| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mantle Cell Lymphoma |
| Lymphome du Manteau |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| lymphoma (nodes of the neck, chest, armpit or groin) cancer |
| lymphome (ganglions du cou, de la poitrine, des aisselles ou de l'aine) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10026798 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the activity of ACP-196 in subjects with relapsed or
refractory MCL as measured primarily by response rate. In addition,
activity of ACP-196 will be assessed by duration of response,
progression-free survival, and overall survival |
| Déterminer l'activité de l'ACP-196 chez des sujets atteints d'un Lymphome du Manteau en rechute ou réfractaire, mesurée par le taux de réponse. L'activité de l'ACP-196 sera également évaluée par la durée de la réponse, la survie sans progression et la survie globale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To characterize the safety profile of ACP-196
•To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of ACP-196
•To evaluate the PD effects of ACP-196 |
Evaluer la sécurité de l'ACP-196
Définir la pharmacocinétique (PK) de l'ACP-196
Evaluer les effets de la pharmacodynamique (PD) de l'ACP-196 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women ≥ 18 years of age.
2. Pathologically confirmed MCL, with documentation of monoclonal B cells that have a chromosome translocation t(11;14)(q13;q32) and/or overexpress cyclin D1.
3. Disease has relapsed after or been refractory to ≥ 1 prior therapy for MCL and now requires further treatment.
4. Documented failure to achieve at least PR with, or documented disease progression after, the most recent treatment regimen.
5. Presence of radiographically measurable lymphadenopathy or extranodal lymphoid malignancy (defined as the presence of ≥ 1 lesion that measures ≥ 2.0 cm in the longest dimension and ≥ 1.0 cm in the longest perpendicular dimension as assessed by computed tomography [CT] scan).
6. At least 1, but no more than 5, prior treatment regimens for MCL (Note: Subjects having received ≥ 2 cycles of prior treatment with bortezomib, either as a single agent or as part of a combination therapy regimen, will be considered to be bortezomib-exposed.)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ≤ 2.
8. Women who are sexually active and can bear children must agree to use highly effective forms of contraception during the study and for 90 days after the last dose of study drug.
9. Men who are sexually active and can beget children must agree to use highly effective forms of contraception, and to refrain from sperm donation, during the study and for 90 days after the last dose of study drug.
10. Willing and able to participate in all required evaluations and procedures in this study protocol including swallowing capsules without difficulty.
11. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). |
1. Homme ou femme de 18 ans ou plus.
2. LCM confirmé par l'anatomopathologie, avec preuve de lymphocytes B monoclonaux présentant une translocation chromosomique t(11;14)(q13;q32) et/ou une surexpression de la cycline D1.
3. LCM en rechute après au moins 1 traitement antérieur ou réfractaire à au moins 1 traitement antérieur, et nécessitant actuellement un traitement.
4. Incapacité documentée à atteindre au moins une RP avec le protocole de traitement le plus récent, ou progression établie de la maladie après ce protocole.
5. Présence d'une adénopathie ou d'une tumeur maligne lymphoïde extranodale mesurable à la radiographie (définie comme la présence d'au moins 1 lésion mesurant, selon une évaluation par tomodensitométrie (TDM), au minimum 2,0 cm dans la dimension la plus longue et au minimum 1,0 cm dans la dimension perpendiculaire la plus longue).
6. Au moins 1 mais pas plus de 5 protocole(s) de traitement antérieur(s) pour LCM (remarque : les sujets ayant reçu au moins 2 cycles de traitement antérieur par bortézomib, soit en tant qu'agent unique soit dans le cadre d'un protocole de traitement combiné, seront considérés comme exposés au bortézomib).
7. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2.
8. Les femmes qui sont sexuellement actives et qui peuvent être enceintes doivent accepter d’utiliser des formes hautement efficace de contraception pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Les hommes qui sont sexuellement actifs et qui peuvent avoir des enfants doivent être d’accord pour utiliser des formes hautement efficaces de contraception et s'abstenir de tout don de sperme pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
10. Volonté et capacité à se soumettre à toutes les évaluations et tous les examens obligatoires prévus dans ce protocole d'étude, notamment à avaler des gélules sans difficulté.
11. Capacité à comprendre l'objectif et les risques de cette étude et à fournir un consentement éclairé et une autorisation d'utilisation des informations de santé protégées (conformément aux réglementations locales et nationales concernant la vie privée des sujets), tous deux signés et datés |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior malignancy, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, or other cancer from which the subject has been disease free for ≥ 2 years or which will not limit survival to < 2 years. Note: these cases must be discussed with the Acerta Pharma Medical Monitor.
2. A life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety, interfere with the absorption or metabolism of ACP-196, or put the study outcomes at undue risk.
3. Significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification, or corrected QT interval (QTc) > 480 msec.
4. Malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, gastric bypass, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
5. Any immunotherapy within 4 weeks of first dose of study drug.
6. The time from the last dose of the most recent chemotherapy or experimental therapy to the first dose of study drug is < 5 times the half-life of the previously administered agent(s).
7. Prior exposure to a BCR inhibitor (eg, Btk, phosphoinositide-3 kinase [PI3K], or Syk inhibitors) or BCL-2 inhibitor (eg, ABT-199).
8. Ongoing immunosuppressive therapy, including systemic or enteric corticosteroids for treatment of MCL or other conditions. Note: Subjects may use topical or inhaled corticosteroids or low-dose steroids (≤ 10 mg of prednisone or equivalent per day) as therapy for comorbid conditions. During study participation, subjects may also receive systemic or enteric corticosteroids as needed for treatment-emergent comorbid conditions.
9. Grade ≥ 2 toxicity (other than alopecia) continuing from prior anticancer therapy including radiation.
10. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV) or any uncontrolled active systemic infection.
11. Major surgery within 4 weeks before first dose of ACP-196.
12. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenia purpura.
13. Known history of a bleeding diathesis (eg, hemophilia, von Willebrand disease).
14. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before the first dose of ACP-196.
15. Requires or receiving anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonist (eg, phenprocoumon) within 7 days of first dose of study drug.
16. Requires treatment with proton pump inhibitors (eg, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole, or pantoprazole).
17. Absolute neutrophil count (ANC) < 0.75 x 109/L or platelet count < 50 x 109/L; for subjects with disease involvement in the bone marrow, ANC < 0.50 x 109/L or platelet count < 30 x 109/L.
18. Creatinine > 2.5 x institutional upper limit of normal (ULN); total bilirubin > 2.5 x ULN; and aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 3.0 x ULN.
19. Breastfeeding or pregnant.
20. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial.
21. Known central nervous system (CNS) lymphoma or leptomeningeal disease.
22. Requires treatment with a strong cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitor/inducer.
23. Presence of a gastrointestinal ulcer diagnosed by endoscopy within 3 months prior to screening |
1. Antécédents de cancer, à l'exception du carcinome basocellulaire et du carcinome épidermoïde cutané traités de manière adéquate, du cancer du col de l'utérus in situ et d'un autre cancer pour lequel le patient est en rémission depuis au moins 2 ans ou qui ne limitera pas la survie à moins de 2 ans. Remarque: ces cas doivent faire l'objet d'une discussion avec le Moniteur Médical d'Acerta Pharma.
2. Pathologie menaçant le pronostic vital, problème de santé ou dysfonctionnement d'un système organique qui, selon l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme de l'ACP-196 ou menacer de manière excessive les résultats de l'étude.
3. Pathologie cardiovasculaire significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédant la sélection, toute pathologie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ou un intervalle QT corrigé (QTc) > à 480 ms.
4. Syndrome de malabsorption, pathologie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, bypass gastrique, maladie inflammatoire symptomatique de l'intestin ou obstruction intestinale partielle ou totale.
5. Toute immunothérapie au cours des 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
6. Le temps écoulé entre la dernière dose de la chimiothérapie la plus récente ou du traitement expérimental le plus récent et la première dose du médicament à l'étude est inférieur à 5 fois la demi-vie du ou des agents administrés auparavant.
7. Exposition antérieure à un inhibiteur des BCR (p. ex. inhibiteurs de la Btk, de la phospho-inositide-3 kinase [PI3K] ou de la Syk) ou à un inhibiteur de la BCL-2 (p. ex. ABT199).
8. Traitement immunosuppresseur en cours, notamment corticostéroïdes systémiques ou entérosolubles pour le traitement du LCM ou d'autres pathologies. Remarque : les sujets peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés ou des stéroïdes à faible dose (≤ 10 mg de prednisone ou d'un équivalent par jour) pour le traitement de comorbidités. Pendant la participation à l'étude, les sujets peuvent également recevoir des corticostéroïdes systémiques ou entérosolubles selon le besoin pour le traitement de comorbidités apparues pendant le traitement.
9. Toxicité de grade supérieur ou égal à 2 (autre que l'alopécie) persistant depuis le traitement anticancéreux antérieur, y compris les rayons.
10. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB) ou toute infection systémique active et non contrôlée.
11. Intervention chirurgicale lourde au cours des 4 semaines précédant la première dose d'ACP-196.
12. Anémie hémolytique auto-immune ou purpura thrombocytopénique idiopathique non contrôlés.
13. Antécédents connus de coagulopathie (p. ex. hémophilie, maladie de von Willebrand).
14. Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne au cours des 6 mois précédant la prise de la première dose d'ACP-196.
15. Nécessité ou prise d'un traitement anticoagulant par warfarine ou un antivitamine K équivalent (p. ex. phénprocoumone) au cours des 28 jours précédant la prise de la première dose du médicament à l'étude.
16. Nécessité d'un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex. oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole).
17. Numération absolue des neutrophiles (NAN) < 0,75 x 109/l ou numération plaquettaire < 50 x 109/l ; pour les sujets présentant une invasion de la moelleuse osseuse par la maladie, NAN < 0,50 x 109/l ou numération plaquettaire < 30 x 109/l.
18. Créatinine > 2,5 x la limite supérieure de la norme institutionnelle (LSN) ; bilirubine totale > 2,5 x LSN ; et aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3,0 x LSN.
19. Allaitement ou grossesse.
20. Participation concomitante à un autre essai clinique thérapeutique.
21. Lymphome du système nerveux central (SNC) connu ou maladie leptoméningée connue.
22. Besoin d’un traitement avec un inhibiteur ou inducteur for du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
23. Présence d’un ulcère gastrique diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois avant le screening |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is the overall response rate (ORR)
defined as a subject achieving either a partial remission (PR) or
complete remission (CR) response according to the Lugano Classification
for non-Hodgkin lymphoma as assessed by investigators |
| Le critère d'évaluation principal de l'étude est le taux de réponse global (ORR) défini comme un sujet présentant une réponse partielle (PR) ou une réponse complète (CR) selon la Classification de Lugano pour le lymphome non hodgkinien tel qu'évalué par les investigateurs |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 30 days after stopping study treatment |
| à 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
• duration of response (DOR)
• progression-free survival (PFS)
• overall survival (OS)
Safety:
• frequency, severity, and relatedness of adverse events
• frequency of adverse events requiring discontinuation of study drug or
dose reductions
• effect of ACP-196 on peripheral T/B/NK cell counts
• effect of ACP-196 on serum immunoglobulin levels
Pharmacokinetics:
• plasma pharmacokinetics of ACP-196
Patient Reported Outcomes (PRO):
• health-related quality of life
|
Efficacité:
• durée de la réponse (DOR)
• survie sans progression (PFS)
• survie globale (OS)
Sécurité:
• fréquence, gravité et relation des événements indésirables
• fréquence des événements indésirables nécessitant l'arrêt du médicament à l'étude ou la réduction de la dose
• effet de ACP-196 sur le nombre de cellules T / B / NK périphériques
• effet de ACP-196 sur les niveaux sériques d'immunoglobulines
Pharmacocinétique:
• pharmacocinétiques plasmatiques de ACP-196
Patient Reported Outcomes (PRO):
• qualité de vie liée à la santé
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|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 30 days after stopping study treatment |
| à 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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