| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients présentant une Leucémie Aigue Lymphoblastique de l'adulte jeune de novo.
-GRAALL-2014/B : LAL de la lignée B Ph-
-GRAALL-2014/T et ATRIALL : LAL T
-GRAAPH-2014 : LAL Ph+
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Améliorer les résultats obtenus avec la stratégie d'inspiration pédiatrique pour les patients présentant une LAL de la lignée B Ph-, une LAL de la lignée T ou une LAL Ph+. En considérant à la fois les caractéristiques de la LAL (nouveau système de classification du risque) et les toxicités liées à l'âge afin d'améliorer la tolérance.
-GRAALL-2014/B : valider de façon prospective le nouveau modèle de risque basé sur le niveau de réponse MRD1 et sur le statut du gène MLL et IKZF1.
-GRAALL-2014/T : valider les nouveaux facteurs de risque basés sur la réponse à MRD1 et le statut des gènes NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN. Etude ATRIALL : évaluer l'efficacité de la nélarabine en consolidation et en entretien en termes de RFS chez des patients de HR.
-GRAAPH-2014 : démontrer la non-infériorité du bras expérimental par rapport au bras contrôle en termes de réponse moléculaire majeure (MMolR), à l'issue du 4ème cycle (MRD4). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-GRAALL-2014/B : évaluer le niveau de la MRD par Ig-TCR (montrer la non infériorité sur la DFS à 4 ans par rapport au groupe historique (<60%)).
-GRAALL-2014/Tet ATRIALL : évaluer la toxicité des cycles de nélarabine en consolidation suivie d'une allogreffe de CSH ou consolidation et traitement d'entretien ; évaluer le niveau de la MRD par Ig-TCR ; incidence cumulée de rechute et mortalité non reliée à la rechute ; survie sans rechute, survie globale ; RFS, CIR, NRM et OS après censure à l'allogreffe en première RC.
-GRAAPH-2014 : comparaison des 2 bras en termes de tolérance, d'ICR, de survie sans évènement et de survie globale. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| GRAALL-2014/T et Etude ATRIALL (LAL T) |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Critères généraux :
1.Patient(e) dont les bilans médullaire et sanguin ont pu être réalisés avant le début de la préphase par stéroïdes.
2.Agé(e)s de 18 à 59 ans inclus présentant une LAL non préalablement traitée (y compris injection intrathécale) et nouvellement diagnostiquée selon les critères de l'OMS 2008, avec un pourcentage de blastes médullaires > ou = 20%.
3.Indemne de tout cancer en évolution (sauf épithélioma basocellulaire ou carcinome in situ du col utérin), ou dont le traitement chimio ou radiothérapique est terminé depuis au moins 6 mois.
4.Dont l'ECOG < ou = 3.
5.Avec ou sans localisation neuroméningée ou atteinte testiculaire.
6.Ayant reçu (ou recevant) la pré-phase par stéroïdes.
7.Bénéficiant d'une contraception efficace pour les femmes en âge de procréer (en excluant les oestrogènes et le stérilet).
8. Ayant signé le formulaire de consentement éclairé.
9.Affilié(e) à un régime de sécurité sociale.
Spécifiques GRAALL-2014/B :
1. Présentant une LAL B.
2.Dont le caryotype ne présente pas de t(9;22) et/ou absence en biologie moléculaire d'un marqueur BCR-ABL.
Spécifique GRAALL-2014/T :
1.Présentant une LAL T.
Spécifiques ATRIALL :
1.Inclus(e) dans le GRAALL-2014/T.
2.Présentant une LAL-T de haut risque.
3.ECOG < ou = 2.
4.En rémission complète après 1 ou 2 cures d'induction et ayant reçu les 3 blocs de la consolidation n°1.
5.Ne présentant pas d'atteinte du SNC au diagnostic.
6.Avec ou sans projet d'allogreffe.
Spécifiques GRAAPH-2014 :
1. présentant une LAL à chromosome Philadelphie (diagnostic confirmé de chromosome Philadelphie défini par la présence d'une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22 ; t(9 ;22) et/ou la présence d'un marqueur moléculaire BCR-ABL).
2.N'ayant reçu aucun traitement préalable pour cette hémopathie (y compris injection intrathécale). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Critères généraux :
1.Présentant une infection sévère évolutive, ou une séropositivité connue pour le virus HIV ou HTLV-1, ou présentant une hépatite active liée au virus B ou C.
2.Présentant une contre-indication aux anthracyclines ou toute autre contre-indication générale ou viscérale aux traitements intensifs sauf si elle est considérée comme reliée à la LAL :
a.ASAT ou d'ALAT > 5 N
b.Bilirubine totale > ou = 2,5 N
c.Créatinine sérique > 1,5 N ou clairance à la créatinine < 50 ml/min.
3.Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédent l'inclusion dans l'essai, cardiomyopathie (NYHA Grade III ou IV), FEV < 50% ou FR < 30%.
4.Femme présentant un test de grossesse positif (beta HCG) ou allaitante.
5.Ne pouvant se soumettre aux procédures ou à la fréquence des visites telles que prévues par le protocole.
Spécifiques GRAALL-2014/B :
1.Patient(e) atteint(e) de LAL de type Burkitt, ou ayant des antécédents de LMC ou d'autre syndrome myéloprolifératif.
Spécifiques GRAALL-2014/T :
1.Atteint(e) de LAL de type Burkitt, ou ayant des antécédents de LMC ou d'autre syndrome myéloprolifératif.
2.Autre maladie maligne active.
3.Susceptible de procréer et ne désirant pas utiliser de contraception efficace pendant la durée de l'étude et jusqu'à trois mois après la fin de celle-ci. Patient(e) ne désirant pas s'engager à ne pas concevoir d'enfant pendant la durée de l'étude et jusqu'à trois mois après la fin de celle-ci.
4.Ayant reçu un produit en cours d'expérimentation ou participant à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédents.
Spécifiques ATRIALL :
1.Avec un ECOG > ou = 3 après la consolidation n°1.
2.Présentant une atteinte du SNC au diagnostic, ou présentant une pathologie symptomatique du SNC, ou une épilepsie non contrôlée.
3.Atteint(e) d'une neuropathie périphérique de grade > ou = 2 après la consolidation n°1.
4.Présentant des anomalies biologiques définies comme suit après la consolidation n°1 :
a.ASAT et/ou ALAT > ou = 5 N
b.bilirubine totale > ou = 1,5 N
c.créatinine > ou = 1,5 N ou clairance de la créatinine (formule de Cockroft) < 50 mL/min,
d.lipase ou amylase sériques > ou = 1,5 N.
5.Atteint(e) d'une infection active non contrôlée ou de toute autre pathologie concomitante considérée par l'investigateur comme à risque d'interférer avec la conduite de l'étude.
6.Susceptible de procréer ne désirant pas utiliser de contraception efficace pendant la durée de l'étude et jusqu'à trois mois après la fin de celle-ci. Patient(e) ne désirant pas s'engager à ne pas concevoir d'enfant pendant la durée de l'étude et jusqu'à trois mois après la fin de celle-ci.
7.Présentant une hypersensibilité connue à la nélarabine.
Spécifiques à GRAAPH-2014 :
1.Préalablement traité(e) par Inhibiteur de Tyrosine Kinase (ITK),
2.Atteint(e) d'une autre affection maligne évolutive.
3.Présentant une contre-indication générale ou viscérale aux traitements intensifs (sauf si elle est considérée comme reliée à la LAL) :
a.ASAT et/ou ALAT > 2,5 N
b.Bilirubine totale > 1,5N
c.Taux d'amylase ou de lipase sériques > ou = 1,5 N ou antécédents de pancréatite aigüe ou chronique,
4.Présentant une insuffisance cardiaque, incluant au moins l'un des critères suivants :
a.une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% ou au-dessous de la limite inférieure de la normale, telle que déterminée par l'ECG ou insuffisance cardiaque (NYHA grade III ou IV),
b.une incapacité à déterminer l'intervalle QT sur l'ECG,
c.un bloc de branche gauche complet,
d.la présence d'un pacemaker,
e.un syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux connus de syndrome du QT long,
f.des antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires ou atriales, cliniquement significatifs,
g.une bradycardie de repos (<50 battements/min) cliniquement significative,
h.QTc > 450 msec déterminé sur la moyenne de 3 d'ECG de base,
i.des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois,
j.un angor instable au cours des 12 derniers mois,
K.toute autre maladie cardiaque cliniquement significative (i.e. insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle non contrôlée)
5.Présentant une infection active non contrôlée ou toute autre maladie concomitante pouvant interférer avec le bon déroulement de l'étude selon l'investigateur.
6.Susceptible de procréer ne désirant pas utiliser de contraception efficace pendant la durée de l'étude et jusqu'à trois mois après la fin de celle-ci. Patient ne désirant pas s'engager à ne pas concevoir d'enfant pendant la durée de l'étude et jusqu'à trois mois après la fin de celle-ci.
7.Ayant reçu un produit en cours d'expérimentation ou participant à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédents.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-GRAALL-2014/B :
Survie sans maladie (DFS) à 4 ans, en fonction du statut du gène MLL et IKZF1 et de la MRD1 évaluée à l'issue de la cure d'induction ou au J1 de la cure de consolidation 1.
-GRAALL-2014/T et ATRIALL :
Analyse des nouveaux facteurs de risque basés sur la réponse à MRD1 et le statut des gènes NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN en comparant les résultats historiques du GRAALL-2005 avec ceux du GRAALL-2014 chez une population identique de patients (LAL de la lignée B Ph-, âgés de 18 à 59 ans),
Survie sans maladie à 4 ans chez les patients RS, en fonction du statut des gènes NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN et de la MRD1 évaluée à l'issue de la cure d'induction ou au J1 de la cure de consolidation 1,
Survie sans rechute à 4 ans dans l'étude ATRIALL.
-GRAAPH-2014 :
Réponse moléculaire majeure (MMolR), définie par un ratio BCR-ABL/ABL < 0.1% sur le prélèvement médullaire de MRD4. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 53 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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