| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Small Cell Lung Cancer |
| Carcinoma polmonare a piccole cellule metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Lung Cancer |
| Carcinoma polmonare metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the efficacy of administration of aldoxorubicin compared to topotecan in subjects with metastatic small cell lung cancer (SCLC) who have relapsed or were refractory to prior chemotherapy, as measured by progression-free survival (PFS). |
| L'obiettivo primario del presente studio è determinare l'efficacia della somministrazione di aldoxorubicina rispetto a topotecan in soggetti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC, small cell lung cancer) metastatico, recidivi o refrattari al trattamento chemioterapico precedente misurata secondo la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of this study are to evaluate the efficacy of aldoxorubicin as measured by overall survival (OS), safety of aldoxorubicin compared to topotecan in this population assessed by the frequency and severity of adverse events (AEs), abnormal findings on physical examination, laboratory tests, vital signs, echocardiogram (ECHO) evaluations, electrocardiogram (ECG) results, and weight, as well as disease control rate and tumor response. |
| Gli obiettivi secondari del presente studio consistono nel valutare l'efficacia di aldoxorubicina secondo i valori della sopravvivenza globale (OS, overall survival), la sicurezza di aldoxorubicina rispetto a topotecan in questa popolazione di pazienti, valutata in base alla frequenza e alla gravità degli eventi avversi (AE, adverse events), i risultati anomali nell'esame obiettivo, gli esami di laboratorio, le misurazioni dei segni vitali e del peso, le valutazioni dell'ecocardiogramma (ECHO) e i risultati dell'elettrocardiogramma (ECG), nonché il tasso di controllo della malattia e la risposta tumorale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥18 years male or female.
2. Histological confirmation of SCLC.
3. Relapsed or refractory to no more than 1 course of a systemic therapy regimen and is incurable
by either surgery or radiation.
4. Capable of providing informed consent and complying with trial procedures.
5. ECOG PS 0-2.
6. Life expectancy >8 weeks.
7. Measurable tumor lesions according to RECIST 1.1 criteria.
8. Women must not be able to become pregnant (e.g. post-menopausal for at least 1 year, surgically sterile, or practicing adequate birth control methods) for the duration of the study. (Adequate contraception includes: oral contraception, implanted contraception, intrauterine device implanted for at least 3 months, or barrier method in conjunction with spermicide.)
9. Males and their female partner(s) of child-bearing potential must use 2 forms of effective contraception (see Inclusion 8 plus condom or vasectomy for males) from the last menstrual period of the female partner during the study treatment and for 6 months after the final dose of study treatment.
10. Women of child bearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test at the Screening Visit and be non-lactating.
11. Accessibility to the site that ensures the subject will be able to keep all study-related appointments. |
1. Soggetti maschi e femmine di età ≥18;
2. Conferma istologica di SCLC;
3. Soggetto recidivo o refrattario a non più di 1 ciclo di un regime di terapia sistemica e non curabile mediante intervento chirurgico o radioterapia;
4. Soggetto in grado di fornire il consenso informato ed attenersi alle procedure dello studio;
5. ECOG Performance status da 0 a 2;
6. Aspettativa di vita >8 settimane;
7. Lesioni tumorali misurabili secondo i criteri RECIST 1.1.;[22]
8. I soggetti di sesso femminile non devono essere in grado di rimanere incinte (ad es., devono essere in post-menopausa da almeno 1 anno, sterilizzate chirurgicamente o utilizzare metodi contraccettivi adeguati) per tutta la durata dello studio (metodi contraccettivi adeguati comprendono: contraccezione orale, contraccezione a impianto, dispositivo intrauterino impiantato da almeno 3 mesi o metodo barriera in combinazione con spermicida);
9. I pazienti maschi e le loro partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione efficace (metodi contraccettivi elencati al punto 8 precedente con l'aggiunta del preservativo o della vasectomia) a partire dall'ultimo periodo mestruale della loro partner di sesso femminile, per l'intera durata del trattamento dello studio e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del trattamento dello studio.
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero o sulle urine negativo alla Visita di screening e non devo essere in allattamento;
11. Accessibilità al centro di studio che garantisca che il soggetto sarà in grado di recarsi a tutti gli appuntamenti previsti dallo studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to >375 mg/m2 of doxorubicin or liposomal doxorubicin.
2. Prior treatment with topotecan.
3. Palliative surgery and/or radiation treatment < 21 days prior to date of randomization.
4. Exposure to any investigational agent within 30 days of date of randomization.
5. Exposure to any systemic chemotherapy within 21 days of date of randomization.
6. Active (symptomatic) central nervous system (CNS) metastasis.
7. History of other malignancies except cured basal cell carcinoma, cutaneous squamous cell carcinoma, melanoma in situ, superficial bladder cancer or carcinoma in situ of the cervix unless documented free of cancer for ≥3 years.
8. Laboratory values: Screening serum creatinine >1.5×upper limit of normal (ULN), alanine aminotransferase (ALT) >3×ULN or >5×ULN if liver metastases are present, total bilirubin >2×ULN, absolute neutrophil count (ANC) <1,500/mm3, platelet concentration <100,000/mm3, hemoglobin <9 g/dL, albumin <2 gm/dL.
9. Clinically evident congestive heart failure (CHF) > class II of the New York Heart Association (NYHA) guidelines.
10. Current, serious, clinically significant cardiac arrhythmias, defined as the existence of an absolute arrhythmia or ventricular arrhythmias classified as Lown III, IV or V.
11. Baseline QTc >470 msec measured by Fridericia’s formula (QTcF) and/or previous history of QT prolongation while taking other medications. Concomitant use of medications associated with a high incidence of QT prolongation is not allowed.
12. History or signs of active coronary artery disease with angina pectoris within the last 6 months.
13. Serious myocardial dysfunction defined by ECHO as absolute left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institution’s lower limit of predicted normal.
14. Known history of HIV infection.
15. Active, clinically significant serious infection requiring treatment with antibiotics, anti-virals or antifungals.
16. Treatment with p-glycoprotein inhibitors such as cyclosporine A, elacridar, ketoconazole, ritonavir, saquinavir.
17. Major surgery within 30 days prior to date of randomization.
18. Substance abuse or any condition that might interfere with the subject’s participation in the study or in the evaluation of the study results.
19. Any condition that is unstable and could jeopardize the subject’s participation in the study. |
1. Esposizione precedente a >375 mg/m2 di doxorubicina o doxorubicina liposomiale;
2. Trattamento precedente con topotecan;
3. Intervento chirurgico palliativo e/o radioterapia entro 21 giorni della data di randomizzazione;
4. Esposizione ad un qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni dalla data di randomizzazione;
5. Esposizione ad una qualsiasi chemioterapia sistemica entro 21 giorni dalla data di randomizzazione;
6. Metastasi attive (sintomatiche) del sistema nervoso centrale (SNC);
7. Anamnesi di altre malignità, ad eccezione del carcinoma a cellule basali curato, del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del melanoma in situ, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice, salvo in caso di assenza documentata del cancro per ≥3 anni;
8. Valori di laboratorio: creatinina sierica allo screening >1,5 x il limite superiore della norma (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) >3 x ULN o >5 x ULN in presenza di metastasi epatiche; bilirubina totale >2 x ULN; conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1.500/mm3; concentrazione piastrinica <100.000/mm3; emoglobina <9 g/dl; albumina <2 g/dl;
9. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF, congestive heart failure) clinicamente evidente > classe II secondo le linee guida della New York Heart Association (NYHA) (Appendice D);
10. Aritmie cardiache gravi e clinicamente significative in corso, definite come la presenza di un'aritmia assoluta o di aritmie ventricolari di grado III, IV o V secondo la classificazione di Lown (Appendice F).
11. QTc al basale >470 msec, misurato mediante la formula di Fridericia (QTcF), e/o anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT durante l'assunzione di altri farmaci. Uso concomitante di farmaci associati ad un’elevata incidenza di prolungamento dell'intervallo QT;
12. Anamnesi o segni di malattia coronarica attiva con angina pectoris negli ultimi 6 mesi;
13. Grave disfunzione del miocardio, definita dall'ECHO come frazione di eiezione ventricolare sinistra assoluta (LVEF) al di sotto del limite inferiore dell'istituzione del valore normale predetto;
14. Anamnesi nota di infezione da HIV;
15. Infezione grave attiva e clinicamente significativa che richiede un trattamento a base di antibiotici, antivirali e antimicotici;
16. Trattamento con inibitori della glicoproteina P quali la ciclosporina A, elacridar, ketoconazolo, ritonavir e saquinavir;
17. Intervento di chirurgia maggiore nei 30 giorni precedenti alla randomizzazione;
18. Abuso di sostanze o qualsiasi condizione che potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o con la valutazione dei risultati della sperimentazione;
19. Qualsiasi condizione clinica instabile che potrebbe compromettere la partecipazione del soggetto allo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To evaluate PFS in subjects with extensive-stage SCLC who have relapsed or were refractory to no more than 1 chemotherapy regimen..
Disease control rate (ORR + SD at 4 months).
Investigator assessment as measured by ECOG PS. |
| Valutare la PSF (sopravvivenza libera da malattia) nei soggetti con uno stadio avanzato di SCLC che sono in recidiva o sono risultati refrattari a non più di un regime chemioterapico (precedente)1 ) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis of PFS will be carried out approximately 6 months following the completion of enrollment of 132 subjects. PSF at 4 and 6 month
The final analysis of OS will be completed when 110 OS events have occurred.
Tumor response will be monitored at baseline, every 6 weeks from Cycle 1-Day 1 through week 36, and then every 12 weeks until disease progression |
| L'analisi primaria della PFS sarà effettuata circa 6 mesi dopo la conclusione dell'arruolamento di 132 soggetti. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) To evaluate OS in subjects with extensive-stage SCLC who have relapsed or were refractory to no more than 1 chemotherapy regimen.
2) To evaluate the objective ORR (RECIST 1.1 criteria, Study Reference Manual) and disease control rate (ORR + SD at 4 months) in subjects with extensive-stage SCLC who have relapsed or were refractory to 1 chemotherapy regimen as above.
3) To evaluate PFS at 4 and 6 months.
4) To assess investigator-reported quality of life (ECOG PS).
5) To evaluate the treatment-related toxicities in this subject population. |
Valutare la Sopravvivenza Globale (Overall Survival OS) in soggetti con stadio avanzato di SCLC che hano avuto una recidiva o sono risultati refrattari a non più di un regime chemioterapico
Valutare l’obiettivo del ORR (Overall Response Rate) (secondo i criteri RECIST 1.1, riferirsi al Manuale di Riferimento dello Studio) e al Disease Control Rate (ORR + SD a 4 mesi) in soggetti con stadio avanzato di SCLC che hano avuto una recidiva o sono risultati refrattari and non più di un regime chemioterapico come sopra riportato
3
Valutare la Progression Free Survival ( PFS ) a 4 e 6 mesi.
4
Valutare I questionari di qualità della vita riportati dagli Sperimentatori (ECOG PS).
5
Valuatere le tossicità correlate al trattamento nella popolazione in studio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1), 2),4,),5)over the duration of the study
3), 4 and 6 month |
1), 2),4,),5), per tutta la durata dello studio
3), 4 e 6 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Survival follow-ups will be conducted by telephone for all subjects every 12 weeks from the time a subject either withdraws from treatment or at disease progression until the subject is either lost to follow-up, passes away, withdraws consent, or the Sponsor stops the study. |
| I Follow Up di sopravvivenza saranno condotti telefonicalmente su tutti I soggetti ogni 12 settimane dal tempo o in cui il soggetto si è ritirato dallo studio, o dalla progression di malattia e fino a quando il soggetto venga o perso al follow up, o sia deceduto, ritiri il consenso o lo Sponsor decida di terminare lo studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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