En los sujetos que hayan sido tratados con alguno de los medicamentos anteriores, se necesita una fase de lavado de al menos 2 semanas antes del momento basal. ? Tratamiento concomitante con hierba de San Juan (se necesita una fase de lavado de al menos dos semanas antes del momento basal). ? Cualquier tratamiento concomitante que altere la función cognitiva y no pueda ser eliminado al menos 4 semanas antes del momento basal. 18. Donación de sangre en los 90 días previos a la selección. 19. Antecedentes de abuso de alcohol o de abuso o dependencia de drogas, según la definición del DSM-5, en los últimos dos años antes de la selección. 20. Presencia de marcapasos, clips para aneurisma, válvulas cardíacas artificiales, implantes auriculares, derivaciones del LCR, claustrofobia, o fragmentos metálicos u objetos extraños en los ojos, la piel o el cuerpo que pudieran contraindicar la realización de una RM cerebral. 21. Acceso venoso inadecuado que no permita la extracción múltiple de sangre. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Three primary safety endpoints are defined: time to dose adjustment (as an indication of tolerability), number of (S)AEs (as an indication of safety) and compliance as measured by adherence to prescribed investigational product compared to placebo (as an indication of feasibility). |
Criterios de valoración de la seguridad: Se definen tres criterios principales de valoración de la seguridad: tiempo hasta el ajuste de dosis (como indicación de la tolerabilidad), número de AA o de AAG (como indicación de la seguridad) y cumplimiento medido por la adherencia al producto de investigación prescrito en comparación con el placebo (como indicación de la factibilidad). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
V5/EOT |
V5/Fin de tratamiento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Additionally the following safety endpoints will be assessed throughout the study: spontaneously reported adverse events (AEs), vital signs (heart rate, blood pressure), ECG measurements, clinical laboratory tests, changes on brain MRI scans as judged by central rating (ARIA-E, ARIA-H, infarcts etc.), physical and neurologic examinations.
Secondary study endpoints are:
Neuropsychological endpoints: An exploratory endpoint is efficacy of PQ912 versus placebo on cognitive function as measured by a neuropsychological test battery between baseline (V2) and End-of-treatment visit (V5/EOT).
CSF endpoints: The levels of and correlation between at least a choice of the following biomarkers will be assessed in CSF at screening (V1) and End-of-treatment visit (V5/EOT): 1. Individual tests for diagnosis: ? A-beta 1-42. ? Tau. ? P- tau. 2. Exploratory biomarkers as clusters: ? QC enzyme. ? Panel of A-beta peptide versions of various length (X-40/42). ? Panel measuring pGluAbeta and its substrates A-beta 3-40/42 and 11-40/42. ? Panel of A-beta oligomer assays using different technologies, each likely detecting A-beta-Oligomers of different a length. ? Panel of inflammatory markers.
Neuronal network endpoints: The functional connectivity of the neuronal network will be evaluated with EEG and resting-state fMRI. The following endpoints will be calculated from the EEG: ? Mean peak frequency in the parieto-occipital region. ? Mean global Phase Lag Index in the alpha band. ? Minimum Spanning Tree analyses: o Leaf fraction in the alpha band. o Tree hierarchy in the alpha band.
The following endpoints will be calculated from the RSfMRI: ? Eigenvector centrality values. ? Average path length and clustering. |
Parámetros adicionales de la seguridad: Comunicación espontánea de acontecimientos adversos (AA), constantes vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial), medidas del ECG, pruebas de laboratorio clínico, cambios en la RM cerebral según la evaluación central (ARIA-E, ARIA-H, infartos, etc.), exploración física y neurológica.
Los criterios de valoración secundarios evaluarán la eficacia en los análisis exploratorios y, a tiempo basal y al final del tratamiento, se harán las evaluaciones siguientes: función cognitiva mediante el MMSE y una batería de pruebas neuropsicológicas (prueba de la lista de la compra internacional, prueba de reconocimiento de una carta, prueba de reconocimiento de la carta inmediatamente anterior, prueba de detección, prueba de identificación, prueba de fluidez por letras (Letter fluency test, LFT) y prueba de fluidez por categorías (Category Fluency Test, CFT), conectividad cerebral funcional mediante EEG cuantitativo y RM funcional en estado de reposo (ambos evaluados por los lectores centrales) y evaluación farmacodinámica para determinar biomarcadores en el LCR (por lo menos una selección de la actividad de la QC , patrón de beta A, oligómeros de beta A, batería de proinflamatorios, tau total, fosfo-tau, beta A-pE). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
V5/EOT |
V5/Fin de tratamiento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of trial will be when last patient completed follow up phase. 28 days after End of treatment visit a Follow up visit will take place. No study drug will be given during this phase. |
El final del ensayo será cuando el último paciente complete la fase de seguimiento. 28 días después de la visita de fin de tratamiento se realizará una visita de seguimiento. No se administrará fármaco del estudio durante esta fase. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |