Clinical Trial Results:
An Open-label, 2 x 2 Factorial, Randomized Controlled, Clinical Trial to Evaluate the Safety of Apixaban vs. Vitamin K Antagonist and Aspirin vs. Aspirin Placebo in Patients with Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndrome and/or Percutaneous Coronary Intervention
Summary
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EudraCT number |
2014-002004-24 |
Trial protocol |
NO BG AT BE DK NL PL PT ES CZ DE SE SK GB |
Global end of trial date |
03 Dec 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Dec 2019
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First version publication date |
18 Dec 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CV185-316
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bristol-Myers Squibb
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Sponsor organisation address |
Chaussée de la Hulpe 185, Brussels, Belgium, 1170
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Public contact |
Bristol-Myers Squibb International Corporation, EU Study Start-Up Unit, Clinical.Trials@bms.com
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Scientific contact |
Bristol-Myers Squibb Study Director, Bristol-Myers Squibb, Clinical.Trials@bms.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Dec 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
03 Dec 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The dual primary objectives of this study were: 1) To determine if apixaban is noninferior to Vitamin K Antagonist (VKA) (INR target range 2.0-3.0) on the combined endpoint of International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) major and clinically relevant non-major bleeding in patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) who develop acute coronary syndrome (ACS) and/or undergo percutaneous coronary intervention (PCI) with planned concomitant P2Y12 inhibitor therapy. 2) To determine if anticoagulant plus single antiplatelet therapy with a P2Y12 inhibitor is superior to anticoagulant plus dual antiplatelet therapy with a P2Y12 inhibitor and aspirin on the combined outcome of ISTH major and clinically relevant non-major bleeding in patients with NVAF who develop ACS and/or undergo PCI with concomitant anticoagulant therapy.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization Good Clinical Practice Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial participants were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jun 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 287
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 323
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 154
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 198
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 100
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 324
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 95
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 104
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 107
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 92
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 21
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 339
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 64
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 767
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 138
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 198
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 67
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 53
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 333
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 51
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 520
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Worldwide total number of subjects |
4683
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EEA total number of subjects |
1732
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
1285
|
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From 65 to 84 years |
3208
|
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85 years and over |
190
|
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
4683 participants enrolled, 4614 randomized. Reasons not randomized: 2 adverse event; 1 request to stop therapy; 12 withdrew consent; 1 lost to follow-up; 1 poor/non-compliance; 35 no longer met criteria; 2 admin reasons by Sponsor; 10 lack of IP at site; 1 IWRS down; 2 physician recommended; 1 leaving the country; 1 pharmacogenetic sample positive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Apixaban with Acetylsalicylic acid film coated tablet | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day with 81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Acetylsalicylic acid = Aspirin; Apixaban = BMS-562247
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Acetylsalicylic acid, 81 mg; Apixaban, 5 mg or 2.5 mg
|
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Arm title
|
Apixaban with Placebo matching Acetylsalicylic acid | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day with placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo matching Acetylsalicylic acid = placebo matching Aspirin; Apixaban = BMS-562247
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo matching Acetylsalicylic acid, 0 mg; Apixaban, 5 mg or 2.5 mg
|
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Arm title
|
Vitamin K Antagonist (VKA) with Acetylsalicylic acid | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
VKA tablets orally once daily with 81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Acetylsalicylic acid = Aspirin
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet, Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Acetylsalicylic acid, 81 mg; VKA, 5 mg or 1 mg
|
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Arm title
|
VKA with Placebo matching Acetylsalicylic acid | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
VKA tablets orally once daily with placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo matching Acetylsalicylic acid = placebo matching Aspirin; VKA = Warfarin
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet, Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo matching Acetylsalicylic acid, 0 mg; VKA, 5 mg or 1 mg
|
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 4683 participants enrolled in the study, however, only 4614 were randomized. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Apixaban with Acetylsalicylic acid film coated tablet
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Reporting group description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day with 81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Apixaban with Placebo matching Acetylsalicylic acid
|
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Reporting group description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day with placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vitamin K Antagonist (VKA) with Acetylsalicylic acid
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Reporting group description |
VKA tablets orally once daily with 81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
VKA with Placebo matching Acetylsalicylic acid
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Reporting group description |
VKA tablets orally once daily with placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Apixaban (treated)
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day (all treated participants)
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Subject analysis set title |
Vitamin K Antagonist (treated)
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
VKA tablets orally once daily (all treated participants)
|
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Subject analysis set title |
Acetylsalicylic acid (aspirin) film coated tablet (treated)
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily (all treated participants)
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Subject analysis set title |
Placebo matching aspirin film coated tablet (treated)
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily (all treated participants)
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Subject analysis set title |
Apixaban (randomized)
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day [all randomized (RND) participants]
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Subject analysis set title |
Vitamin K Antagonist (randomized)
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
VKA tablets orally once daily (all randomized participants)
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Subject analysis set title |
Acetylsalicylic acid film coated tablet (randomized)
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily (all randomized participants)
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Subject analysis set title |
Placebo matching aspirin film coated tablet (randomized)
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily (all randomized participants)
|
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|||
End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Apixaban with Acetylsalicylic acid film coated tablet
|
||
Reporting group description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day with 81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||
Reporting group title |
Apixaban with Placebo matching Acetylsalicylic acid
|
||
Reporting group description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day with placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||
Reporting group title |
Vitamin K Antagonist (VKA) with Acetylsalicylic acid
|
||
Reporting group description |
VKA tablets orally once daily with 81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||
Reporting group title |
VKA with Placebo matching Acetylsalicylic acid
|
||
Reporting group description |
VKA tablets orally once daily with placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||
Subject analysis set title |
Apixaban (treated)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day (all treated participants)
|
||
Subject analysis set title |
Vitamin K Antagonist (treated)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
VKA tablets orally once daily (all treated participants)
|
||
Subject analysis set title |
Acetylsalicylic acid (aspirin) film coated tablet (treated)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily (all treated participants)
|
||
Subject analysis set title |
Placebo matching aspirin film coated tablet (treated)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily (all treated participants)
|
||
Subject analysis set title |
Apixaban (randomized)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day [all randomized (RND) participants]
|
||
Subject analysis set title |
Vitamin K Antagonist (randomized)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
VKA tablets orally once daily (all randomized participants)
|
||
Subject analysis set title |
Acetylsalicylic acid film coated tablet (randomized)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily (all randomized participants)
|
||
Subject analysis set title |
Placebo matching aspirin film coated tablet (randomized)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily (all randomized participants)
|
|
|||||||||||||
End point title |
The rate of International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) major or Clinically Relevant Non-Major (CRNM) bleeding with Apixaban versus Vitamin K Antagonist (VKA) during the treatment period | ||||||||||||
End point description |
Time to first ISTH major or CRNM bleeding during the 6-month period of treatment with Apixaban or VKA. N is the number of participants treated with Apixaban or VKA. n is the number of participants treated with Apixaban or VKA with major or CRNM bleeding in each treatment group during the 6-month period of treatment. Event rates are calculated based on the number of participants with major or CRNM bleeding divided by the sum of the number of days from the first dose of study drug to the event date or censoring date and expressed as percentage per year.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 6 months
|
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|
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Statistical analysis title |
ISTH major or CRNM bleeding with Apixaban vs. VKA | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Separate hierarchical testing was performed for apixaban vs VKA: 1) Non-inferiority for the primary endpoint.
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||||||||||||
Comparison groups |
Apixaban (treated) v Vitamin K Antagonist (treated)
|
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Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
1-sided p-value for NI test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.69
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.58 | ||||||||||||
upper limit |
0.82 | ||||||||||||
Notes [1] - Non-Inferiority (NI) margin = 1.2 |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ISTH major or CRNM bleeding with Apixaban vs. VKA | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Separate hierarchical testing was performed for apixaban vs VKA: 2) Superiority for the primary endpoint
|
||||||||||||
Comparison groups |
Apixaban (treated) v Vitamin K Antagonist (treated)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
2-sided p-value for superiority test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.69
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.58 | ||||||||||||
upper limit |
0.82 |
|
|||||||||||||
End point title |
The rate of ISTH major or CRNM bleeding with aspirin versus no aspirin during the treatment period | ||||||||||||
End point description |
Time to first ISTH major or CRNM bleeding during the treatment period of 6 months with aspirin or placebo. N is the number of participants with aspirin or placebo. n is the number of participants treated with aspirin or placebo with major or CRNM bleeding in each treatment group during the 6-month period of treatment. Event rates are calculated based on the number of participants with event of interest divided by the sum of the number of days from the first dose of study drug to the event date or censoring date and expressed as percentage per year.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 6 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ISTH major or CRNM bleeding with ASA vs no ASA | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Separate hierarchical testing was performed for aspirin vs placebo: 2) Superiority for the primary endpoint.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Acetylsalicylic acid (aspirin) film coated tablet (treated) v Placebo matching aspirin film coated tablet (treated)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
571
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
2-sided p-value for superiority test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.88
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.58 | ||||||||||||
upper limit |
2.23 |
|
|||||||||||||
End point title |
Superiority on ISTH major or CRNM bleeding for Apixaban versus VKA | ||||||||||||
End point description |
Time to first occurrence during the time the participants were treated with Apixaban or VKA. N is the number of participants treated with Apixaban or VKA. n is the number of participants treated with Apixaban or VKA with major or CRNM bleeding in each treatment group during the 6-month period of treatment. Event rates are calculated based on the number of participants with event of interest divided by the sum of the number of days from the first dose of study drug to the event date or censoring date and expressed as percentage per year.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 6 months
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
ISTH major or CRNM bleeding with Apixaban vs. VKA | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Separate hierarchical testing was performed for apixaban vs VKA: 2) Superiority for the primary endpoint.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Apixaban (treated) v Vitamin K Antagonist (treated)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
2-sided p-value for superiority test | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
The rate of all-cause death or all-cause rehospitalization with apixaban versus VKA | ||||||||||||
End point description |
Time to first occurrence during the 6-month treatment period with Apixaban or VKA. N is the number of participants treated with Apixaban or VKA. n is the number of participants treated with Apixaban or VKA with death or ischemic events in each treatment group during the during the 6-month period of treatment. Event rates are calculated based on the number of participants with death or ischemic events divided by the sum of the number of days from the first dose of study drug to the event date or censoring date and expressed as percentage per year.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 6 months
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Death or rehospitalization with Apixaban vs VKA | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Separate hierarchical testing was performed for apixaban vs VKA: 3) Superiority for all-cause death and all-cause rehospitalization.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Apixaban (randomized) v Vitamin K Antagonist (randomized)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1173
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0033 | ||||||||||||
Method |
2-sided p-value | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.84
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.75 | ||||||||||||
upper limit |
0.94 |
|
|||||||||||||
End point title |
The rate of all-cause death or all-cause rehospitalization with aspirn versus no aspirin | ||||||||||||
End point description |
Time to first death or ischenic event during the 6-month treatment period with aspirin or placebo. N is the number of participants treated with aspirin or placebo. n is the number of participants treated with aspirin or placebo with death or ischemic events in each treatment group during the 6-month treatment period. Event rates are calculated based on the number of participants with death or ischemic events divided by the sum of the number of days from the first dose of study drug to the event date or censoring date and expressed as percentage per year.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 6 months
|
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|
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Statistical analysis title |
Death or rehospitalization with ASA vs no ASA | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Separate hierarchical testing was performed for aspirin vs placebo: 3) Superiority for all-cause death and all-cause rehospitalization.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Acetylsalicylic acid film coated tablet (randomized) v Placebo matching aspirin film coated tablet (randomized)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1173
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2219 | ||||||||||||
Method |
2-sided p-value | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.07
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.96 | ||||||||||||
upper limit |
1.2 |
|
|||||||||||||
End point title |
The rate of the composite endpoint of death or ischemic events (stroke, myocardial infarction, stent thrombosis, urgent revascularization) with Apixaban versus VKA | ||||||||||||
End point description |
Time to first all-cause death or all-cause hospitalization during the during the 6-month treatment period with Apixaban or VKA. N is the number of participants treated with Apixaban or VKA. n is the number of participants treated with Apixaban or VKA with all-cause death or all-cause hospitalization in each treatment group during the 6-month period of treatment. Event rates are calculated based on the number of participants with all-cause death or all-cause hospitalization divided by the sum of the number of days from the first dose of study drug to the event date or censoring date and expressed as percentage per year.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 6 months
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Rate of death or ischemic events (Apixaban vs VKA) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Separate hierarchical testing was performed for apixaban vs VKA: 4) Superiority for all-cause death and ischemic events.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Apixaban (randomized) v Vitamin K Antagonist (randomized)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.437 | ||||||||||||
Method |
2-sided p-value | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.92
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.75 | ||||||||||||
upper limit |
1.13 |
|
|||||||||||||
End point title |
The composite endpoints of death and ischemic events (stroke, myocardial infarction, stent thrombosis, urgent revascularization) with aspirin versus no aspirin | ||||||||||||
End point description |
Time to first all-cause death or all-cause hospitalization during the 6-month period of treatment with aspirin or placebo. N is the number of participants treated with aspirin or placebo. n is the number of participants treated with aspirin or placebo with all-cause death or all-cause hospitalization in each treatment group during the 6-month period of treatment. Event rates are calculated based on the number of participants with all-cause death or all-cause hospitalization divided by the sum of the number of days from the first dose of study drug to the event date or censoring date and expressed as percentage per year.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 6 months
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Rate of death or ischemic events (ASA vs no ASA) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Separate hierarchical testing was performed for aspirin vs placebo: 4) Superiority for all-cause death and ischemic events.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Acetylsalicylic acid film coated tablet (randomized) v Placebo matching aspirin film coated tablet (randomized)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1742 | ||||||||||||
Method |
2-sided p-value | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.86
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.7 | ||||||||||||
upper limit |
1.07 |
|
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Adverse events information [1]
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events (AEs) with onset on or after the first dose of study medication through 2 days (for nonserious AE) or 30 days (for serious AE) after the last dose of study medication. Study Start: June 2014; Study Completion: Nov 2018(approx 54 months)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.1
|
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Reporting groups
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Reporting group title |
APIXABAN AND ASA
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Reporting group description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day with 81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
APIXABAN AND PLACEBO
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Reporting group description |
5 mg or 2.5 mg Apixaban tablets orally twice per day with placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
VITAMIN K ANTAGONIST AND ASA
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Reporting group description |
VKA tablets orally once daily with 81 mg Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
VITAMIN K ANTAGONIST AND PLACEBO
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Reporting group description |
VKA tablets orally once daily with placebo matching Acetylsalicylic acid film coated tablet orally once daily with concomitant P2Y12 inhibitor therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - There are no non-serious adverse events recorded for these results. It is expected that there will be at least one non-serious adverse event reported. Justification: There are no non-serious AEs to report considering the 5% threshold for reporting of non-serious AEs |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 Apr 2016 |
The purpose of this amendment is to clarify language for the targeted SAE reporting, add language referencing stopping guidance in the DMC charter, and correct omissions from the original protocol. In the inclusion section, wording was changed to accommodate countries where age of adulthood is not 18 years of age. The target population was clarified to address NSTEMI with cardiac biomarkers to distinguish from unstable angina. Study was originally meant to allow patients who had balloon angioplasty, either with or without a stent being placed. Removing the word "with a stent" allows balloon angioplasty without stent. Additional language on unstable angina entry also added for clarification of the population. In addition, other revisions and/or clarifications are listed below within the synopsis and the protocol body. 1. Addition of word “and” after ACS in multiple places to clarify the population. 2. Replaced word antiplatelet with anticoagulant in hypothesis 3. In study figure 3.1.1 clarified exclusion box for CABG 4. Corrected exclusion criteria typo for serum creatinine from 133 micromol/L to 221 micromol/L 5. Deleted duplicate text for WOCBP who are breastfeeding. 6. Deleted Aspirin Placebo from Adverse drug reactions. 7. Added additional subcriteria under “other criteria”. 8. Clarified Prohibited/restricted treatments paragraph 9. Corrected greater than and less than signs 10. Asterisk added for Visits 1-3 in Short Term Procedure Outline 11. Clarified SAE reporting 12. Added paragraph to DMC 13. Clarified wording for Drug Study Records. 14. Added 2 abbreviation to terms table 15. Corrected any typographical errors. Removing the version number from of the Investigator Brochure |
||
28 Apr 2016 |
The purpose of amendment 02 is to clarify the hypothesis, objectives and patient population in regard to patients who have non-valvular atrial fibrillation and acute coronary syndrome and/or PCI by adding the word “and” in front of “PCI” throughout the protocol, editing the study schematic, as well as to add clarifying language to the targeted SAE reporting section. Table 4-1 was updated to include BMS study medication that will be supplied in some countries where local sourcing is not an option. In addition sections 4.3, 4.8, 4.9, and 9.2.2 were updated based on the mandatory language in the revised protocol model document. |
||
11 Oct 2017 |
The purpose of Amendment 05 is to reword inconsistent language in the current protocol to clarify the patient eligibility criteria, add an efficacy composite endpoint of all-cause death/all-cause re-hospitalization and to correct typographical errors. In addition, Amendment 05 lists some of the data not specified in the protocol but included in the electronic case report form; this data is planned for potential secondary publications. Medical Monitor Address Change |
||
21 Aug 2018 |
Amendment 07 - (1) Describes the use of hierarchical statistical testing to analyze the data for apixaban vs VKA and aspirin vs aspirin placebo; (2) Notes the change in the Medical Monitor and his contact information. Change in Medical Monitor Contact information. Date corrected on title page of protocol. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |