| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma |
| leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Leukemia or Lymphoma |
| leucemia o linfoma |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003908 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ibrutinib in combination with obinutuzumab compared to chlorambucil in combination with obinutuzumab based on the Independent Review Committee (IRC) assessment of progression-free survival (PFS) in subjects with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) |
| Evaluar la eficacia de ibrutinib en combinación con obinutuzumab en comparación con clorambucilo en combinación con obinutuzumab basándose en la evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI) de la SSP en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the treatment groups in terms of the following:
Efficacy
? Overall response rate (ORR) according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 criteria, as assessed by the IRC
? Rate of minimal residual disease (MRD)-negative responses
? Overall Survival
? Hematological improvement measured by platelet and hemoglobin counts
? Patient-reported outcomes (PRO) as measured by European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire EuroQoL Five-Dimension (EQ-5D-5L)
Safety
? To evaluate the safety and tolerability of ibrutinib in combination with obinutuzumab compared with chlorambucil in combination with obinutuzumab |
Comparar los grupos de tratamiento en cuanto a lo siguiente:
Eficacia
? La tasa global de respuesta (TGR) según los criterios de 2008 del Taller internacional sobre la leucemia linfocítica crónica, evaluada por el CRI
? La tasa de las respuestas negativas a la enfermedad residual mínima (ERM)
? Supervivencia global
? La mejoría hematológica medida por el recuento de plaquetas y de hemoglobina
? Los resultados notificados por el paciente (RCP), medidos por el Cuestionario EuroQoL de cinco dimensiones de la calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EQ-5D-5L)
Seguridad
? Evaluar la seguridad y tolerabilidad del ibrutinib en combinación con obinutuzumab en comparación con clorambucilo en combinación con obinutuzumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease Related
1. Diagnosis of CLL/SLL that meets IWCLL diagnostic criteria (Hallek 2008)
2. Age 65 yrs and older OR if less than 65 years old, must have at least one of the following criteria:
a) Cumulative Index Rating Score (CIRS) >6
b) Creatinine clearance <70 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
c) Del17p by FISH or TP53 mutation by PCR or Next Generation Sequencing (NGS)
3. Active disease meeting at least 1 of the following IWCLL criteria (Hallek 2008) for requiring treatment:
a) Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia and/or thrombocytopenia
b) Massive, progressive, or symptomatic splenomegaly
c) Massive nodes or progressive or symptomatic lymphadenopathy
d) Progressive lymphocytosis
e) Autoimmune hemolytic anemia and/or immune thrombocytopenia that is poorly responsive to corticosteroids or standard therapy
f) Constitutional symptoms
4. Measurable nodal disease by computed tomography (CT)
Laboratory
5. Adequate hematologic function independent of transfusion and growth factor support for at least 7 days prior to screening and randomization:
a) Absolute neutrophil count ?1.0 x 10 to the ninth power/L
b) Platelet count >50 x 10 to the ninth power/L
6. Adequate hepatic and renal function defined as:
a) Serum aspartate transaminase (AST) or alanine transaminase (ALT) ? 2.5 x ULN.
b) Estimated Creatinine Clearance ?30 mL/min (Cockcroft-Gault)
c) Bilirubin ?1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert?s syndrome or of non-hepatic origin)
Demographic
7. Men and women ?18 years of age.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2.
Ethics/other
9. Willingness to receive all outpatient treatment, all laboratory monitoring, and all radiological evaluations at the institution that administers study drug for the entire study
10. Ability to provide written informed consent and to understand and comply with the requirements of the study
11. Female subjects who are of non-reproductive potential (ie, post-menopausal by history - no menses for ?1 year; OR history of hysterectomy; OR history of bilateral tubal ligation; OR history of bilateral oophorectomy). Female subjects of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test upon study entry.
12. Male and female subjects who agree to use highly effective methods of birth control (eg, condoms, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], sexual abstinence, or sterilized partner) during the period of therapy and for 30 days after the last dose of study drug |
Relacionados con la enfermedad
1. Diagnóstico de LLC/LLCP que cumpla con los criterios de diagnóstico IWCLL (Hallek 2008).
2. Edad de 65 años o más, o si es menor de 65 años, debe tener al menos uno de los siguientes criterios:
a. Puntuación de valoración acumulativa de enfermedades (CIRS) > 6.
b. Aclaramiento de creatinina estimado < 70 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.
c. Del 17p por FISH o mutación de TP53 por PCR o secuenciación de última generación (Next Generation Sequencing, NGS).
3. Enfermedad activa que cumpla al menos 1 de los siguientes criterios IWCLL (Hallek 2008) para la necesidad de tratamiento:
a. Evidencias de insuficiencia medular progresiva que se manifiesta por el desarrollo o el empeoramiento de anemia (hemoglobina < 10 g/dl) o trombocitopenia (plaquetas < 100.000/?l).
b. Esplenomegalia masiva (? 6 cm por debajo del reborde costal izquierdo), progresiva o sintomática.
c. Ganglios masivos (diámetro mayor de al menos 10 cm), o linfadenopatía progresiva o sintomática.
d. Linfocitosis progresiva.
e. Anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia inmunitaria que responde mal a los corticoesteroides o a otro tratamiento estándar
f) Síntomas inespecíficos.
4. Enfermedad ganglionar medible mediante tomografía computarizada (TC).
5. Función hematológica adecuada independiente de la transfusión y el apoyo con el factor de crecimiento durante al menos 7 días antes de la selección y la aleatorización:
a) Recuento absoluto de neutrófilos ? 1,0 x 109/l.
b) Recuento de plaquetas > 50 x 109/l.
6. Función hepática y renal adecuadas, que se definen como:
a) Aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) en suero ? 2,5 x LSN.
b) Aclaramiento de creatinina estimado ? 30 ml/min (Cockcroft-Gault).
c) o Bilirrubina ? 1,5 veces el LSN (a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático).
Datos demográficos:
7. Hombres y mujeres ? 18 años de edad.
8. Estado general de 0 a 2 del Grupo oncológico cooperativo del este (ECOG).
Éticos/otros
9. Disposición para recibir tratamiento ambulatorio, toda la monitorización de laboratorio y todas las evaluaciones radiológicas en el centro que administra el fármaco del estudio durante todo el estudio.
10. Capacidad para dar el consentimiento informado por escrito y para entender y cumplir los requisitos del estudio.
11. Sujetos del sexo femenino sin potencial reproductivo (es decir, han pasado la menopausia según su historial: ausencia de menstruación durante ? 1 año; O historial de histerectomía; O historial de ligadura de trompas bilateral; O historial de ovariectomía bilateral). Los sujetos del sexo femenino en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero con resultado negativo en el momento de la inclusión en el estudio.
12. Los sujetos del sexo masculino y femenino se comprometen a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces (por ejemplo: preservativos, implantes, inyecciones, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el período de tratamiento y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior chemotherapy, radiotherapy, small molecule inhibitors including kinase inhibitors, and/or monoclonal antibody used for treatment of CLL or SLL
2. Evidence of central nervous system (CNS) involvement with primary disease of CLL/SLL
3. History of other malignancies, except:
a) Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ?3 years before the first dose of study drug and felt to be at low risk for recurrence by treating physician.
b) Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
c) Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease.
4. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenic purpura, such as those subjects with a declining hemoglobin level or platelet count secondary to autoimmune destruction within the 4 weeks prior to first dose of study drug, or the need for daily prednisone ?20 mg daily (or corticosteroid equivalent) to control the autoimmune disease.
5. Known or suspected history of Richter?s transformation.
6. Concurrent administration of >20 mg/day of prednisone within 7 days of randomization unless indicated for prophylaxis or management of allergic reactions (eg, contrast).
7. Known hypersensitivity to one or more study drugs.
8. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug.
9. Any uncontrolled active systemic infection or infection requiring systemic treatment that was completed ?7 days before randomization.
10. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand?s disease) or hemophilia.
11. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
12. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV). Subjects who are positive for hepatitis B core antibody, hepatitis B surface antigen, or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are PCR positive will be excluded.
13. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug.
14. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator?s opinion, could compromise the subject?s safety or put the study outcomes at undue risk.
15. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to randomization.
16. Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting
gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic
inflammatory bowel disease or ulcerative colitis, or partial or complete bowel obstruction.
17. Concomitant use of warfarin or other Vitamin K antagonists.
18. Requires treatment with a strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitor.
19. Lactating or pregnant.
20. Unwilling or unable to participate in all required study evaluations and procedures.
21. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). |
Haber recibido anteriormente cualquier quimioterapia, radioterapia, inhibidores de moléculas pequeñas, incluyendo inhibidores de la cinasa o anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la LLC o LLCP.
2. Evidencias de afectación del SNC con enfermedad primaria de LLC/LLCP.
3. Historial de otras neoplasias malignas, excepto:
a. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ? 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y que parece tener bajo riesgo de recurrencia para el médico que trata al sujeto.
b. Cáncer de piel de tipo no melanoma tratado adecuadamente o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad.
c. Carcinoma in situ tratado adecuadamente y sin evidencias de enfermedad.
4. Anemia hemolítica autoinmunitaria no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática no controladas, como en el caso de los sujetos con un nivel de hemoglobina o un número de plaquetas en descenso debido a la destrucción autoinmunitaria en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o la necesidad diaria de prednisona ? 20 mg al día (o dosis equivalente de corticoesteroides) para controlar la enfermedad autoinmunitaria.
5. Historial conocido o sospechado de transformación de Richter.
6. Administración concomitante de > 20 mg/día de prednisona dentro de los 7 días de la aleatorización, a menos que esté indicado para la profilaxis o el tratamiento de reacciones alérgicas (por ejemplo, contraste).
7. Hipersensibilidad conocida a uno o más fármacos del estudio.
8. Vacunados con vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Cualquier infección sistémica activa no controlada o una infección que requiera tratamiento sistémico que se haya completado ? 7 días antes de la aleatorización.
10. Trastornos de coagulación conocidos (por ejemplo, enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
11. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
12. Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (VHB) o virus de hepatitis C (VHC) activos. Los sujetos que den positivo para anticuerpos contra el antígeno nuclear de la hepatitis B, antígeno de superficie de hepatitis B o anticuerpos de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Los que den positivo en la PCR serán excluidos.
13. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Cualquier enfermedad, estado de salud o disfunción del sistema de órganos potencialmente mortales que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y actualmente activa, como arritmia no controlada o Clase 3 o 4 de insuficiencia cardíaca congestiva según la definición de la Clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses previos a la aleatorización.
16. No poder ingerir cápsulas o síndrome de mala absorción, enfermedad que afecta significativamente a la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
17. Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.
18. Requiere un tratamiento con un inhibidor potente 3A del citocromo P450 (CYP). (Consulte el Apéndice C)
19. En período de lactancia o embarazadas.
20. No tener disposición para participar o no poder participar en todas las evaluaciones y procedimientos del estudio requeridos.
21. No poder entender el propósito y los riesgos del estudio, y proporcionar un formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y fechado y la autorización de uso de la información protegida de salud (de conformidad con las regulaciones de privacidad del sujeto nacionales y locales). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is progression-free survival (PFS) as assessed by IRC review, according to IWCLL 2008 criteria. PFS will be analyzed comparing the 2 treatment arms using a log-rank test. Distribution of PFS will be summarized for each treatment arm using the Kaplan-Meier estimate of median and its corresponding 95% confidence interval (CI). The estimate of the hazard ratio and its corresponding 95% CI will be computed using a Cox proportional hazards model. |
El criterio de valoración principal de la eficacia es la supervivencia sin progresión (SSP), que se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la confirmación de la progresión de la enfermedad (evaluada por el CRI según los criterios del WCLL 2008, modificados para la linfocitosis relacionada con el tratamiento) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar. Los sujetos que se retiren del estudio o se consideren perdidos para el seguimiento sin documentación previa de la progresión de la enfermedad se censurarán en la fecha de la última evaluación adecuada de la enfermedad. Para los sujetos sin una evaluación adecuada de la enfermedad tras la inicial, se censurará la SSP en la fecha de la aleatorización. Una evaluación adecuada de la enfermedad se define como exploración física y hemograma completo, o hemograma completo y TC. El modelo estadístico y la regla de censura se describirán en detalle en el PAE.
El análisis de la SSP se realizará en la población ITT para comparar la SSP (evaluada por el CRI) en los dos grupos de tratamiento usando una prueba del orden logarítmico. La distribución de la SSP, incluyendo la mediana y su correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95 %, se resumirá para cada grupo de tratamiento utilizando la estimación de Kaplan-Meier. La estimación del cociente de riesgos y su correspondiente IC del 95 % se computarán utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints will be determined once there are 94 events in approximately 36 months from the first subject randomized. An interim analysis will be done once there are 66 events. |
| Los criterios de valoración serán determinadas una vez que hay 94 eventos en aproximadamente 36 meses a partir del primer sujeto aleatorizado. Un análisis intermedio se hará una vez que haya 66 eventos. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall response rate: the chi-square test will be used to compare the two treatment arms.
? Rate of MRD-negative response: the chi-square test will be used to compare the two treatment arms.
? Overall survival: the two treatment arms will be summarized using Kaplan-Meier point estimates
? Hematological improvement: in the subset of subjects with cytopenia(s) at baseline, the percentage of subjects with hematological improvement in the two treatment arms will be measured and compared using the chi-square test.
? EQ-5D-5L: the scores for the five categorical dimensions will be used to compute a single utility score ranging representing the general health status of the subject. The change in utility score from baseline will be analyzed by using Analysis of Covariance (ANCOVA) model with treatment arms as the factor and the baseline scores as the covariate. |
Tasa global de respuesta: Se utilizará la prueba de chi-cuadrado para comparar los dos grupos de tratamiento.
? La tasa de las respuestas negativas: Se utilizará la prueba de chi-cuadrado para comparar los dos grupos de tratamiento.
? Supervivencia global: los dos brazos de tratamiento serán resumidos mediante estimaciones puntuales de Kaplan-Meier.
? Mejora hematológica: en el subconjunto de sujetos con citopenia(s) al inicio, se medirá el porcentaje de sujetos con mejoría hematológica en los dos grupos de tratamiento y se comparará con la prueba de chi-cuadrado.
? EQ-5D-5L: las puntuaciones de las cinco dimensiones categóricas se utilizarán para calcular una puntuación única de utilidad entre cero (0,0) y uno (1,0) que representará el estado de salud general del sujeto. Se utilizarán las ponderaciones del Reino Unido para generar las utilidades del sujeto a partir de las cinco dimensiones.
El cambio en la puntuación de utilidad desde el inicio se analizará mediante el uso de un modelo ANCOVA con los grupos de tratamiento como factor y las puntuaciones iniciales como covariable. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints will be determined once there are 94 events in approximately 36 months from the first subject randomized. An interim analysis will be done once there are 66 events. |
| Los criterios de valoración serán determinadas una vez que hay 94 eventos en aproximadamente 36 meses a partir del primer sujeto aleatorizado. Un análisis intermedio se hará una vez que haya 66 eventos. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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