| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| SUBJECTS WITH ACTIVE BEHÇET’S DISEASE |
| SOGGETTI AFFETTI DA MALATTIA DI BEHÇET ATTIVA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Behcet's disease causes inflammation in blood vessels throughout the body and manifests mainly as mouth or genital ulcers with eye and skin lesions. The exact cause is unknown. |
| La malattia di Behçet provoca l'infiammazione dei vasi sanguigni dell’intero organismo e si manifesta principalmente sotto forma di ulcere orali o genitali con lesioni oculari e cutanee. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10004212 |
| E.1.2 | Term | Behcet's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of apremilast in the treatment of oral ulcers in active Behçet’s disease |
| Valutare l'efficacia di apremilast per il trattamento di ulcere orali nella malattia di Behçet attiva |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of apremilast in subjects with Behçet’s disease
- To evaluate the effect of apremilast on Patient Reported Outcomes (PROs) in subjects with Behçet’s disease
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- Valutare l'efficacia di apremilast in soggetti con malattia di Behçet
- Valutare l'effetto di apremilast sugli Esiti Riportati dal Paziente (PRO) in soggetti con malattia di Behçet |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetics, biomarkers and leukocyte subsets substudies (see main protocol)
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Sottostudi di farmacocinetica, sui biomarcatori e sulle sottocategorie di leucociti (vedi protocollo principale)
Obiettivi:
• Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di apremilast in soggetti con malattia di Behçet attiva
• Valutare l'effetto di apremilast sulle sottocategorie di leucociti e sui biomarcatori infiammatori associati a malattia di Behçet attiva |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Understand and voluntarily sign an informed consent document prior to any study related assessments/procedures being conducted.
2. Male and female subjects ≥18 years of age at the time of signing the informed consent document.
3. Able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
4. Diagnosed with Behçet’s disease meeting the International Study Group (ISG) criteria.
5. Oral ulcers that occurred at least 3 times in the previous 12-month period prior randomization
6. Oral ulcers at Visit 2:
a. Have at least 3 oral ulcers at baseline (this may be considered as 1 occurrence of the required 3 occurrences in the previous 12 month period in Inclusion #5)
OR
b. Have at least 2 oral ulcers during screening and at least 2 oral ulcers at baseline. The Screening Visit should be within 2 weeks of the Baseline Visit (this may be considered as 1 occurrence of the required 3 occurrences in the previous 12 month period in Inclusion Criteria #5).
7. Have prior treatment with at least 1 non-biologic BD therapy, such as, but not limited to, topical corticosteroids, or systemic treatment.
8. Candidate for systemic therapy, for the treatment of oral ulcers.
a. A candidate for systemic therapy is a subject, judged by the study Investigator, as someone whose mucocutaneous ulcers are considered inappropriate for topical therapy based on the severity of disease and extent of the affected area, or whose oral ulcers cannot be adequately controlled by topical therapy.
9. Laboratory Measures: Must meet the following laboratory measures:
• Hemoglobin > 9 g/dL
• White blood cell (WBC) count ≥ 3000 /microL (≥ 3.0 X 109/L) and ≤14,000/microL (≤14 X 109/L)
• Platelet count ≥ 100,000 /microL (≥ 100 X 109/L)
• Serum creatinine ≤ 1.5 mg/dL (≤ 132.6 μmol/L)
• Total bilirubin ≤ 2.0 mg/dL
• Aspartate transaminase (AST [serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT]) and alanine transaminase (ALT [serum glutamate pyruvic transaminase, SGPT]) <1.5 X ULN. Subjects who fail screening due to ≥ 1.5 X ULN AST/SGOT and/or ALT/SGPT will be allowed to repeat AST/SGOT and/or ALT/SGPT tests within the screening period. Repeat test results should be ≤ ULN (within reference range) to be eligible.
Laboratory tests will be allowed to be repeated 1 time, if in the Investigator’s clinical judgment, there is a reasonable possibility of the repeat tests not meeting the exclusion values, and with concurrence from the Medical Monitor.
10. Contraception Requirements:
All FCBP must use one of the approved contraceptive options as described below while taking apremilast and for at least 28 days after administration of the last dose of the apremilast.
At the time of study entry, and at any time during the study when a FCBP’s contraceptive measures or ability to become pregnant changes, the Investigator will educate the subject regarding contraception options and the correct and consistent use of effective contraceptive methods in order to successfully prevent pregnancy.
All FCBP must have a negative pregnancy test at Visits 1 and 2. All FCBP subjects who engage in activity in which conception is possible must use one of the approved contraceptive options described below:
Option 1: Any one of the following highly effective methods: hormonal contraception (oral, injection, implant, transdermal patch, vaginal ring); intrauterine device (IUD); tubal ligation; or partner’s vasectomy;
OR
Option 2: Male or female condom (latex condom or non latex condom NOT made out of natural [animal] membrane [for example, polyurethane]); PLUS one additional barrier method: (a) diaphragm with spermicide; (b) cervical cap with spermicide; or (c) contraceptive sponge with spermicide.
Male subjects (including those who have had a vasectomy) who engage in activity in which conception is possible must use barrier contraception (latex or non-latex condoms NOT made out of natural [animal] membrane [for example, polyurethane]) while on IP and for at least 28 days after the last dose of IP.
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. Comprensione e sottoscrizione volontaria di un documento di consenso informato prima che venga effettuata qualsiasi valutazione/procedura legata allo studio.
2. Soggetti di sesso maschile e femminile, 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato.
3. Capacità di attenersi al programma di visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.
4. Diagnosi di malattia di Behçet che soddisfa i criteri definiti dal Gruppo di Studio Internazionale (ISG) (Appendice K del protocollo).
5. Ulcere orali che si sono verificate almeno 3 volte nei 12 mesi precedenti la randomizzazione.
6. Numero di ulcere orali:
a. Avere almeno 3 ulcere orali alla Visita 2 (Visita basale; giorno della randomizzazione) (questo può essere considerato come 1 evento dei 3 eventi nel precedente periodo di 12 mesi previsti dal criterio di inclusione #5)
OPPURE
b. Avere almeno 2 ulcere orali durante la fase di screening e almeno 2 ulcere orali alla Visita 2 (Visita basale; giorno della randomizzazione). La Visita di screening deve avvenire all'incirca a 2 settimane di distanza dalla Visita 2 (Visita basale; giorno della randomizzazione) (questo può essere considerato come 1 evento dei 3 eventi nel precedente periodo di 12 mesi previsti dal criterio di inclusione #5).
7. Essere stati sottoposti in precedenza ad almeno 1 terapia non biologica per la malattia di Behçet, ad esempio, ma non esclusivamente, trattamento con corticosteroidi per uso topico o trattamento sistemico.
8. Essere candidati per la terapia sistemica per il trattamento di ulcere orali.
a. Un candidato per la terapia sistemica è un soggetto giudicato dallo Sperimentatore dello studio come un soggetto le cui ulcere muco-cutanee sono inadatte al trattamento topico, in base alla gravità della malattia e all'estensione dell'area affetta, o le cui ulcere orali non possono essere adeguatamente controllate mediante trattamento topico.
9. Misurazioni di laboratorio: Devono rientrare nei valori delle seguenti misurazioni di laboratorio:
• Emoglobina > 9 g/dL
• Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3000 /L (≥ 3,0 X 109/L) e
14.000/L ( 14 X 109/L)
• Conta piastrinica ≥100.000/l (<100 x 109/L);
• Creatinina nel siero 1,5 mg/dL (≤132,6 μmol/L)
• Bilirubina totale 2,0 mg/dL
• Aspartato transaminasi (AST [transaminasi sierica glutammico-ossaloacetica, SGOT]) e alanina transaminasi (ALT [transaminasi sierica glutammico-piruvica, SGPT]) 1,5 X ULN (limite superiore alla norma). I soggetti con fallimento allo screening dovuto a ≥ 1,5 X ULN AST/SGOT e/o ALT/SGPT potranno ripetere i test AST/SGOT e/o ALT/SGPT entro la fase di screening. Per essere idonei, i risultati dei test ripetuti dovranno essere ≤ ULN (entro l'intervallo di riferimento).
I test di laboratorio potranno essere ripetuti 1 volta, se secondo il giudizio clinico dello Sperimentatore, sussiste una possibilità plausibile che i test ripetuti non rientrino nei valori di esclusione e in accordo con il parere del Medical Monitor.
10. Requisiti di contraccezione:
Tutte le pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili (FCBP) devono usare una delle opzioni contraccettive approvate come descritto di seguito, durante il trattamento con apremilast e per almeno 28 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di apremilast.
Al momento dell'ingresso nello studio e in qualsiasi momento durante lo studio, quando le misure contraccettive di una FCBP o le sue possibilità di iniziare una gravidanza cambiano, lo Sperimentatore istruirà il soggetto riguardo alle opzioni di contraccezione e all'uso corretto e consistente di metodi contraccettivi efficaci al fine di prevenire la gravidanza con successo.
Tutte le FCBP devono presentare un test di gravidanza negativo alle Visite 1 e 2. Tutti le FCBP che praticano attività che possono portare al concepimento devono usare una delle opzioni contraccettive approvate descritte di seguito:
Opzione 1: Uno qualsiasi dei seguenti metodi altamente efficaci: contraccezione ormonale (orale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale); dispositivo intrauterino (IUD); legatura delle tube; o vasectomia del partner;
OPPURE
Opzione 2: Profilattico maschile o femminile (profilattico in lattice o altro profilattico non in lattice NON realizzato in membrana naturale [animale] [per esempio, poliuretano]); PIÙ un metodo di barriera aggiuntivo: (a) diaframma con spermicida; (b) cappuccio cervicale con spermicida; oppure (c) spugna contraccettiva con spermicida.
I soggetti di sesso maschile (compresi coloro che sono stati sottoposti a vasectomia) che praticano attività che possono portare al concepimento devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (profilattico in lattice o altro profilattico non in lattice che NON sia costituito da membrana [animale] naturale [ad es, in poliuretano]) durante il periodo di assunzione del prodotto sperimentale e per almeno 28 gg dopo l’assunzione dell’ultima dose di prodotto sperimentale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Behçet’s disease-related active major organ involvement – pulmonary (eg, pulmonary artery aneurysm), vascular (eg, thrombophlebitis), gastrointestinal (eg, ulcers along the gastrointestinal tract), and central nervous systems (eg, meningoencephalitis) manifestations, and ocular lesions (eg, uveitis) requiring immunosuppressive therapy; however:
• Previous major organ involvement is allowed if it occurred at least 1 year prior to screening and is not active at time of enrollment.
• Subjects with mild BD-related ocular lesions not requiring systemic immunosuppressive therapy are allowed.
• Subjects with BD-related arthritis and BD-skin manifestations are also allowed.
Previous and Current Medications:
2. Prior use of a biological therapy.
3. Prior use of apremilast.
4. Use of any investigational medication within 4 weeks prior to Visit 2 or
5 pharmacokinetic/pharmacodynamic half-lives (whichever is longer).
5. Current use of strong cytochrome P450 enzyme inducers (eg, rifampin, phenobarbital,
carbamazepine, phenytoin)
6. Having received concomitant immune modulating therapy or topical corticosteroids
within:
Ten days prior to Visit 2 (Baseline Visit; day of randomization) for azathioprine
and mycophenolate mofetil
Two weeks (14 days) prior to Visit 2 (Baseline Visit; day of randomization) for
topical corticosteroids
Four weeks (28 days) prior to Visit 2 (Baseline Visit; day of randomization) for
oral corticosteroids, colchicine, cyclosporine, methotrexate, cyclophosphamide,
thalidomide, and dapsone
7. Having received intra-articular or parenteral corticosteroids within 6 weeks (42 days)
prior to Visit 2 (Baseline Visit; day of randomization).
General Health:
8. Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that
would prevent the subject from participating in the study.
9. Any condition, including the presence of laboratory abnormalities, which places the
subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
10. Inability to provide voluntary consent.
11. Pregnant women or breast feeding mothers.
12. Systemic or opportunistic fungal infection.
13. Known active current or history of recurrent bacterial, viral, fungal, mycobacterial or
other infections (including but not limited to tuberculosis and atypical mycobacterial
disease, hepatitis B and C and herpes zoster, histoplasmosis, coccidiomycosis, but
excluding onychomycosis) or any major episode of infection requiring hospitalization or
treatment with IV or oral antibiotics within 4 weeks of the Screening Phase.
14. Clinically significant abnormality on chest radiograph.
15. Clinically significant abnormality on 12-lead ECG.
16. History of positive test for, or any clinical suspicion of, human immunodeficiency virus
(HIV), or congenital or acquired immunodeficiency (eg, common variable
immunodeficiency disease).
17. Malignancy or history of malignancy, except for:
a. treated (ie, cured) basal cell or squamous cell in situ skin carcinomas;
b. treated (ie, cured) cervical intraepithelial neoplasia (CIN) or carcinoma in situ of
the cervix with no evidence of recurrence within the previous 5 years of Visit 1.
18. Any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
19. Scheduled surgery or other interventions that would interrupt the subject’s participation
in the study.
20. Prior history of suicide attempt at any time in the subject’s lifetime prior to Visit 2
(Baseline Visit; day of randomization) or major psychiatric illness requiring
hospitalization within 3 years prior to Visit 2 (Baseline Visit; day of randomization). |
. Coinvolgimento attivo di organo principale correlato alla malattia di Behçet – polmonare (es. aneurisma all'arteria polmonare), vascolare (es. tromboflebite), gastrointestinale (es. ulcere lungo il tratto gastrointestinale) e manifestazioni a livello del sistema nervoso centrale (es. meningoencefalite) e lesioni oculari (es. uveite) che richiedono terapia immunosoppressiva; tuttavia:
• Un precedente coinvolgimento di organi principali è consentito se si è verificato almeno 1 anno prima della Visita 1 (Visita di screening) e non è attivo al momento dell'arruolamento.
• I soggetti con lievi lesioni oculari correlate alla malattia di Behçet che non necessitino di terapia immunosoppressiva sistemica sono ammessi.
• Anche i soggetti con artrite correlata alla malattia di Behçet (BD) e manifestazioni cutanee correlate a BD sono ammessi.
2. Precedente uso di una terapia biologica.
3. Precedente uso di apremilast.
4. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della Visita 2 o
5 emivite farmacocinetiche/farmacodinamiche (qualunque di questi sia il periodo più lungo).
5. Uso attuale di forti induttori dell'enzima citocromo P450 (es. rifampina, fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina)
6. Trattamento concomitante con terapia immunomodulatoria o corticosteroidi per uso topico entro:
• Dieci giorni prima della Visita 2 (Visita basale; giorno della randomizzazione) per azatioprina e micofenolato mofetile
• Due settimane (14 giorni) prima della Visita 2 (Visita basale; giorno della randomizzazione) per i corticosteroidi topici
• Quattro settimane (28 giorni) prima della Visita 2 (Visita basale; giorno della randomizzazione) per i corticosteroidi orali, colchicina, ciclosporina, metotrexato, ciclofosfammide, talidomide e dapsone
7. Trattamento intra-articolare o parenterale con corticosteroidi entro 6 settimane (42 giorni) prima della Visita 2 (Visita basale; giorno della randomizzazione).
8. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o disturbo psichiatrico che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
9. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che esponga il soggetto a rischi inaccettabili qualora dovesse partecipare allo studio.
10. Incapacità a fornire il proprio consenso volontario.
11. Donne in stato di gravidanza o madri in fase di allattamento.
12. Infezione fungina sistemica o opportunistica.
13. Infezioni note attualmente attive o anamnesi di ricorrenti infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche o altre infezioni (incluse ma non limitate a tubercolosi e malattia micobatterica atipica, epatite B e C e herpes zoster, istoplasmosi, coccidiomicosi, ma esclusa onicomicosi) o qualsiasi episodio rilevante di infezione che ha richiesto ricovero ospedaliero o trattamento con antibiotici per via endovenosa o orale entro 4 settimane dalla fase di screening.
14. Anomalia clinicamente significativa rilevata dalla radiografia al torace.
15. Anomalia clinicamente significativa rilevata all’ECG a 12 derivazioni.
16. Anamnesi di test positivo o eventuale sospetto clinico di positività al virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV) o presenza di immunodeficienza congenita o acquisita (es. immunodeficienza comune variabile).
17. Neoplasia maligna o anamnesi di neoplasia maligna fatta eccezione per:
a. carcinomi basocellulari o squamocellulari cutanei in situ trattati (ossia curati);
b. neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) trattata (ossia curata) o carcinoma in situ della cervice che non presenta evidenza di recidiva entro i 5 anni che precedono la Visita 1.
18. Qualsiasi condizione che confonda la capacità di interpretare i dati raccolti per lo studio.
19. Interventi chirurgici programmati o altri interventi che potrebbero interrompere la partecipazione del soggetto allo studio.
20. Precedente storia di tentati suicidi, in qualsiasi momento della vita del soggetto prima della Visita 2 (Visita basale; giorno della randomizzazione) o disturbo psichiatrico rilevante che abbia richiesto ricovero ospedaliero entro 3 anni prima della Visita 2 (Visita basale; giorno della randomizzazione).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Area under the curve (AUC) for the number of oral ulcers from baseline through Week 12 |
| Area sotto la curva (AUC) per il numero di ulcere orali dal baseline fino alla Settimana 12 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after the start of the double-blind, placebo-controlled phase |
| 12 settimane dopo l'inizio della fase in doppio cieco, controllata con placebo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Complete response rate for oral ulcers at Week 12
- A complete response is defined as the proportion of subjects who are oral ulcer free.
• Change from baseline in the pain of oral ulcers as measured by VAS at Week 12
• Complete response rate for genital ulcers at Week 12 for subjects who had genital ulcers at Baseline
- A complete response is defined as the proportion of subjects who are genital ulcer free.
• Change from Baseline in the pain of genital ulcers, as measured by VAS at Week 12 in subjects who had genital ulcers at baseline
• Change from baseline in disease activity as measured by Behçet’s Disease Current Activity scores (BD Current Activity Form) at Week 12
• Change from baseline in the BD QoL score at Week 12
• Change from Baseline in Behçet’s Syndrome Activity Score (BSAS) at Week 12
• Time to oral ulcer resolution (complete response), ie, the first instance when a subject has a complete response, during the Placebo-controlled Phase
• Proportion of subjects with no oral ulcers following complete response, ie, the first time when a subject has a complete response, during the Placebo-controlled Phase
• Number of oral ulcers following loss of complete response, ie, the first instance when a subject has a reappearance of oral ulcers following a complete response, during the Placebo-controlled Phase
• Time to recurrence of oral ulcers following loss of complete response, ie, the first instance when a subject has a reappearance of oral ulcers following a complete response, during the Placebo-controlled Phase
• Change from baseline in the total score of the Static Physician’s Global Assessment (PGA) of skin lesions (acne-like lesions, folliculitis and erythema nodosum) of BD at Week 12 in subjects who had BD skin lesions at baseline
• Proportion of subjects achieving an oral ulcer complete response (oral ulcer free) by week 6, after start of dosing, and who remain oral ulcer free for at least 6 additional weeks during the 12 week Placebo-controlled Phase
Safety Endpoints
Safety and tolerability as defined by the following:
• Type, frequency, severity, and relationship of the AEs to apremilast
• Number of subjects who prematurely discontinue IP due to any AE
• Frequency of clinically significant changes in physical examination, vital signs, and/or laboratory findings
• Absolute weight and the percentage of weight change at each visit (as indicated in Section 5) compared to baseline
Exploratory Pharmacokinetic / Pharmacodynamic Endpoints
• PK parameters from non-compartmental analysis including, but not limited to, maximum observed plasma concentration (Cmax), time to Cmax (tmax), and area under the plasma concentration-time curve from time zero to 12 hours post-dose and/or from time zero to the last quantifiable concentration (AUC0-12 and/or (AUC0-t)
• Change from baseline in the plasma concentration of inflammatory biomarkers and leukocyte subsets
Exploratory Pharmacogenetic Endpoint
• Assessment of genetic markers for BD or pharmacodynamic response to apremilast, including but not limited to, HLA-B51, IL-10, IL-23R and IL-12RB2 SNPs at baseline (See Section 6.7.13 for additional markers)
Exploratory Endpoint(s)
• The AUC for the combined number of oral and genital ulcers from baseline through Week 12
• Proportion of subjects with new (ie, in subjects with no history of) or worsening (ie, in subjects with history of) uveitis, arthritis, skin lesions; vascular, gastrointestinal and central nervous system BD manifestations by visit
• Change from baseline in number of tender and/or swollen joints associated with BD at Week 12 in subjects who had BD-related tender and/or swollen joints at baseline
• Time to genital ulcer complete response, ie, the first instance when a subject has a complete response, during the Placebo-controlled Phase
• Proportion of subjects with no genital ulcers following complete response, ie, the first time when a subject has a complete response, during the Placebo-controlled Phase
• Number of genital ulcers following loss of complete response, ie, the first instance when a subject has a reappearance of genital ulcers following a complete response, during the Placebo-controlled Phase
• Time to recurrence of genital ulcers following loss of complete response, ie, the first instance when a subject has a reappearance of genital ulcers following a complete response, during the Placebo-controlled Phase
• Cumulative number of oral ulcers per patient for the entire placebo-controlled period
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| Tasso di risposta completa per le ulcere orali alla Settimana 12 - Una risposta completa è definita come la percentuale di soggetti liberi da ulcere orali. • Variazione rispetto alla baseline del dolore delle ulcere orali, misurato mediante VAS alla Settimana 12 • Tasso di risposta completa per le ulcere genitali alla Settimana 12 per i soggetti che presentavano ulcere genitali alla baseline - Una risposta completa è definita come la percentuale di soggetti liberi da ulcere genitali. • Variazione rispetto alla baseline del dolore delle ulcere genitali, misurato mediante VAS alla Settimana 12 nei soggetti che presentavano ulcere genitali alla baseline • Variazione rispetto alla baseline nell'attività della malattia misurata mediante i punteggi relativi all'attività attuale della malattia di Behçet (Modulo relativo all'attività attuale di BD) alla Settimana 12 • Variazione rispetto alla baseline nel punteggio QoL relativo alla BD alla Settimana 12 • Variazione rispetto alla baseline nel Punteggio di attività della sindrome di Behçet (BSAS) alla Settimana 12 • Tempo alla risoluzione delle ulcere orali (risposta completa), ovvero la prima volta in cui un soggetto ha una risposta completa, durante la Fase controllata con placebo • Percentuale di soggetti che non presentano ulcere orali dopo la risposta completa, ovvero la prima volta in cui un soggetto ha una risposta completa, durante la Fase controllata con placebo • Numero di ulcere orali dopo la perdita della risposta completa, ovvero la prima volta in cui un soggetto manifesta la ricomparsa di ulcere orali dopo una risposta completa, durante la Fase controllata con placebo • Tempo alla recidiva delle ulcere orali successive alla perdita della risposta completa, ovvero la prima volta in cui un soggetto manifesta la ricomparsa di ulcere orali dopo una risposta completa, durante la Fase controllata con placebo • Variazione rispetto alla baseline del punteggio totale della Valutazione globale statica del medico (PGA) relativamente alle lesioni cutanee (lesioni simil acneiche, follicolite ed eritema nodoso) della BD alla Settimana 12 in soggetti che presentavano lesioni cutanee della BD alla baseline • % di soggetti che raggiungono una risposta completa per le ulcere orali (liberi da ulcere orali) alla Settimana 6, dopo l'inizio della somministrazione del farmaco, e che rimangono liberi da ulcere orali per almeno 6 ulteriori settimane durante la Fase controllata con placebo di 12 settimane.Endpoint di sicurezza Sicurezza e tollerabilità definite dai seguenti aspetti: • Tipo, frequenza, gravità e relazione degli AE con apremilast • N° di soggetti che hanno interrotto anticipatamente l’assunzione del prodotto sperimentale a causa di un qualsiasi AE • Frequenza delle variazioni significative riguardanti esame obiettivo, funzioni vitali e/o risultati di laboratorio • Peso assoluto e percentuale di variazione di peso a ogni visita (come indicato nella Sezione 5) rispetto alla baseline . Endpoint farmacocinetici/farmacodinamici esplorativi • Parametri PK da analisi non compartimentali compresi,(Cmax), t(tmax) e AUC concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 a 12h dopo la somministrazione e/o dal tempo 0 all'ultima Conc. quantificabile (AUC0-12 e/o AUC0-t) • Variazione rispetto alla baseline della concentrazione plasmatica di biomarcatori infiammatori e sottocategorie di leucociti .Endpoint farmacogenetico esplorativo • Valutazione dei marcatori genetici per la BD o risposta farmacodinamica ad apremilast, compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, HLA-B51, SNP di IL-10, IL-23R e IL-12RB2 alla baseline (vedere Sezione 6.7.13 per ulteriori marcatori).Endpoint esplorativo/i • L'AUC per il numero combinato di ulcere orali e genitali dalla baseline fino alla Settimana 12 • Percentuale di soggetti con nuove manifestazioni (in soggetti senza anamnesi) o con peggioramento (in soggetti con anamnesi) di uveite, artrite, lesioni cutanee; manifestazioni di BD a livello vascolare, gastrointestinale e del sistema nervoso centrale • Variazione del numero di articolazioni dolenti e/o tumefatte associate alla BD alla Settimana 12 in soggetti che presentavano articolazioni dolenti e/o tumefatte correlate alla BD alla baseline • Tempo alla risposta completa per le ulcere genitali, ovvero la prima volta in cui un soggetto ha una risposta completa, durante la Fase controllata con placebo • Percentuale di soggetti che non presentano ulcere genitali dopo la risposta completa, • Numero di ulcere genitali successive alla perdita della risposta completa, ovvero la prima volta in cui un soggetto manifesta la ricomparsa di ulcere genitali dopo una risposta completa, durante la Fase controllata con placebo • Tempo alla recidiva delle ulcere genitali successive alla perdita della risposta completa, ovvero la prima volta in cui un soggetto manifesta la ricomparsa di ulcere genitali dopo una risposta completa, durante la Fase controllata con placebo • Numero cumulativo di ulcere orali |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after the start of the double-blind, placebo-controlled phase followed by 52 weeks after the active treatment phase |
| 12 settimane dopo l'inizio della fase in doppio cieco, controllata con placebo, seguita da 52 settimane dopo la fase di trattamento attivo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the study, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol and/or the Statistical Analysis Plan, whichever is the later date. |
| La Fine della sperimentazione è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto che completa lo studio o la data di ricevimento dell'ultimo dato rilevato dall’ultimo soggetto e necessario per l'analisi primaria, secondaria e/o esplorativa, come preliminarmente specificato nel protocollo e/o nel Piano di analisi statistica, a seconda di quale delle due date sia successiva. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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