| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC) without prior systemic therapy |
| Carcinoma epatocellulare in stadio avanzato senza terapia sistemica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced liver cancer |
| Tumore al fegato in stadio avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine and compare the overall survival of patients with advanced HCC without prior systemic therapy, treated with Pexa-Vec followed by
sorafenib (Arm A) versus sorafenib (Arm B) |
Stabilire e confrontare la sopravvivenza globale di pazienti affetti da HCC in stadio
avanzato non precedentemente trattati con terapia sistemica, trattati con Pexa-Vec seguito da sorafenib (Braccio A) rispetto a sorafenib (Braccio B) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Response based on central assessments using mRECIST for HCC for the
following endpoints:
TTP, PFS, ORR, DCR
• Safety profiles of the 2 treatment arms
• TSP of the 2 treatment arms
• QoL of the 2 treatment arms
Exploratory Objectives:
• Response based on both local and central assessments using RECIST
1.1 for the following endpoints:
TTP, PFS, ORR, DCR
• Effect of treatment for both arms on the following endpoints:
- TIR and DoR
- Tumor size over time
- Efficacy in patient subgroups
- Overall survival, PFS, TTP in patients subdivided according to the presence or not of an objective response
• Changes in clinical laboratory parameters
• Overall survival by reference to the date of introduction of sorafenib
• Effects of Pexa-Vec on the immune response and biomarkers of response
• Cost-effectiveness of Pexa-Vec followed by sorafenib versus sorafenib alone |
• Risposta basata su valutazioni eseguite a livello centrale utilizzando i criteri mRECIST per il carcinoma epatocellulare per endpoint:
TTP, PFS, ORR, DCR
• Profili di sicurezza dei 2 bracci di trattamento
• TSP dei 2 bracci di trattamento
• QoL dei 2 bracci di trattamento
Obiettivi esplorativi:
• Risposta basata su valutazioni eseguite sia a livello centrale sia locale utilizzando i criteri RECIST 1.1 per i seguenti endpoint: TTP, PFS, ORR, DCR
• Effetto del trattamento per entrambi i bracci sui seguenti endpoint: TIR e DoR, Dimensione del tumore nel tempo, Efficacia in sottogruppi di pazienti, Sopravvivenza globale, PFS, TTP in pazienti suddivisi in base a presenza o meno di risposta obiettiva
• Variazione dei parametri clinici di laboratorio
• Sopravvivenza globale in riferimento alla data di introduzione di sorafenib
• Effetti Pexa-Vec sulla risposta immunitaria e biomarcatori di risposta
• Rapporto costi-benefici di PexaVec seguito dasorafenib rispetto a sorafenib in monoterap |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients, age =18 years old
2. Histological/cytological diagnosis of primary HCC
3. Advanced stage HCC (Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] Stage C or B per American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]
guidelines) eligible for systemic therapy excluding cholangiocarcinoma, hepatocholangiocarcinoma, fibrolamellar carcinoma and hepatoblastoma
4. Tumor status (as determined by radiology evaluation): At least one measurable viable tumor in the liver, =1 cm longest diameter (LD), using
a dynamic imaging technique (arterial phase of triphasic computerized tomography [CT] scan, or dynamic contrast-enhanced magnetic
resonance imaging [MRI]), and injectable under imaging-guidance (CT and/or ultrasound)
5. At least one tumor that has not received prior local-regional treatment, or that has exhibited >25% increase in viable tumor size since prior local-regional treatment
6. Child-Pugh Class A
7. Performance status 0 or 1 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale
8. Adequate hematological, hepatic, and renal function:
a. Hemoglobin =9 g/dL
b. Platelet count =75 x 109/L
c. International normalized ratio (INR) =1.7
d. White blood cell (WBC) count =2 x 109/L
e. Absolute neutrophil count (ANC) =1 x 109/L
f. Albumin =2.8 g/dL, total bilirubin =3.0 mg/dL (51.3 µmol/L); alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST) =5 times upper
limit of normal (ULN)
g. Serum chemistries sodium, potassium, and calcium within normal limits (WNL) or Grade 1
h. Serum creatinine <2.0 mg/dL or creatinine clearance >60 mL/min according to Cockroft-Gault formula
9. For patients who are sexually active: willing to use adequate barrier contraception method for at least 6 weeks after each treatment of PexaVec, during sorafenib treatment, and for 2 weeks after sorafenib discontinuation
10.Life expectancy of at least 3 months
11.Written informed consent |
1. Pazienti di sesso maschile o femminile, età =18 anni
2. Diagnosi istologica/citologica di HCC primario
3. HCC in stadio avanzato (di Stadio C in base alla classificazione del Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] o B in base alle linee guida dell'Associazione Americana per lo Studio delle malattie epatiche [AASLD]) eleggibile per terapia sistemica, escluso colangiocarcinoma, epatocolangiocarcinoma, carcinoma fibrolamellare ed epatoblastoma
4. Stato tumorale (determinato in base a valutazione radiologica): Almeno un
tumore vitale misurabile nel fegato, =1 cm nel diametro più lungo (LD), usando una tecnica di imaging dinamico (fase arteriosa di tomografia computerizzata trifasica [TC], o risonanza magnetica per immagini dinamica con mezzo di contrasto [RMI]), e iniettabile con l'aiuto delle immagini (TC e/o ecografia)
5. Almeno un tumore che non ha ricevuto precedente trattamento locale-regionale o che ha mostrato un incremento >25% delle dimensioni del tumore vitale dopo il precedente trattamento locale-regionale
6. Classe A Child-Pugh. NOTA: paracentesi, infusione di albumina o trattamento con diuretico
non possono essere usati per ridurre il punteggio Child-Pugh (per esempio per migliorare asciti da gravi a moderate/lievi o da moderate a lievi)
7. Stato di performance 0 o 1 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
8. Funzione ematologica, epatica e renale adeguata:
a. Emoglobina = 9 g/dl
b. Conta piastrinica =75 x 109/l
c. Rapporto normalizzato internazionale (INR) =1,7
d. Conta dei globuli bianchi (WBC) =2 x 109/l
e. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1 x 109/l
f. Albumina =2,8 g/dl, bilirubina totale =3,0 mg/dl (51,3 µmol/l); alanina aminotransferasi (ALT), aspartato transaminasi (AST) =5 volte il limite superiore della norma (ULN)
g. Analisi chimiche del siero, sodio, potassio e calcio entro i limiti della norma (WNL) o di Grado 1
h. Creatinina sierica <2,0 mg/dl o clearance della creatinina >60 ml/minuto secondo la formula di Cockcroft-Gault
9. Per pazienti sessualmente attivi: disponibilità all'uso di metodo contraccettivo di barriera adeguato per almeno 6 settimane dopo ciascun trattamento con Pexa-Vec, durante il trattamento con sorafenib, e per 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con sorafenib
10. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
11. Consenso informato scritto
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Major surgery within 4 weeks of study treatments (minor surgical procedures are allowed e.g., intravascular access line or Port-a-Cath®)
Local-regional therapy of HCC within 4 weeks prior to randomization
Histological diagnosis of cholangiocarcinoma, hepatocholangiocarcinoma, fibrolamellar carcinoma and hepatoblastoma
History of moderate or severe ascites, bleeding esophageal varices, hepatic encephalopathy or pleural effusions related to liver insufficiency within 6 months of screening
Bulky disease patients - tumors encompassing >50% of the liver volume and / or inferior vena cava invasion
Known significant immunodeficiency due to underlying illness and/or immune-suppressive medication including high-dose corticosteroids
Ongoing severe inflammatory skin condition requiring medical treatment - History of severe eczema requiring medical treatment
Tumor(s) invading a major vascular structure (e.g., carotid artery) or other key anatomical structure (e.g., pulmonary airway) in the event of postinjection tumor swelling and/or necrosis (hepatic and portal vein involvement allowed)
Clinically significant and/or rapidly accumulating ascites, pericardial and/or pleural effusions. Mild ascites that does not preclude safe IT injection of Pexa-Vec is allowed at the discretion of the treating physician.
Symptomatic cardiovascular disease, including but not limited to significant coronary artery disease (e.g., requiring angioplasty or stenting) or congestive heart failure within the preceding 12 months
Current or past history of cardiovascular disease (e.g.. past history of myocardial infarction, ischemic cardiomyopathy) unless cardiology consultation and clearance has been obtained for study participation
Medical conditions, per the investigator's judgment, that predispose the patient to untoward medical risk in the event of volume loading (e.g.,intravenous [IV] fluid bolus infusion), tachycardia, or hypotension during or following treatment with Pexa-Vec - Viable central nervous system malignancy (history of completely resected or irradiated brain metastases allowed) - Prior systemic therapy for HCC
Known contraindications to sorafenib according to the drug prescribing information and/or severe hypersensitivity to sorafenib or any other component of sorafenib, or known intolerance to sorafenib
Other medical condition or laboratory abnormality or active infection that in the judgment of the Principal Investigator may increase the risk associated with study participation or may interfere with interpretation of study results and/or otherwise make the patient inappropriate for entry into this study
Hepatitis C virus therapy including interferon/pegylated interferon or ribavirin that cannot be discontinued within 14 days prior to any PexaVec injection.
No prior malignancy except for the following: adequately treated basal or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, adequately treated cancer from which the patient has been disease-free for at least 3 years
Significant bleeding event within the last 12 months that places the patient at risk for intrahepatic IT injection procedure based on Investigator assessment
Anticoagulant or anti-platelet medication that cannot be interrupted prior to Pexa-Vec IT injections, including: Aspirin that cannot be discontinued for 7 days prior to Pexa-Vec IT injections /Coumadin that cannot be discontinued for 7 days prior to Pexa-Vec IT injections/Low molecular weight heparin (LMWH) that cannot be discontinued >24 hours prior to Pexa-Vec IT injections/Unfractionated heparin (UFH) that cannot be discontinued >4 hours prior to Pexa-Vec IT injection/Oral direct thrombin inhibitor (dabigatran) or direct Factor Xa inhibitor (rivaroxaban,apixiban, and endoxaban) that cannot be discontinued for /4 days prior to Pexa-Vec IT injection
Refer to Protocol |
Aspirina e Coumadin che non possa essere sospesa per 7 giorni prima delle iniezioni IT di Pexa-Vec/Eparina a basso peso molecolare (LMWH) che non possa essere sospesa per >24 ore prima delle iniezioni IT di Pexa-Vec/Eparina non frazionata (UFH) che non possa essere sospesa per >4 ore prima dell'iniezione IT di Pexa-Vec/Inibitore diretto della trombina per via orale (dabigatran) o inibitore diretto del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban ed endoxaban) che non possano essere sospesi per 4 giorni prima dell'iniezione IT di Pexa-Vec
22.Impossibilità di sospendere il trattamento con un farmaco anti-ipertensivo (inclusi ma non limitati a: diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACE], antagonisti di aldosterone, ecc.) per 48 ore prima di e 48 ore dopo ciascuna iniezione di Pexa-Vec.
23.Qualsiasi trapianto d'organo precedente o programmato (per esempio trapianto di fegato)
24.Donne in gravidanza o che allattano al seno. Le pazienti in età fertile con test hCG positivo (>10 mIU/ml) allo screening e/o un test gravidanza sulle urine alla visita Basale si sottoporranno a ecografia per confermare la gravidanza.
25.Pazienti che hanno manifestato una grave reazione sistemica o effetto collaterale in seguito a precedente vaccinazione con vaccinia
26.Partecipazione a uno studio clinico/ trattamento con un IP attivo entro 4 settimane prima della randomizzazione
27.Il paziente non può o non vuole attenersi ai requisiti del protocollo
28.Trattamento precedente con Pexa-Vec o altro trattamento a base di vettore di vaccinia
29.Saturazione di O2 misurata con pulsossimetria <90% a riposo in aria ambiente |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival: time from date of randomization to the date of death due to any cause. If a patient is not known to have died at the cut-off date for analysis, survival will be censored at the date of last contact. |
| Sopravvivenza globale: il tempo a partire dalla data di randomizzazione fino alla data del decesso per qualsiasi causa. Se non è noto se un paziente è deceduto alla data di cut-off per l'analisi, la sopravvivenza sarà censurata alla data dell'ultimo contatto. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section 5.B.1 of the Protocol |
| Fare riferimento alla sezione 5.B.1 del Protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
• Time to Progression (TTP): time from randomization to the date of first
documented radiographic tumor progression; TTP does not include
deaths. If a patient has not had a TTP event at the cut-off date for
analysis, TTP will be censored at the date of last evaluable tumor
assessment before the cut-off.
• Progression Free Survival (PFS): time from randomization to the date
of first documented radiographic tumor progression or death due to any
cause, whichever occurs first. If a patient has not had a PFS event at the cut-off date for analysis, PFS will be censored at the date of last evaluable tumor assessment before the cut-off.
• Overall response rate (ORR): proportion of patients whose best overall
response during their participation in the study is either CR or PR. The
best overall response is the best response recorded from the
randomization until disease progression.
• Disease control rate (DCR): proportion of patients whose best overall
response during their participation in the study is either CR, PR, or stable
disease (SD).
• Safety: assessed by the NCI CTCAE (version 4.03). Incidence of AEs
and SAEs will be reported.
• Time to Symptomatic Progression (TSP): time from randomization until
the first documented event of symptomatic progression defined as a
decrease of 4 points or more from baseline in the FHSI-8 questionnaire
(sub-part of the FACT-Hep questionnaire) or a decrease in performance
status to 4, or death.
• Changes in the QoL assessed by changes in the FACT-Hep and EQ5D-3L
questionnaires.
Exploratory Endpoints:
• TTP, PFS, ORR, and DCR as described above will also be assessed
centrally.
• Duration of overall Response (DoR): applies only to patients whose
best overall response is CR or PR. The start date is the date of first
documented response (CR or PR) and the end date is the date of first
documented disease progression or the date of death due to underlying
cancer.
• Time to Initial Response (TIR): the start date is the date of
randomization and the end date is the date of first documented response
(CR or PR).
• Relative change of tumor size over time. Baseline tumor size is defined as the sum of the longest diameters for all target lesions as identified
during screening.
• Changes in clinical laboratory parameters will be described including
standard safety assessments, AFP levels, CD4 and CD8 counts (all
assessed centrally).
• Additional immunology assays may be performed on archived samples
to further assess the immune mechanisms involved and identify
biomarkers of response. Pharmacoeconomy: information obtained from
questionnaires collecting patient-level resource and service-use (Health
Care Resource Utilization, Patient accommodation and Transport and
EQ5D-3L questionnaires) will be analyzed. Detailed costs collected using
data in eCRF, hospital invoices and pharmacy worksheet data will also be
used as information for pharmacoeconomy analyses. |
• Tempo alla progressione (TTP): tempo dalla randomizzazione alla data della prima progressione documentata con esame radiografico; TTP non include i decessi. Se un paziente non ha manifestato un evento di TTP alla data di cut-off per l'analisi, il TTP sarà censurato alla data dell'ultimo esame di tumore valutabile prima del cut-off.
•Sopravvivenza libera da Progressione (PFS): tempo da randomizzazione a data prima progressione documentata con esame radiografico o del decesso per qualsiasi causa, qualunque di questi eventi si verifichi per primo. Se un paziente non ha manifestato un evento di PFS alla data di cut-off per l'analisi, la PFS sarà censurata a data dell'ultimo esame di tumore valutabile prima del cut-off.
•Tasso di risposta complessiva (ORR): percentuale di pazienti la cui miglior risposta complessiva durante la partecipazione allo studio è CR o PR. La miglior risposta complessiva è la miglior risposta registrata da randomizzazione fino a progressione della malattia.
•Tasso di controllo della malattia (DCR): percentuale di pazienti la cui miglior risposta complessiva durante la partecipazione allo studio è CR, PR o malattia stabile (SD).
•Sicurezza: valutata in base ai criteri NCI CTCAE (versione 4.03). Sarà segnalata l'incidenza di AE e SAE.
•Tempo alla progressione sintomatica (TSP): tempo da randomizzazione fino al primo evento di progressione sintomatica documentato definito come diminuzione di 4 punti o più rispetto al basale nel questionario FHSI-8 o una diminuzione dello stato di performance a 4, o decesso.
•Variazioni della qualità della vita valutate in base a variazioni nei questionari FACT-Hep ed EQ5D-3L.
Endpoint esplorativi:
•TTP, PFS, ORR, e DCR valutati anche a livello centrale.
•Durata della risposta complessiva (DoR): si applica solo ai pazienti la cui miglior risposta complessiva è CR o PR. La data di inizio è la data della prima risposta documentata (CR o PR) e la data di fine è la data della prima progressione della malattia documentata o la data del decesso dovuto a tumore di base.
• Tempo alla risposta iniziale (TIR): la data di inizio è la data della randomizzazione e la data di fine è la data della prima risposta documentata (CR o PR).
• Variazione relativa della dimensione del tumore nel tempo. La dimensione basale del tumore è definita come somma dei diametri più lunghi per tutte le lesioni target identificate durante lo screening.
• Variazioni parametri clinici di laboratorio saranno descritte includendo valutazioni standard di sicurezza, livelli di AFP, conte CD4 e CD8 (tutti valutati centralmente).
•Test immunologici aggiuntivi potranno essere eseguiti su campioni da archivio per valutare i meccanismi immunitari e identificare i biomarcatori di risposta. Farmaco-economia: saranno analizzate le informazioni dai questionari per la raccolta di dati su utilizzo risorse/servizi a livello del paziente, costi dettagliati raccolti usando i dati nelle eCRF, fatture ospedaliere,schede della farmacie. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section 5.B.2 and 5.B.3 of the Protocol |
| Fare riferimento alla sezione 5.B.2 e 5.B.3 del Protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life, Biomarker analysis |
| Qualità della vita, analisi biomarcatori |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Database Lock |
| Database Lock |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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