E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Paediatric patients with recurrent/refractory high grade glioma (HGG), diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), low grade astrocytoma, neuroblastoma, ependymoma, medulloblastoma/primitive neuroectodermal tumours (PNET), rhabdomyosarcoma (RMS) and/or other solid tumours with known ErbB pathway deregulation regardless of tumour histology |
tumori recidivanti/refrattari neuroectodermici, rabdomiosarcoma e/o altri tumori solidi con nota deregolazione della via ErbB indipendentemente dalla istologia tumorale. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
pediatric oncology |
oncologia pediatrica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10029091 |
E.1.2 | Term | Neoplasm of unspecified nature of endocrine glands and other parts of nervous system |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10029006 |
E.1.2 | Term | Neoplasm of uncertain behavior of brain and spinal cord |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10029050 |
E.1.2 | Term | Neoplasm of uncertain behaviour of connective and other soft tissue |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10028992 |
E.1.2 | Term | Neoplasm CNS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
-Establish MTD of afatinib in pediatric patients -describe pharmacokinetics of afatinib -investigate objective response (OR) to treatment |
Parte sulla determinazione della dose (dose finding part) : - Determinare la dose massima tollerata (MTD) di afatinib nei pazienti ≥2 a <18 anni, valutando la tossicità dose-limitante (DLT). L'MTD sarà determinata come la dose massima a cui non più di 1/6 pazienti avranno DLT. - Valutare la sicurezza - Descrivere la farmacocinetica (PK), dopo la prima dose e allo ”steady state” nei bambini. - Indagare la risposta obiettiva (OR) al trattamento Coorte di espansione MTD: - I pazienti inclusi nella coorte di espansione MTD saranno selezionati per qualsiasi biomarcatore di deregolamentazione ErbB, precedentemente identificato nello studio di prevalenza sui biomarcatori, al di fuori di questo protocollo di sperimentazione clinica - Indagare la risposta obiettiva (OR) al trattamento - Raccogliere ulteriori dati sulla sicurezza, PK ed efficacia
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Safety -pharmacokinetics -efficacy by objective reponse |
- Valutare la qualità della vita relativamente allo stato di salute (HRQoL), soltanto nella coorte di espansione MTD - Valutare l'accettabilità del farmaco sperimentale.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Paediatric patients - aged ≥2 years - <18 years at the time of informed consent - who present with recurrent/refractory disease after they received at least one prior standard treatment regimen and for whom no effective conventional therapy exists - Dose finding part: patients with a diagnosis of HGG, DIPG, low grade astrocytoma, neuroblastoma, ependymoma, medulloblastoma/PNET, RMS, and/or solid tumours with known ErbB pathway deregulation regardless of tumour histology. - MTD expansion cohort: patients with solid tumours (regardless of histology) selected by any biomarker(s) for ErbB pathway deregulation, which was previously identified in a biomarker prevalence study done outside of this clinical trial protocol -Performance status >= 50% (Lansky for =<12ys; Karnofsky for >12ys)
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Fase I “dose finding part” 1. Pazienti con diagnosi istologica di glioma di alto grado (HGG), glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG), astrocitoma di grado basso, medulloblastoma/PNET, ependimoma, neuroblastoma, rabdomiosarcoma e/o altri tumori solidi (indipendentemente dalla istologia tumorale) ma con nota deregolamentazione della via ErbB. 2. Pazienti con malattia recidivante o refrattaria precedentemente trattati con almeno un regime terapeutico standard 3. Pazienti di età compresa tra >=2 e <18 anni 4. Pazienti che abbiano recuperato da qualsiasi tossicità acuta (a CTCAE grado 1 o al basale) derivante da qualsiasi trattamento antitumorale precedente (tranne alopecia) 5. Mancanza di terapia convenzionale efficace 6. Assenso scritto del paziente e consenso informato scritto dei genitori/tutore legale in coerenza con la legislazione locale e le linee guida ICH-GCP 7. Disponibilità di tessuto tumorale fresco/archiviato. Per DIPG, se non disponibili, devono essere resi disponibili i dati della biopsia sulla istologia del tumore e sul profilo tumorale (se applicabile) 8. Performance status: Lansky >= 50% per pazienti di età <= 12 anni di età o Karnofsky >= 50% per pazienti di età superiore a 12 anni valutati nelle due settimane precedenti l'arruolamento 9. Pazienti con neoplasie del sistema nervoso centrale neurologicamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'inclusione nello studio secondo giudizio dello sperimentatore 10. Pazienti, sia maschi che femmine, con un potenziale riproduttivo (ragazze post menarca e maschi dopo la prima eiaculazione) e sessualmente attivi devono accettare di praticare efficaci misure contraccettive per la durata della terapia col farmaco in studio e per almeno 28 giorni dopo il completamento della terapia con il farmaco in studio (si veda la Sezione 4.2.3.3 del protocollo per misure efficaci di contraccezione) 11. Pazienti in grado e disposti a inghiottire/prendere afatinib per via orale una volta al giorno (compresse o soluzione orale) secondo giudizio dello sperimentatore 12. LVEF >= 50% Criteri di inclusione modificati per MTD expansion cohort: Criterio inclusione 1 modificato: Pazienti i cui tumori mostrino qualsiasi deregolamentazione della via ErbB, identificata nello studio di prevalenza sui biomarcatori indipendentemente dalla istologia tumorale – l’inclusione sarà basata sulla valutazione dei biomarcatori prima dell’inclusione, determinati attraverso l’analisi di materiale bioptico tumorale, eseguita da un laboratorio di analisi centralizzato. I criteri di inclusione 2-12 si applicano come sopra.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-relevant toxicity from previous treatment -known pre-existing relevant cardiac , hepatic, renal, bone marrow dysfunction, ILD, keratitis |
1. Chemioterapia entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, terapia biologica o con farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o prima che siano trascorse 5 emivite, per esempio clearance sistemica, o quello che accade prima 2. Radioterapia entro 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio (la radioterapia palliativa è consentita se non focalizzata su una lesione target) 3. Chirurgia entro 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio o intervento chirurgico durante il corso dello studio che comprometterebbe la partecipazione alla sperimentazione da parte del paziente, secondo giudizio dello sperimentatore 4. Ipersensibilità nota ad afatinib o ai suoi eccipienti 5. Storia o presenza di rilevanti anomalie cardiovascolari, secondo giudizio dello sperimentatore 6. Pazienti di sesso femminile in età fertile, che allattano o in stato di gravidanza 7. Qualsiasi storia o condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di rispettare le procedure dello studio o interferisca con la valutazione della efficacia e la sicurezza del farmaco in studio 8. Trattamento con un farmaco concomitante vietato, elencato nel Protocollo di studio, che non possa essere interrotto per la durata della partecipazione allo studio 9. Pre-esistente malattia interstiziale polmonare (ILD) nota, o presenza di segni e sintomi indicativi di quest'ultima, secondo il giudizio dello sperimentatore (vedi Sezione 4.2.1) 10. Qualsiasi storia o presenza di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero influenzare l'assunzione/assorbimento del farmaco in studio (ad esempio malattia di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica, malassorbimento), secondo il giudizio dello sperimentatore 11. Infezione attiva da epatite B (definita dalla presenza di sAg HepB e/o HepB DNA), infezione attiva di epatite C (definita dalla presenza di RNA Hep C) e/o portatore di HIV noto 12. Cheratite nota 13. Funzionalità epatica inadeguata (AST/ALT> 2.5xULN, bilirubina> 1.5xULN, valori aggiustati per l’età) 14. Funzionalità renale inadeguata, ossia creatinina> 1.5xULN aggiustato per età e/o clearance della creatinina <70 ml/min/1.73m² secondo formula standard per la stima del GFR nei pazienti pediatrici 15. Funzionalità del midollo osseo inadeguata (ANC <= 1000/mm**3, piastrine <= 100.000/mm**3)
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
In dose finding part 1) DLT measured during the first course of treatment 2) Pharmacokinetics (AUC, Cmax, tmax and accumulation (or effective) half-life)
In MTD expansion cohort 3)Objective Response by investigator assessment according to the institutional response evaluation criteria for the given tumour type, assessed every 8 weeks until progression of disease.
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Dose finding part, per determinare la MTD 1) tossicità dose-limitante (DLT) misurata nel corso della prima fase di trattamento 2) Profilo farmacocinetico di afatinib in una popolazione pediatrica (AUC, Cmax, tmax ed emivita di accumulo (o effettiva))
MTD expansion cohort 3) Risposta obiettiva, secondo la valutazione da parte dello sperimentatore, come da criteri di riferimento per la valutazione della risposta per ogni determinato tipo di tumore, valutata ogni 8 settimane fino alla progressione della malattia.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: up to 1 year
2: up to 1 year
3: up to 2 years
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1) Fino ad 1 anno 2) Fino ad 1 anno 3) Fino a 2 anni
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
In dose finding part 1) Objective Response by investigator assessment according to the institutional response evaluation criteria for the given tumour type, assessed every 8 weeks until progression of disease.
In MTD expansion cohort 2) Progression free survival (PFS) 3) Pharmacokinetics (AUC, Cmax, tmax and accumulation (or effective) half-life)
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Dose finding part, per determinare la MTD 1) Risposta obiettiva, secondo la valutazione da parte dello sperimentatore, come da criteri di riferimento per la valutazione della risposta per ogni determinato tipo di tumore, valutata ogni 8 settimane fino alla progressione della malattia.
MTD expansion cohort 2) Sopravvivenza libera da progressione (PFS) 3) Profilo farmacocinetico di afatinib in una popolazione pediatrica (AUC, Cmax, tmax ed emivita di accumulo (o effettiva))
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: up to 2 years
2: up to 2 years
3: up to 2 years
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1) Fino a 2 anni 2) Fino a 2 anni 3) Fino a 2 anni
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
efficacy assessment in biomarker preselected patients |
Valutazione dell’efficacia attraverso la presenza di biomarcatori in pazienti preselezionati |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
phase I trial in paediatric population |
Fase I in una popolazione pediatrica |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Canada |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |