| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Sclerosing Cholangitis |
| Colangite Sclerosante Primitiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) is a disease of the bile ducts that causes inflammation and subsequent obstruction of bile ducts both inside and outside of the liver |
| La Colangite Sclerosante Primitiva è una malattia dei dotti biliari che causa l'infiammazione e la successiva ostruzione dei dotti biliari sia internamente che esternamente al fegato. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10019805 |
| E.1.2 | Term | Hepatobiliary disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effects of OCA on the following in subjects with PSC:
- serum alkaline phosphatase (ALP)
- Safety |
Primario
Valutare gli effetti dell'OCA sui seguenti soggetti con colangite sclerosante primitiva (CSP):
Fosfatasi alcalina sierica (ALP)
Sicurezza |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objects are to evaluate the effects of OCA on the following in subjects with PSC:
• Hepatic biochemistry and indices of function
• Markers of:
- Hepatic fibrosis and GI inflammation and disease
- Farnesoid X receptor (FXR) activity
- Inflammatory bowel disease (IBD)
• Pharmacokinetics of OCA and other bile acids
• Exposure response of total OCA (OCA and its conjugates) to biomarkers (eg, ALP and bile acids)
• Long-term efficacy and safety of OCA
• Disease-specific symptoms.
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Valutare gli effetti dell'OCA sui seguenti soggetti con CSP:
Biochimica e indici di funzionalità epatica
Marcatori di:
Fibrosi epatica e infiammazione e malattia gastrointestinale
Attività del recettore X farnesoide (FXR)
Malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI)
Farmacocinetica (PK) dell'OCA e di altri acidi biliari
Risposta all'esposizione dell'OCA totale (OCA e suoi coniugati) ai biomarcatori (ad
esempio acidi biliari e ALP)
Efficacia e sicurezza dell'OCA a lungo termine
Sintomi specifici di malattia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional Genetics Research Study
Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled,Dose-Finding,Clinical Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Obeticholic Acid in Subjects with Primary Sclerosing Cholangitis |
Studio opzionale di ricerca genetica
Uno studio clinico di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, placebocontrollato, dose-finding per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'acido obeticolico in soggetti con colangite sclerosante primitiva
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following to be eligible to participate:
1. Male or female aged 18 to 75 years
2. Must provide written informed consent and agree to comply with the trial protocol
3. Must have a diagnosis of PSC (based on cholangiography at any point
in time) and must have had a cholangiography within the past 12 months
4. ALP at Screening ≥2x ULN
5. Total bilirubin at Screening <2.5x ULN.
Note 1: Subjects will be stratified according to total bilirubin level and no
more than 25% of subjects recruited will have a total bilirubin >1.5x
ULN and <2.5x ULN at Screening.
6. For subjects with concomitant IBD:
a. Colonoscopy (if the subject has a colon) or other appropriate
endoscopic procedure within 12 months of Day 0 confirming
no
dysplasia or colorectal cancer
b. Subjects with Crohn's Disease (CD) must be in remission as defined
by a Crohn's Disease Activity Index (CDAI) <150.
c. Subjects with ulcerative colitis (UC) must either be in remission or
have mild disease. Remission is defined as a partial Mayo score of ≤2 with no individual sub-score exceeding 1. Mild disease is defined as a
partial Mayo score ≤3 with no individual sub-score
exceeding 1 point.
7. For subjects being administered UDCA as part of their standard of care, the dose must have been stable for ≥3 months prior to, and including, Day 0 and must not have exceeded 20 mg/kg/day during
this time.
Note 2: Subjects not taking UDCA at Day 0 must not have taken UDCA
for ≥3 months prior to, and including, Day 0 and must not take UDCA
during the DB period. Subjects will be stratified according to UDCA use and no more than 50% of subjects administering UDCA at Day 0 will be
enrolled.
8. Subjects being administered biologic treatments (eg, Anti-TNF
or anti-integrin monoclonal antibodies),
immunosuppressants, systemic corticosteroids, or statins, must have been on a stable
dose for ≥3 months prior to, and including, Day 0 and should
plan to
remain on a stable dose throughout the trial.
9. Contraception: female subjects of childbearing potential must use ≥ 1 effective method (≤1% failure rate) of contraception during the trial
and until 4 weeks following the last dose of investigational
product
(including LTSE doses). Effective methods of contraception are considered to be those listed below:
• Double barrier method, ie, (a) condom (male or female) or (b) diaphragm, with spermicide; or
• Intrauterine device; or
• Vasectomy (partner), or
• Hormonal (e.g., contraceptive pill, patch,
• intramuscular implant or injection); or
• Abstinence, if in line with the preferred and usual lifestyle of the subject [where abstinence is defined as refraining from heterosexual
intercourse during the trial duration (from first
administration of investigational product until 4 weeks after the last dose of investigational product)] |
I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi a partecipare:
1. Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 75 anni
2. Devono fornire il consenso informato scritto e accettare di rispettare il protocollo di
sperimentazione
3. Devono avere una diagnosi di CSP (sulla base di una colangiografia eseguita in qualsiasi
momento) e devono essersi sottoposti ad una colangiografia negli ultimi 12 mesi
4. ALP allo screening ≥2xULN
5. Bilirubina totale allo screening <2,5xULN.
Nota 1: i soggetti saranno stratificati in base al valore di bilirubina totale e non oltre il
25% dei soggetti reclutati avrà una bilirubina totale >1,5 volte l'ULN e <2,5 volte l'ULN
allo screening.
6. Per i soggetti con MICI concomitante:
a. Colonscopia (se il soggetto ha un colon) o altra procedura endoscopica appropriata
entro 12 mesi dal Giorno 0 a conferma dell'assenza di displasia o cancro del colonretto
b. I soggetti con morbo di Crohn (MC) devono essere in remissione, come definito da
un indice di attività del MC (CDAI) <150.
c. I soggetti con colite ulcerosa (CU) devono essere in remissione o in fase di attività
lieve. La remissione è definita come punteggio Mayo parziale di ≤2 senza alcun
sottopunteggio superiore a 1. La fase di attività lieve della malattia è definita come
punteggio Mayo parziale ≤3 senza alcun sottopunteggio superiore ad 1 punto.
7. Per i soggetti a cui viene somministrato UDCA come parte del proprio standard di cura,
la dose deve essere stata stabile per ≥3 mesi prima del Giorno 0 incluso, e non deve aver
superato i 20 mg/kg/die durante questo periodo.
Nota 2: i soggetti che non assumono UDCA al Giorno 0, non devono aver assunto
UDCA per ≥3 mesi prima del Giorno 0, incluso, e non devono assumere UDCA durante
il periodo DC. I soggetti saranno stratificati secondo l'uso di UDCA e non saranno
arruolati oltre il 50% dei soggetti a cui è stato somministrato UDCA al Giorno 0.
8. I soggetti a cui vengono somministrati trattamenti biologici (ad esempio anti-TNF o
anticorpi monoclonali anti-integrina), immunosoppressori, corticosteroidi sistemici , o
statine, devono essere a dose stabile per ≥3 mesi prima del Giorno 0, incluso, e devono
pianificare di rimanere a un dosaggio stabile per tutta la sperimentazione.
9. Contraccezione: i soggetti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare ≥1 metodo
contraccettivo efficace (≤1% percentuale di fallimento) durante la sperimentazione e fino
a 4 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale (comprese le dosi FESLT).
Metodi contraccettivi efficaci sono considerati quelli elencati di seguito:
Doppio metodo barriera, per esempio (a) profilattico (maschio o femmina) o (b)
diaframma , con spermicida; o Dispositivo Intrauterino; o
Vasectomia (partner); o
Ormonale (per esempio pillola contraccettiva, cerotto, impianto intramuscolare o
iniezione); o
Astinenza, se in linea con lo stile di vita preferito e usuale del soggetto [dove
astinenza è definita come astensione da rapporti eterosessuali durante la durata
dello studio (dalla somministrazione della prima dose del prodotto sperimentale
fino a 4 settimane dopo l’ultima dose del prodotto sperimentale) ] |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of a secondary cause of sclerosing cholangitis at Screening
2. Immunoglobulin G4 (IgG4) >4x ULN at Screening or evidence of IgG4
sclerosing cholangitis
3. Small duct cholangitis in the absence of large duct disease
4. Presence of clinical complications of chronic liver disease or clinically
significant hepatic decompensation, including:
• Current Child -Pugh classification B or C
• History of, or current diagnosis or suspicion of, cholangiocarcinoma
or other hepatobiliary malignancy, or biliary tract dysplasia.
• History of liver transplantation, or current model of end stage liver
disease (MELD) score ≥12
• History of, or current, cirrhosis with complications, including history
or presence of spontaneous bacterial peritonitis, hepatocellular
carcinoma or hepatic encephalopathy (as assessed by the
Investigator)
• Current known portal hypertension with complications, including
known gastric or large esophageal varices, poorly controlled or
diuretic resistant ascites, history of variceal bleeds, or related
therapeutic or prophylactic interventions (eg, beta blockers, insertion
of variceal bands, or transjugular intrahepatic portosystemic shunt
[TIPS])
• History of, or current, hepatorenal syndrome (type I or II) or
Screening serum creatinine >2 mg/dL (178 μmol/L)
• Platelet count <50 x10E9/L
5. Clinical evidence of dominant stricture (as evidenced by
cholangiography or other appropriate imaging modality within the 12
months prior to Day 0) or current biliary stent
6. Current cholecystitis or gallstones (identified by hepatic imaging)
7. Colonic dysplasia within ≤5 years prior to Day 0
8. History of small bowel resection
9. History of other chronic liver diseases, including, but not limited to,
primary biliary cirrhosis (PBC), alcoholic liver disease, non-alcoholic
fatty liver disease (NAFLD), autoimmune hepatitis, hepatitis B virus
(unless seroconverted and no positive Hepatitis B Virus DNA),
hepatitis C virus, and overlap syndrome
10. Known Gilbert’s syndrome or elevations in unconjugated (indirect)
bilirubin >ULN
11. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection
12. Currently experiencing, or experienced within ≤3 months of Screening,
pruritus requiring systemic or enteral treatment,
13. Known or suspected acute cholangitis in the 3 months prior to, and
including, Day 0 including cholangitis treated with antibiotics.
14. Administration of antibiotics is prohibited ≤1 month of Day 0 (unless
subject is on a stable prophylaxis dose for at least 3 months prior to
Day 0).
15. Administration of the following medications is prohibited ≤6 months
of Day 0 and throughout the trial: fenofibrate or other fibrates and
potentially hepatotoxic medications (including α-methyl-dopa,
sodium valproic acid, isoniazide, or nitrofurantoin).
16. IBD flare during Screening (up to and including Day 0), where “flare”
is defined as follows:
UC flare: partial Mayo Score ≥5, and CD flare: CDAI ≥250
17. Evidence of deleterious effects of alcohol abuse (as assessed by the
Investigator) or excessive alcohol consumption (>4 units/day for
males, >2 units/day for females)
18. Known or suspected use of illicit drugs or drugs of abuse (allowed if
medically prescribed or indicated) within 3 months of Day 0
19. If female: known pregnancy, or has a positive urine pregnancy test
(confirmed by a positive serum pregnancy test), or lactating
20. Other concomitant disease, malignancy, or condition likely to
significantly decrease life expectancy to less than the duration of the
trial (eg, moderate to severe congestive heart failure)
21. Participation in another investigational drug, biologic, or medical
device trial within 30 days prior to Screening
22. History of noncompliance with medical regimens, or subjects who are
considered to be potentially unreliable
23. Blood or plasma donation within 30 days prior to Day 0
24. Mental instability or incompetence such that the validity of informed consent or compliance with the trial is uncertain. |
Criteri d'esclusione
I soggetti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se soddisfano uno dei criteri seguenti:
1. Evidenza di una causa secondaria di colangite sclerosante allo screening
2. Immunoglobulina G4 (IgG4) >4 volte l'ULN allo screening o evidenza di colangite
sclerosante IgG4
3. Colangite dei piccoli dotti in assenza di malattia del dotto biliare comune
4. Presenza di complicanze cliniche di epatopatia cronica o scompenso epatico clinicamente
significativo, tra cui:
Classificazione di Child-Pugh di B o C
Anamnesi, diagnosi o sospetto di colangiocarcinoma o di altra neoplasia epatobiliare
maligna oppure displasia del tratto biliare.
Pregresso trapianto di fegato, o punteggio del modello di stadio terminale
dell'epatopatia (MELD) ≥12
Anamnesi di o attuale cirrosi con complicazioni, tra cui anamnesi o presenza di
peritonite batterica spontanea, carcinoma epatocellulare o encefalopatia epatica
(valutata dallo Sperimentatore)
Attuale ipertensione portale nota con complicazioni, tra cui varici gastriche o grandi
varici esofagee note, scarsamente controllate o ascite resistente ai diuretici, anamnesi
di sanguinamento delle varici o interventi terapeutici o profilattici correlati (ad
esempio beta-bloccanti, inserimento di bande per varici, o shunt portosistemico
intraepatico transgiugulare [TIPS])
Anamnesi di o attuale sindrome epatorenale (tipo I o II) o creatinina sierica allo
screening >2 mg/dl (178 μmol/l)
Conta piastrinica <50 x 109/l
5. Evidenza clinica di stenosi dominante (evidenziata da colangiografia o altre modalità di
imaging adeguate entro i 12 mesi precedenti il Giorno 0) o corrente stent biliare
6. Colecistite o calcoli biliari in corso (identificati da imaging epatico)
7. Displasia del colon entro ≤5 anni precedenti il Giorno 0
8. Anamnesi di resezione dell'intestino tenue
9. Anamnesi di altre malattie epatiche croniche, tra cui cirrosi biliare primitiva (CBP),
epatopatia alcolica, steatosi epatica non alcolica (NAFLD), epatite autoimmune, virus
dell'epatite B (a meno che non si sia verificata la sieroconversione e che non risulti
positiva la ricerca del DNA del virus dell'epatite B), virus dell'epatite C, sindrome
overlap
10. Sindrome di Gilbert nota o aumento della bilirubina non coniugata (indiretta) >ULN
11. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
12. Prurito in corso o verificatosi entro ≤3 mesi dallo screening, che richiede un trattamento
sistemico o enterale
13. Colangite acuta nota o sospetta nei 3 mesi precedenti il Giorno 0 incluso, compresa la
colangite trattata con antibiotici.
14. La somministrazione di antibiotici è vietata nel periodo ≤1 mese dal Giorno 0 (a meno
che il soggetto stia assumendo una dose di profilassi stabile da almeno 3 mesi prima del
Giorno 0).
15. La somministrazione dei seguenti farmaci è vietata nel periodo ≤6 mesi dal Giorno 0 e
per tutta la sperimentazione: fenofibrato o altri fibrati e farmaci potenzialmente
epatotossici (compresi α-metil-dopa, acido valproico di sodio, isoniazide, o
nitrofurantoina).
16. Riacutizzazione della MICI durante lo screening (fino al Giorno 0 incluso), dove
"riacutizzazione" è definita come segue:
Riacutizzazione della CU: punteggio Mayo parziale ≥5 e
Riacutizzazione del MC: CDAI ≥250
17. Evidenza di effetti deleteri da abuso di alcol (valutati dallo Sperimentatore) o consumo
eccessivo di alcol (>4 unità/die per gli uomini, >2 unità/die per le donne)
18. Uso noto o sospetto di droghe illecite o abuso di farmaci (consentito se prescritti o
indicati dal medico) entro 3 mesi dal Giorno 0
19. Se di sesso femminile: gravidanza nota o test di gravidanza delle urine positivo
(confermato da un test di gravidanza su siero positivo) oppure allattamento
20. Altre malattie concomitanti, neoplasie maligne o patologie che tendono a diminuire
significativamente l'aspettativa di vita a meno della durata della sperimentazione (ad
esempio insufficienza cardiaca congestizia da moderata a grave)
21. Partecipazione ad altra sperimentazione di farmaco, agente biologico o dispositivo
medico nei 30 giorni precedenti lo screening
22. Anamnesi di non adesione ai regimi terapeutici oppure soggetti considerati
potenzialmente inaffidabili
23. Donazione di sangue o di plasma nei 30 giorni precedenti il Giorno 0
24. Instabilità mentale o incapacità tali da rendere incerta la validità del consenso informato o
la conformità alla sperimentazione. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change in ALP (from baseline to week 24) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks of double-blind treatment |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To evaluate the effects of OCA on the following in subjects with PSC:
• Hepatic biochemistry and indices of function
• Markers of:
- Hepatic fibrosis and GI inflammation and disease
- Farnesoid X receptor (FXR) activity
- Inflammatory bowel disease (IBD)
• Pharmacokinetics (PK) of OCA and other bile acids
• Exposure response of total OCA (OCA and its conjugates) to
biomarkers (eg, ALP and bile acids)
• Long-term efficacy and safety of OCA
• Disease-specific symptoms. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline, week 12 & Week 24 of the double-blind phase.
Month 12 and month 24 in the extension open label phase. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| OCA dose titration |
| OCA dose titration |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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