| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma |
| Leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Leukemia or Lymphoma |
| Leucemia o Linfoma |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003908 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ibrutinib in combination with obinutuzumab compared to chlorambucil in combination with obinutuzumab based on the Independent Review Committee (IRC) assessment of progression-free survival (PFS) in subjects with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) |
| Valutare l’efficacia di ibrutinib in combinazione con obinutuzumab rispetto a clorambucile in combinazione con obinutuzumab in base alla valutazione del comitato indipendente (Independent Review Committee - IRC) in relazione alla sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) nei soggetti con leucemia linfatica cronica (LLC) o linfoma linfocitico a piccole cellule (LLPC) naïve al trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the treatment groups in terms of the following:
Efficacy
• Overall response rate (ORR) according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 criteria, as assessed by the IRC
• Rate of minimal residual disease (MRD)-negative responses
• Overall Survival
• Hematological improvement measured by platelet and hemoglobin counts
• Patient-reported outcomes (PRO) as measured by European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire EuroQoL Five-Dimension (EQ-5D-5L)
Safety
• To evaluate the safety and tolerability of ibrutinib in combination with obinutuzumab compared with chlorambucil in combination with obinutuzumab |
Confrontare i gruppi di trattamento in base ai seguenti fattori:
Efficacia
•Tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) in base ai criteri stabiliti dal gruppo di lavoro internazionale sulla leucemia linfatica cronica (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) del 2008, sulla base della valutazione del IRC.
•Tasso delle risposte negative alla malattia minima residua (Minimal Residual Disease, MRD).
•Sopravvivenza complessiva
•Miglioramento ematologico misurato in base alla conta di piastrine ed emoglobina.
•Esiti riferiti dal paziente (Patient-Reported Outcomes, PRO) misurati con il questionario EuroQoL sulla qualità della vita a cinque dimensioni dell'organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EQ-5D-5L).
Sicurezza
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ibrutinib in combinazione con obinutuzumab rispetto a clorambucile in combinazione con obinutuzumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease Related
1. Diagnosis of CLL/SLL that meets IWCLL diagnostic criteria (Hallek 2008)
2. Age 65 yrs and older OR if less than 65 years old, must have at least one of the following criteria:
a) Cumulative Index Rating Score (CIRS) >6
b) Creatinine clearance <70 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
c) Del17p by FISH or TP53 mutation by PCR or Next Generation Sequencing (NGS)
3. Active disease meeting at least 1 of the following IWCLL criteria (Hallek 2008) for requiring treatment:
a) Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia and/or thrombocytopenia
b) Massive, progressive, or symptomatic splenomegaly
c) Massive nodes or progressive or symptomatic lymphadenopathy
d) Progressive lymphocytosis
e) Autoimmune hemolytic anemia and/or immune thrombocytopenia that is poorly responsive to corticosteroids or standard therapy
f) Constitutional symptoms
4. Measurable nodal disease by computed tomography (CT)
Laboratory
5. Adequate hematologic function independent of transfusion and growth factor support for at least 7 days prior to screening and randomization:
a) Absolute neutrophil count ≥1.0 x 10 to the ninth power/L
b) Platelet count >50 x 10 to the ninth power/L
6. Adequate hepatic and renal function defined as:
a) Serum aspartate transaminase (AST) or alanine transaminase (ALT) ≤ 2.5 x ULN.
b) Estimated Creatinine Clearance ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault)
c) Bilirubin ≤1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or of non-hepatic origin)
Demographic
7. Men and women ≥18 years of age.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2.
Ethics/other
9. Willingness to receive all outpatient treatment, all laboratory monitoring, and all radiological evaluations at the institution that administers study drug for the entire study
10. Ability to provide written informed consent and to understand and comply with the requirements of the study
11. Female subjects who are of non-reproductive potential (ie, post-menopausal by history - no menses for ≥1 year; OR history of hysterectomy; OR history of bilateral tubal ligation; OR history of bilateral oophorectomy). Female subjects of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test upon study entry.
12. Male and female subjects who agree to use highly effective methods of birth control (eg, condoms, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], sexual abstinence, or sterilized partner) during the period of therapy and for 30 days after the last dose of study drug |
Fattori associati alla malattia
1.Diagnosi di LLC/LLPC che soddisfi i criteri diagnostici IWCLL (Hallek 2008)
2.Età pari o superiore a 65 anni OPPURE, se inferiore a 65 anni, è necessario soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:
a)Indice di comorbidità (Cumulative Index Rating Score, CIRS) >6.
b)Clearance della creatinine <70 ml/min usando l’equazione di Cockcroft-Gault.
c)Del 17p tramite FISH o mutazione TP53 tramite PCR o sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS).
3.Malattia attiva che soddisfi almeno 1 dei seguenti criteri IWCLL (Hallek 2008) relativi alla necessità di trattamento:
a)Evidenza di insufficienza midollare progressiva manifestata dall’insorgenza o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia.
b)Splenomegalia massiva, progressiva o sintomatica.
c)Forma nodulare massiva o linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
d)Linfocitosi progressiva.
e)Anemia emolitica autoimmune e/o trombocitopenia immune scarsamente responsive ai corticosteroidi o altra terapia standard.
f)Sintomi costituzionali.
4.Malattia nodulare misurabile tramite tomografia computerizzata (TC).
Esami di laboratorio
5.Adeguata funzionalità ematologica, indipendente dal supporto del fattore di crescita o della trasfusione, per almeno 7 giorni prima dello screening e della randomizzazione:
a)Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 x 109/l.
b)Conta piastrinica >50 x 109/l.
6.Funzioni renale ed epatica adeguate, definite come:
-Aspartato aminotransferasi sierica (Aspartate Transaminase, AST)o alanina transaminasi (Alanine Transaminase, ALT) ≤2,5 x ULN.
-Clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault).
-Bilirubina ≤1,5 x ULN (a meno che l’aumento della bilirubina sia dovuto alla sindrome di Gilbert o abbia una origine non epatica).
Dati demografici
7.Uomini e donne di età ≥18 anni.
8.Stato prestazionale ECOG compreso tra 0 e 2.
Etica/altro
9.Volontà di ricevere tutto il trattamento in regime ambulatoriale, tutto il monitoraggio tramite gli esami di laboratorio e tutte le valutazioni radiologiche presso l’istituto che somministra il farmaco dello studio per tutta la durata dello studio.
10.Capacità di fornire il consenso informato scritto e di comprendere e attenersi ai requisiti dello studio.
11.Soggetti di sesso femminile che non possono procreare (ovvero anamnesi di post-menopausa, definita come mancanza di mestruazioni da ≥1 anno; OPPURE anamnesi di isterectomia; OPPURE anamnesi di legatura bilaterale delle tube; OPPURE anamnesi di ovariectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza su siero negativo al momento dell’accesso allo studio.
12.Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (ad esempio profilattici, impianti, iniezioni, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [Intrauterine Devices, IUD], astinenza sessuale o partner sterile) durante il periodo del trattamento e per 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior chemotherapy, radiotherapy, small molecule inhibitors including kinase inhibitors, and/or monoclonal antibody used for treatment of CLL or SLL
2. Evidence of central nervous system (CNS) involvement with primary disease of CLL/SLL
3. History of other malignancies, except:
a) Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ≥3 years before the first dose of study drug and felt to be at low risk for recurrence by treating physician.
b) Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
c) Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease.
4. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenic purpura, such as those subjects with a declining hemoglobin level or platelet count secondary to autoimmune destruction within the 4 weeks prior to first dose of study drug, or the need for daily prednisone ≥20 mg daily (or corticosteroid equivalent) to control the autoimmune disease.
5. Known or suspected history of Richter’s transformation.
6. Concurrent administration of >20 mg/day of prednisone within 7 days of randomization unless indicated for prophylaxis or management of allergic reactions (eg, contrast).
7. Known hypersensitivity to one or more study drugs.
8. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug.
9. Any uncontrolled active systemic infection or infection requiring systemic treatment that was completed ≤7 days before randomization.
10. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand’s disease) or hemophilia.
11. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
12. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV). Subjects who are positive for hepatitis B core antibody, hepatitis B surface antigen, or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are PCR positive will be excluded.
13. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug.
14. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety or put the study outcomes at undue risk.
15. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to randomization.
16. Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting
gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic
inflammatory bowel disease or ulcerative colitis, or partial or complete bowel obstruction.
17. Concomitant use of warfarin or other Vitamin K antagonists.
18. Requires treatment with a strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitor.
19. Lactating or pregnant.
20. Unwilling or unable to participate in all required study evaluations and procedures.
21. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). |
Condizioni concomitanti
1.Qualsiasi pregressa chemioterapia, radioterapia, inibitore delle piccole cellule, inclusi gli inibitori della chinasi, e/o gli anticorpi monoclonali usati per il trattamento di LLC o LLPC.
2.Evidenza di compromissione del sistema nervoso centrale (SNC) da parte della malattia primaria di LLC/LLPC.
3.Storia di altri tumori maligni tranne:
a)Tumore maligno trattato con intento curativo e con assenza di malattia attiva per ≥3 anni prima della prima dose del farmaco dello studio e ritenuto a basso rischio di recidiva in base al giudizio del medico.
b)Tumore della pelle diverso dal melanoma o lentigo maligna adegatamente trattato senza evidenza di malattia.
c)Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
4.Anemia emolitica autoimmune non controllata o porpora trombocitopenica idiopatica.
5.Nota o sospetta storia di sindrome di Richter.
6.Concomitante somministrazione di >20 mg/giorno di prednisone nei 7 giorni precedenti alla randomizzazione, a meno che ciò sia stato indicato come profilassi o gestione di reazioni allergiche (ad esempio al mezzo di contrasto).
7.Nota ipersensibilità a uno o più dei farmaci dello studio.
8.Vaccinazione con vaccini vivi attenuati nelle 4 settimane precedenti alla prima dose del farmaco dello studio.
9.Eventuali infezioni sistemiche attive non controllate o infezione che ha richiesto il completamento del trattamento sistemico 7 giorni o entro 7 giorni prima della randomizzazione.
10.Noti disturbi emorragici (ad esempio malattia di von Willebrand) o emofilia.
11.Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti all’arruolamento.
12.Nota storia di virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) o virus attivo dell’epatite B (Hepatitis B Virus, HBV) o virus dell’epatite C (Hepatitis C Virus, HCV). I soggetti positivi all’anticorpo contro il core dell’epatite B, antigene di superficie dell’epatite B o anticorpo dell’epatite C devono presentare un risultato negativo alla reazione a catena della polimerasi (Polymerase Chain Reaction, PCR) prima dell’arruolamento. I soggetti positiva alla PCR saranno esclusi.
13.Chirurgia maggiore nelle 4 settimane prima della randomizzazione.
14.Qualsiasi malattia potenzialmente letale, disturbo medico o disfunzione del sistema di organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o esporre gli esiti dello studio a un rischio eccessivo.
15.Malattia cardiovascolare clinicamente significativa e attualmente attiva, come aritmia non controllata o insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, in base alla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto miocardico, angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione.
16.Incapacità di deglutire capsule o sindrome da malassorbimento, malattia con grave compromissione della funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell’intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, oppure occlusione intestinale parziale o completa.
17.Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K.
18.Necessità di trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 3A (CYP 3A). (vedere Appendice C).
19.Gravidanza o allattamento al seno.
20.Mancanza di volontà o incapacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste dallo studio.
21.Incapacità di comprendere lo scopo e i rischi associati allo studio e fornire il consenso informato (Informed Consent Form, ICF) datato e firmato e l’autorizzazione all’utilizzo di informazioni sanitarie protette in conformità con le normative nazionali e locali riguardanti la privacy del soggetto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is progression-free survival (PFS) as assessed by IRC review, according to IWCLL 2008 criteria. PFS will be analyzed comparing the 2 treatment arms using a log-rank test. Distribution of PFS will be summarized for each treatment arm using the Kaplan-Meier estimate of median and its corresponding 95% confidence interval (CI). The estimate of the hazard ratio and its corresponding 95% CI will be computed using a Cox proportional hazards model. |
| L’endpoint primario del presente studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutato tramite l’analisi dell’ IRC, in conformità con i criteri IWCLL del 2008. La PFS sarà analizzata confrontando i due bracci di trattamento usando un test dei ranghi logaritmici. La distribuzione della PFS sarà riassunta per ciascun braccio di trattamento usando una stima della media tramite la metodologia Kaplan-Meier, con il corrispondente intervallo di confidenza (IC) del 95%. La stima del rapporto di rischio e il corrispondente IC del 95% saranno stimati utilizzando un modello dei rischi proporzionali di Cox. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints will be determined once there are 94 events in approximately 36 months from the first subject randomized. An interim analysis will be done once there are 66 events. |
| Gli end points saranno determinati una volta che verranno ’osservati 94 eventi in circa 36 mesi a partire dal primo soggetto randomizzato. Un analisi ad interim verrà effettuata nel momento in cui verranno osservati 66 eventi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall response rate: the chi-square test will be used to compare the two treatment arms.
• Rate of MRD-negative response: the chi-square test will be used to compare the two treatment arms.
• Overall survival: the two treatment arms will be summarized using Kaplan-Meier point estimates
• Hematological improvement: in the subset of subjects with cytopenia(s) at baseline, the percentage of subjects with hematological improvement in the two treatment arms will be measured and compared using the chi-square test.
• EQ-5D-5L: the scores for the five categorical dimensions will be used to compute a single utility score ranging representing the general health status of the subject. The change in utility score from baseline will be analyzed by using Analysis of Covariance (ANCOVA) model with treatment arms as the factor and the baseline scores as the covariate. |
•Tasso di risposta globale: il test del chi quadrato sarà utilizzato per confrontare i due bracci di trattamento.
•Tasso delle risposte negative alla MRD: il test del chi quadrato sarà utilizzato per confrontare i due bracci di trattamento.
•Sopravvivenza globale: i due bracci di trattamento saranno riassunti usando le stime dei punti di Kaplan-Meier.
•Miglioramento ematologico: la percentuale di soggetti con miglioramento ematologico nei due bracci di trattamento sarà misurata e confrontata usando il test del chi quadrato.
•EQ-5D-5L: i punteggi delle cinque dimensioni delle categorie saranno usati per stabilire un unico intervallo di punteggi di utilità che rappresenta lo stato di salute generale del soggetto. La variazione nel punteggio di utilità rispetto al basale sarà analizzata usando il modello di analisi della covarianza (Analysis of Covariance, ANCOVA) con i bracci di trattamento come fattore e i punteggi del basale come covariata. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints will be determined once there are 94 events in approximately 36 months from the first subject randomized. An interim analysis will be done once there are 66 events. |
| Gli end points saranno determinati una volta che verranno ’osservati 94 eventi in circa 36 mesi a partire dal primo soggetto randomizzato. Un analisi ad interim verrà effettuata nel momento in cui verranno osservati 66 eventi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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