| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic HER2 negative hormone receptor positive breast cancer subjects with bone metastases |
| Pacientes con cáncer de mama negativo para HER2, positivo para los receptores hormonales, con metástasis óseas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer subjects with bone metastases |
| Pacientes con cancer de mama con con metástasis óseas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to assess efficacy and safety of radium 223 dichloride in combination with exemestane and everolimus in subjects with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative, hormone receptor positive breast cancer with bone metastases. |
| El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad del dicloruro de radio?223 en combinación con exemestano y everolimús en pacientes con cáncer de mama negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), positivo para los receptores hormonales, con metástasis óseas |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Have provided written informed consent. Subjects must be able to understand and be willing to sign the written informed consent. A signed ICF must be appropriately obtained prior to the conduct of any trial-specific procedure
- Documentation of histological or cytological confirmation of ER+ and HER2 negative adenocarcinoma of the breast must be available. HER2 status should be determined by an accredited/Ministry of Health approved laboratory by immunohistochemistry (IHC), fluorescence in situ hybridization (FISH), or chromogenic in situ hybridization (CISH)
- Tumors (from either primary or metastatic sites) must be ER+ defined as >=10% positive tumor nuclei in the analyzed sample.
ER+/progesterone receptor positive (PR+) and ER+/progesterone receptor negative (PR-) subjects are eligible whereas estrogen receptor negative (ER- )/PR+ and ER-/PR- disease will not be eligible
- Women ( >=18 years of age) with metastatic breast cancer not amenable to curative treatment by surgery or radiotherapy. Women of reproductive potential and their male partners must agree to use adequate contraception during treatment and for 6 months following the completion of treatment with radium-223 dichloride
- Documentation of menopausal status: postmenopausal subjects
- Post-menopausal status is defined either by:
- age >=55 years and one year or more of amenorrhea
- age <55 years and one year or more of amenorrhea with an estradiol assay <20 pg/mL
- bilateral oophorectomy
- Patients with ovarian radiation or concomitant treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist/antagonists must have a negative pregnancy test and agree to use an adequate method of contraception as recommended by their treating physicians
- Subjects with bone dominant disease (with or without metastases in soft tissue including lymph nodes) with at least 2 skeletal metastases identified at baseline by Tc99m bone scintigraphy and confirmed by CT/magnetic resonance imaging (MRI)
- Measurable or non-measurable disease (but radiologically evaluable) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 criteria. All disease burden must be assessed at baseline by CT or MRI of chest, pelvis, and abdomen and any additional fields as needed. A Tc99m bone scan should also be done at baseline for all subjects
- CT/MRI done as part of the standard of practice within 6 weeks prior to randomization and standard-of-care Tc99m bone scans done within 6 weeks prior to randomization are acceptable
- Subjects must have received at least one line of hormonal therapy in the metastatic setting
- Subjects who are eligible, as per the Investigator?s assessment, for treatment with exemestane and everolimus as a second line or greater of hormone therapy in a metastatic setting. Subjects enrolled in the current study (signature of the informed consent), will start treatment with exemestane and everolimus, after randomization, either before or simultaneously to the first injection of radium-223 dichloride. Subjects already receiving exemestane and everolimus treatment prior to study entry are not eligible
- Subjects must have experienced no more than two SREs prior to study entry defined as: EBRT for bone pain, pathological bone fracture (excluding major trauma), spinal cord compression, and/or orthopedic surgical procedure. Subjects with no prior SREs are not permitted
- Subjects must be on therapy with bisphosphonates or denosumab for at least 3 months before start of study treatment
- Asymptomatic or mildly symptomatic breast cancer
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 or 1
- Life expectancy >= 6 months
- Laboratory requirements:
- Absolute neutrophil count >= 1.5 x 109/L
- Platelet count >= 100 x109/L without platelet transfusion within 3weeks prior to randomization
- Hemoglobin (Hb) >= 9.0 g/dL (90 g/L; 5.6 mmol/L) without transfusion or erythropoietin within 6 weeks prior to randomization
- Total bilirubin level <=1.5 x institutional upper limit of normal (ULN) (except for subjects with documented Gilbert's disease)
o Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) <=2.5 x institutional ULN; AST and ALT values above the ULN must not be related to liver metastases
- Creatinine <=1.5 x ULN
- Estimated glomerular filtration rate >= 60 mL/min/1.73m2 according to the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) abbreviated formula
- International normalized ratio of prothrombin time (INR) and partial thromboplastin time (PTT) or activated PTT<=1.5 x ULN. Subjects treated with warfarin or heparin will be allowed to participate in the study if no underlying abnormality in coagulation parameters exists per prior history; weekly evaluation of INR/PTT will be required until stability is achieved (as defined by local standard-of-care and based on prestudy INR/PTT values)
- Able to swallow oral medication |
- Dar CI por escrito. Las Ptes deben ser capaces de entender y estar dispuestas a firmar el CI por escrito. Antes de llevar a cabo ningun procedimiento específico del estudio, debe obtenerse un FCI firmado
- Disponer de documentación de confirmación histológica o citológica del diagnóstico de adenocarcinoma de mama positivo para receptores de estrógenos (ER+) y negativo para HER2. Un laboratorio acreditado o aprobado por el MoH debe determinar presencia o ausencia del receptor 2 para factor de crecimiento epidérmico humano mediante inmunohistoquímica, FISH o CISH
- Los tumores ( primarios o metastásicos) deben ser ER+, definidos como presencia de >= 10 % de núcleos tumorales positivos en muestra analizada. Son idóneas Ptes positivas para PR+ y ER+/negativas para receptor de progesterona (PR-), no lo son Ptes con enfermedad negativa para los ER /PR+ y ER-/PR
- Mujeres (>=18 años de edad) con cáncer de mama metastásico no susceptible de tto curativo por cirugía o radioterapia. Las que puedan tener hijos y sus parejas masculinas deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tto y hasta 6 meses tras finalizar tto con dicloruro de radio 223
- Documentación del estado con respecto a menopausia: Ptes posmenopáusicas.
- El estado posmenopáusico se define por:
- >= 55 años de edad y un año o más de amenorrea,
- < 55 años de edad y un año o más de amenorrea, con un análisis de estradiol < 20 pg/ml u
- ovariectomía bilateral
- Ptes sometidas a irradiación ovárica o tto simultáneo con agonista/antagonista de LH-RH deben obtener resultado negativo en una prueba de embarazo y aceptar usar un método anticonceptivo adecuado según recomienden sus médicos
- Ser Ptes con enfermedad preponderantemente ósea (con o sin metástasis en tejidos blandos, incluyendo ganglios linfáticos) con al menos 2 metástasis óseas identificadas en visita inicial mediante centelleografía ósea y confirmadas por TC/RM
- Enfermedad mensurable o no mensurable (pero evaluable radiológicamente) de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta de los tumores sólidos RECIST v1.1. Debe evaluarse toda la carga de la enfermedad en visita inicial por TC o RM de tórax, pelvis y abdomen, y de los campos adicionales que sea necesario. En visita inicial también debe efectuarse una gammagrafía ósea con tecnecio-99m a todas las Ptes
Son aceptables las TC/RM efectuadas como parte de práctica habitual en 6 semanas antes a aleatorización y gammagrafías óseas con Tc99m obtenidas como pauta de atención en 6 semanas anteriores a aleatorización
- Las Ptes deben haber recibido al menos una línea de hormonoterapia para su enfermedad metastásica
- Ptes que, según la evaluación del investigador, sean idóneas para el tto con exemestano y everolimús como hormonoterapia de segunda línea o más, para la enfermedad metastásica. Las Ptes inscritas en el estudio (que hayan firmado CI) comenzarán el tto con exemestano y everolimús tras aleatorización, ya sea antes o a la vez que la primera inyección de dicloruro de radio-223. No son idóneas Ptes que ya estén recibiendo tto con exemestano y everolimús antes de incorporarse al estudio
- Las Ptes no deben haber experimentado más de 2 SRE antes de incorporarse al estudio, definidos como: EBRT para dolor óseo, fractura ósea patológica (excepto por traumatismos importantes), compresión la médula espinal y/o procedimiento quirúrgico ortopédico. No se permite incorporación de Ptes sin SRE anteriores
- Las Ptes deben estar en tto con bisfosfonatos o denosumab durante al menos 3 meses antes de iniciar tto del estudio
- Cáncer de mama asintomático o ligeramente sintomático
- Estado funcional de 0 o 1 del ECOG
- Esperanza de vida >= 6 meses
- Requisitos de laboratorio:
- Recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 × 109/l
- Recuento de plaquetas>=100 × 109/l sin transfusión de plaquetas en 3 semanas anteriores a la aleatorización
- Hemoglobina (Hb)>=9,0 g/dl (90 g/l; 5,6 mmol/l) sin transfusión ni eritropoyetina en 6 semanas anteriores a la aleatorización
- Bilirrubina total <= 1,5 veces el LSN)del centro (excepto en Ptes con enfermedad de Gilbert documentada)
- AST y ALT<= 2,5 × LSN del centro; estos valores superiores al LSN no deben estar relacionados con metástasis hepáticas
- Creatinina <=1,5 × LSN
- Velocidad de filtración glomerular calculada >=60 ml/m/1,73 m2 de acuerdo con la fórmula abreviada de la MDRD
- INR del tiempo de protrombina y TTP o TTP activada < 1,5 veces el LSN. Se permitirá participar Ptes tratadas con warfarina o heparina si no hay anomalías subyacentes en parámetros de coagulación según los antecedentes. Se requerirá evaluación semanal del INR/TTP hasta que se estabilicen (según se defina en práctica local habitual y basado en valores de INR/TTP anteriores al estudio)
- Capaces de tragar medicamentos por vía oral |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- HER2-positive breast cancer (immunohistochemistry [IHC] =3+, positive FISH, or positive CISH); equivocal or unknown HER2 status
Note: Subjects with 3+ by IHC cannot be chosen regardless of their FISH/CISH status and those with positive FISH/CISH (>=2 amplifications) cannot be chosen either, regardless of the IHC findings. Subjects with 2+ by IHC will not be eligible if no negative FISH/CISH is available.
- Subjects with any of the following cancers:
- Inflammatory breast cancer
- Bilateral breast cancer or a history of 2 distinct breast cancers.
- History or presence of visceral metastases.
- Subjects who have either received chemotherapy for metastatic disease or are considered by the treating Investigator to be appropriate candidates for chemotherapy as current treatment for metastatic breast cancer are excluded. Chemotherapy administered for adjuvant/neo-adjuvant disease is acceptable provided it was administered at least 1 year prior to study entry.
- Subjects with any previous untreated or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from the cancer under study except treated basal cell carcinoma, or superficial bladder tumor (Ta and Tis, American Joint Committee on Cancer, 7th edition). Subjects surviving a cancer that was curatively treated and without evidence of disease for more than 3 years before enrollment, are allowed. All cancer treatments must be completed at least 3 years prior to study entry (i.e., signature date of ICF)
- Subjects with known or history of brain metastases or leptomeningeal disease: subjects with neurological symptoms must undergo a contrast CT scan or MRI of the brain within 28 days prior to randomization to exclude active brain metastasis. Imaging of the central nervous system is otherwise not required.
- Imminent or established untreated spinal cord compression based on clinical findings and/or MRI. Following treatment of spinal cord compression, the subject may be eligible if all other eligibility criteria are fulfilled.
- Prior treatment with radium-223 dichloride.
- Prior hemibody external radiotherapy. Subjects who received other types of prior external radiotherapy are allowed provided that bone marrow function is assessed and meets the protocol requirements for Hb, absolute neutrophil count, and platelets.
- Prior systemic radiotherapy with strontium-89, samarium-153, rhenium-186, or rhenium-188.
- ECOG PS >=2.
- Blood transfusions or use of erythropoietin within 6 weeks prior to randomization. Platelet transfusions are not allowed within 3 weeks prior to randomization
- Use of biologic response modifiers, such as granulocyte macrophage colony-stimulating factor or granulocyte colony stimulating factor, within 6 weeks prior to randomization.
- Treatment with an investigational drug or with any anti-cancer treatments not permitted by the protocol, within 4 weeks prior to randomization
- Chronic conditions associated with non-malignant abnormal bone growth (e.g., confirmed Paget's disease of bone)
- Any other serious illness or medical condition such as, but not limited to:
- Any uncontrolled infection
- Cardiac failure New York Heart Association Class III or IV
- Crohn's disease or ulcerative colitis
- Bone marrow dysplasia
- Previous assignment to treatment in this study
All local label specific criteria for exemestane and everolimus as well as standard-of-care denosumab and bisphosphonates will apply. Subjects must be treated according to the local standard-of-care requirements. |
- Cáncer de mama positivo para HER2 (IHQ = 3+, FISH o CISH positivos); nivel dudoso o desconocido de HER2.
Nota: No puede incluirse a las pacientes con resultados 3+ por IHQ, independientemente de sus resultados por FISH/CISH, ni a las que obtengan resultados positivos por FISH/CISH (? 2 amplificaciones), independientemente de los resultados de IHQ. No son idóneas las pacientes con resultados 2+ por IHQ si no se dispone de un resultado negativo por FISH/CISH.
- Pacientes con alguno de los siguientes tumores malignos:
- Cáncer de mama inflamatorio
- Cáncer de mama bilateral o antecedentes de 2 tumores de mama diferentes
- Antecedentes o presencia de metástasis viscerales
- Se excluirá a las pacientes que hayan recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica o aquellas a las que el investigador que las trata considere candidatas adecuadas para la quimioterapia como tratamiento actual para el cáncer de mama metastásico. Es aceptable la quimioterapia administrada en el contexto adyuvante/neoadyuvante, siempre y cuando se haya administrado al menos 1 año antes de la incorporación al estudio.
- Las pacientes con algún tipo de cáncer tratado anteriormente o simultáneo que sea diferente del cáncer en estudio, ya sea por su localización primaria o por su histología, excepto el carcinoma basocelular tratado o los tumores superficiales de vejiga (Ta y Tis, American Joint Committee on Cancer, 7.a edición). Se permiten pacientes que hayan sobrevivido a un cáncer tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años. Todos los tratamientos antineoplásicos deben haber finalizado al menos 3 años antes de la incorporación al estudio (es decir, de la fecha de la firma del FCI).
- Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o antecedentes de ellas, o con enfermedad leptomeníngea: las pacientes con síntomas neurológicos deben someterse a una exploración por TC con contraste o una RM de cerebro en los 28 días anteriores a la aleatorización, para excluir las metástasis cerebrales activas. No es necesario obtener imágenes del sistema nervioso central por ningún otro motivo.
- Compresión de la médula espinal inminente o confirmada sin tratar según los hallazgos clínicos y/o la RM. Después del tratamiento de la compresión de la médula espinal, es posible que la paciente resulte idónea si se cumplen todos los demás criterios de idoneidad.
- Tratamiento anterior con dicloruro de radio-223.
- Radioterapia externa hemicorporal anterior. Se admiten pacientes que hayan recibido otros tipos de radioterapia externa anterior, siempre que se evalúe la función de la médula ósea y reúnan los requisitos del protocolo en cuanto a la Hb y el recuento absoluto de neutrófilos y plaquetas.
- Radioterapia sistémica anterior con estroncio-89, samario-153, renio-186 o renio-188.
- EF según el ECOG ? 2.
- Transfusiones de sangre o uso de eritropoyetina en las 6 semanas anteriores a la aleatorización. No se permiten las transfusiones de plaquetas en las 3 semanas anteriores a la aleatorización.
- Uso de modificadores de la respuesta biológica, como el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos o el factor estimulante de las colonias?de granulocitos en las 6 semanas anteriores a la aleatorización.
- El protocolo no permite el tratamiento con un fármaco en fase de investigación ni ningún tratamiento antineoplásico en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
- Afecciones crónicas asociadas al crecimiento óseo anómalo no neoplásico (por ejemplo, enfermedad ósea de Paget confirmada).
- Alguna otra enfermedad o afección médica grave como, por ejemplo, entre otras:
- Alguna infección no controlada
- Insuficiencia cardíaca de clases III o IV según la Asociación Cardíaca de Nueva York (New York Heart Association)
- Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
- Displasia de médula ósea
- Asignación anterior a tratamiento en este estudio
Aplicarán todos los criterios específicos del prospecto local para el exemestano y el everolimús, así como para el denosumab y los bisfosfonatos como pauta de atención. Las pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con los requisitos locales de la pauta de atención habitual. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Symptomatic skeletal event free survival(SSE-FS) |
| La supervivencia sin acontecimientos sintomáticos en los huesos (SSE-FS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The time from randomization to the occurrence of one of the following:
(1) An on-study SSE, which is defined as:
a. the use of EBRT to relieve skeletal symptoms
b. the occurrence of new symptomatic pathological bone fractures (vertebral or non-vertebral)
c. the occurrence of spinal cord compression
d. a tumor related orthopedic surgical intervention.
(2) Death from any cause |
Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la aparición de uno de los siguientes:
(1) Un SSE durante el estudio, que se define como:
a. el uso de EBRT para aliviar los síntomas en los huesos
b. la aparición de nuevas fracturas óseas patológicas sintomáticas (vertebrales o no)
c. la aparición de compresión de la médula espinal
d. una intervención quirúrgica ortopédica relacionada con
el tumor
(2) Muerte por cualquier causa |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival
2. Time to pain progression
3. Time to cytotoxic chemotherapy
4. Time to opiate use for cancer pain
5. Radiological progression free survival (rPFS)
6. Safety, acute and long term, including new primary malignancies and hematopoietic reserve for tolerability of subsequent chemotherapy |
1. La supervivencia global
2. El tiempo transcurrido hasta la progresión del dolor
3. El tiempo transcurrido hasta el uso de quimioterapia citotóxica
4. El tiempo transcurrido hasta el uso de opiáceos para el dolor neoplásico
5. La supervivencia sin progresión radiológica (SSPr)
6. La seguridad, a corto y a largo plazo, incluidos nuevos procesos malignos y la reserva hematopoyética para la tolerabilidad de la quimioterapia posterior |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. The time (days) from the date of randomization to the date of death due to any cause.
2. The interval from randomization to the first date a subject experiences pain progression based on WPS.
3. The time (days) from the date of randomization to the date of the first cytotoxic chemotherapy.
4. The interval from the date of randomization to the date of opiate use.
5) The time (days) from the date of randomization to the date of confirmed radiological progression in either soft tissue, viscera or bone, or death (if death occurs before progression).
6) To be reviewed throught the course of the study. |
1. Tiempo (dias) transcurrido desde aleatorización hasta el muerte por cualquier causa
2. El tiempo transcurrido desde aleatorización hasta fecha que la paciente experimenta progresión del dolor segun WPS
3. El tiempo (dias) transcurridos desde fecha de aleatorización hasta fecha de primer quimioterapia citotóxica
4. El tiempo transcurrido desde fecha de aleatorización hasta fecha uso de opiáceos
5. El tiempo (dias) transcurridos desde fecha de aleatorización hasta fecha de confirmación de la progresión radiológica en tejidos blandos , vísceras o hueso, o muerte ( si muerte ocurre antes de progresión )
6. A revisar a lo largo del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 116 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Singapore |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study (EOS) will occur when the number of required events is met. All subjects on treatment at that time will be allowed to complete treatment. The 30-day safety follow-up visit is required for all subjects.
For each participating European Union (EU) country, the end of the study according to the EU Clinical Trial Directive will be reached when the last visit of the last subject in any site has occurred. |
El FdE será cuando se alcance la cantidad de acontecimientos que se requiere. Se permitirá finalizar el tto a las pacientes que se encuentren en tto en ese momento. La visita de seguimiento de seguridad a los 30 días es requisito para todas las pacientes
Para países participantes de la UE, de conformidad con la Directiva sobre estudios clínicos de la UE, el final del estudio se alcanzará cuando se haya realizado la última visita de la última paciente en cualquier centro. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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