| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Contraception |
| Anticoncepción |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Contraception |
| Anticoncepción |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Reproductive physiologi cal processes [G08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To assess the contraceptive efficacy of the ENG-E2 vaginal ring in women 18 and 35 years of age based on the number of in treatment pregnancies as expressed by the Pearl Index (PI) in the restricted full analysis set population (rFAS) which excludes cycles in which back-up contraception was used.
2. To assess the safety and tolerability of the ENG-E2 vaginal ring. |
1.Evaluar la eficacia anticonceptiva del anillo vaginal de ENG-E2 en mujeres de entre 18 y 35 años en el momento de la inclusión con base en el número de embarazos durante el tratamiento expresado mediante el índice de Pearl (IP) en la población del grupo de análisis completo restringido (GACr).
2.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del anillo vaginal de ENG-E2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the ?perfect use? and ?typical use? efficacy of the ENG-E2 vaginal ring in women 18-35 years old based on the number of in treatment pregnancies as expressed by the PI in the per protocol set and in the full analysis set, respectively.
2. To assess the efficacy of the ENG-E2 vaginal ring in women 18 and 35 years old based on the number of in treatment pregnancies with documentation that no additional contraception was used a but (in contrast to the rFAS) with additional requirement of affirmed vaginal intercourse.
3. To assess the efficacy of the ENG-E2 vaginal ring in women 18 years and older based on the number of in treatment pregnancies as expressed by the PI in rFAS.
4. To assess the incidence of breakthrough bleeding/spotting and absent withdrawal bleeding in each cycle of the ENG-E2 vaginal ring.
5. To assess and estimate the contraceptive efficacy, cycle control, safety and tolerability of ENG- E2 vaginal ring relative to the LNG-EE COC |
1.Evaluar la eficacia anticonceptiva del "uso perfecto" y "uso típico" del anillo vaginal de ENG-E2 en mujeres de entre 18-35 años con base en el número de embarazos durante el tratamiento expresado mediante el IP en el grupo por protocolo y en el grupo de análisis completo respectivamente.
2.Evaluar la eficacia anticonceptiva del anillo vaginal de ENG-E2 en mujeres de entre 18 y 35 años con base en el número de embarazos durante el tratamiento en los que esté documentado que no se han utilizado otros anticonceptivos, pero (en contraste con el GACr) con el requisito adicional de que se haya producido coito vaginal.
3.Evaluar la eficacia anticonceptiva del anillo vaginal de ENG-E2 en mujeres de entre 18 años y mayores con base en el número de embarazos durante el tratamiento expresado mediante el IP en el GACr.
4.Evaluar la incidencia de hemorragias o manchados intermenstruales (no previstos) (HMIM) en cada ciclo entre las usuarias del anillo vaginal de ENG-E2. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
To describe the PK of ENG and assess the concentrations of estrone (E1) and estradiol (E2) in users of the ENG-E2 vaginal ring to support future exploratory population PK analyses.
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Describir la FC de ENG y evaluar las concentraciones de estrona (E1) y estradiol (E2) en las usuarias del anillo vaginal de ENG-E2 para respaldar futuros análisis exploratorios de FC poblacional.
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas específicamente con estos fines durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e
identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces y/o para garantizar que los pacientes reciban la dosis correcta del fármaco adecuado en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent for both the trial and for Future Biomedical Research
2. Be a premenopausal female > or = to 18 years old at enrollment
3. Be at risk for pregnancy (heterosexual vaginal intercourse at least once per month and not sterilized) and seeking contraception
4. Be willing to use either ENG-E2 contraceptive vaginal ring or LNG-EE COC for up to 13 treatment cycles and not intending to use any other forms of contraception (e.g. condoms, except when specified per protocol)
5. Have body mass index of > or = to 18 and <38 Kg/m2. Trial sites may exclude subjects with maximum BMI less than 38 kg/m2 based on local standard of care guidelines for the use of combined hormonal contraceptives.
6. Be in good physical and mental health, based upon the medical judgment of the investigator.
7. Be able and will to adhere to use of the ENG-E2 vaginal ring or the LNG-EE COC and to all the required trial procedures, including trial visits and use of the daily diaries and does not plan to relocate during the trial (such that the subject would not be able to continue participation at the trial site). |
1.Otorgar el consentimiento informado por escrito para el ensayo. Podrán otorgar también su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en la futura investigación biomédica.
2.Ser mujeres premenopáusicas de > o = a 18 años en el momento de la inclusión.
3.Tener riesgo de quedar embarazadas (relaciones heterosexuales con penetración al menos una vez al mes y que no estén esterilizadas) y que deseen protección anticonceptiva.
4.Estar dispuestas a utilizar el anillo vaginal anticonceptivo de ENG-E2 o el AOC de LNG-EE durante un máximo de 13 ciclos de tratamiento y no tener intención de utilizar ningún otro método anticonceptivo (p. ej., preservativos, excepto cuando lo especifique el protocolo. véase la sección 7.1.1.10.2) durante toda la participación después de la aleatorización en la V2.
5.Tener un índice de masa corporal (IMC) > o = a 18 y <38 kg/m2. Los centros del ensayo pueden excluir a pacientes con un IMC máximo de menos de 38 kg/m2 si así lo indican las normas asistenciales locales para el uso de anticonceptivos hormonales combinados.
6.Tener un buen estado de salud física y mental, según el criterio médico del investigador.
7.Poder y estar dispuestas (en opinión del investigador) a cumplir con el uso del anillo vaginal de ENG-E2 o el AOC de LNG-EE y con todos los procedimientos del ensayo necesarios, incluidas las visitas del ensayo y el uso de los diarios, y no tener planes de trasladarse durante el ensayo (de tal modo que la paciente ya no pudiera continuar con su participación en el centro del ensayo). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cardiovascular risks and disorders:
1. Has a history of venous thromboembolic events (deep vein thrombosis, pulmonary embolism) or history of arterial thrombotic or thromboembolic events or a history of arterial thrombolic events (myocardial infarction, stroke, or peripheral arterial events), or a history or transient ischemia attack or angina pectoris or claudication
2. Is at a higher risk of VTE event due to recent prolonged immobilization (within 2 weeks of screening due to trauma r other illness markedly limiting mobility), plans for surgery requiring prolonged immobilization or has a hereditary or acquired predisposition or elevated risk for venous or arterial thrombosis. Refer to protocol for complete list
3. Is currently smoking or uses tobacco products and is >35 years of age
4. Has uncontrolled or severe hypertension
5. Has a history of severe dyslipoproteinemia
6. Is < 35 years of age and has a history of migraine with aura or focal neurological symptoms or is > or = to 35 years of age and has a history of migraines (with or without aura)
7. Has diabetes mellitus with end organ involvement (nephropathy, retinopathy, neuropathy or vascular involvement) or has had diabetes for > 20 years
8. Has multiple cardiovascular risk factors such as older age (>35 years), obesity, BMI >30 Kg/m2), inadequately controlled hypertension, use of tobacco/nicotine, or inadequately controlled diabetes which in the opinion of the nvestigator in the composite pose an unacceptable risk of participation
Gastrointestinal Disorders:
9. Has a history of pancreatitis associated with severe hyper triglyceridemia
10. Has clinically significant liver disease which is now inactive of successfully treated may be enrolled if liver function values (AST, ALT, total bilirubin) have been normal for the past year and are within the normal range (per central lab) at V1
11. History of malabsorptive bariatric surgery (i.e., bileopancreatic diversion or Roux-en-Y bypass). Non-malabsorptive restrictive surgery is acceptable for inclusion (i.e., Gastric banding, partial gastrectomy)
Other Medical Disorders:
12. Has history of malignancy <5years prior to signing informed consent except for treated basal or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer. Subjects with a history or presence of liver tumors (benign or malignant) or sex steroid-influenced malignancies (e.g., of the genital organs or the breasts) are excluded regardless of the timing.
13. Has any disease that may worsen under hormonal treatment, such as disturbances in the bile flow (presence or history of cholestasis, presence of gall stones), systemic lupus erythematosus, pemphigoid gestationis or idiopathic icterus during a previous pregnancy, middle ear deafness, Sydenham chorea, or porphyria.
14. Has a known allergy/sensitivity or contraindication to the investigational products (ENG-E2 vaginal ring or LNG-EE COC) or their excipients).
15. Has a history (current or within the past two years) of drug or alcohol abuse or dependence.
16. Has any clinically relevant abnormal laboratory result at screening as judged by the investigator.
17. Has a history or current evidence of any condition therapy or other circumstance that in the opinion of the investigator might expose the subject to risk by participating in the trial, confound the results of the trial, or interfere with the subject?s participation for the full duration of the trial.
Recent or Current pregnancy:
18. Has a known or suspected pregnancy
19. Has not had at least 2 menstrual cycles following a recent pregnancy
20. Is breast feeding
If recently stopped breast feeding must have resumed normal menstrual cycles.
Gynecologic conditions:
21. Has gonorrhea, chlamydia, or trichomonas, symptomatic vaginitis/cervicitis. Subjects may be screened 3 weeks after completing treatment for these conditions. |
1.Antecedentes de episodios tromboembólicos venosos (TEV) (flebotrombosis profunda, embolia pulmonar) o antecedentes de episodios trombóticos o tromboembólicos arteriales (ETEA) (infarto de miocardio, ictus isquémico o episodios arteriales periféricos) o antecedentes de accidentes isquémicos transitorios o de angina de pecho o claudicación.
2.Presenta un riesgo elevado de episodios TEV debido a una inmovilización prolongada reciente (en las 2 semanas anteriores a la selección, p. ej., debido a un traumatismo, una intervención quirúrgica u otra enfermedad que limite la movilidad de forma considerable), tiene previsto someterse a una intervención quirúrgica que requiere una inmovilización prolongada o tiene una predisposición hereditaria o adquirida o un riesgo elevado de sufrir trombosis. Ver lista completa en el protocolo.
3.Es fumadora en la actualidad o consume productos que contienen tabaco/nicotina y tiene > o = a 35 años.
4.Tiene hipertensión grave o sin controlar.
5.Tiene antecedentes de dislipoproteinemia intensa.
6.Tiene <35 años y tiene antecedentes de migraña con aura o síntomas neurológicos focales; o tiene > o = a 35 años y tiene antecedentes de migraña (con o sin aura o síntomas neurológicos focales).
7.Tiene diabetes mellitus con afectación de órganos específica (nefropatía, retinopatía, neuropatía o afectación vascular) o ha tenido diabetes durante >20 años.
8.Tiene varios factores de riesgo cardiovascular, como edad avanzada (>35 años), obesidad (IMC >30 kg/m2), hipertensión mal controlada, consumo de productos con tabaco/nicotina o diabetes mal controlada que, en opinión del investigador, supongan en su conjunto un riesgo inaceptable para la participación en el ensayo. El investigador deberá valorar la gravedad de cada factor de riesgo para determinar si procede la participación en el ensayo.
Trastornos digestivos:
9.Tiene antecedentes de pancreatitis asociada a hipertrigliceridemia intensa.
10.Tiene una hepatopatía clínicamente importante, incluidas una hepatitis vírica activa o una cirrosis. Las pacientes con antecedentes de hepatopatías inactivas en la actualidad o tratadas con éxito podrán participar si los valores funcionales hepáticos [AST, ALT, bilirrubina total] se han mantenido normales el último año y estaban en el intervalo normal (según el laboratorio central) en la V1.
11.Antecedentes de cirugía bariátrica con malabsorción (es decir, derivación biliopancreática o anastomosis en Y de Roux). Una intervención quirúrgica restrictiva sin malabsorción es aceptable para la inclusión (es decir, cerclaje gástrico, gastrectomía parcial).
Otros trastornos médicos:
12.Tiene antecedentes de una neoplasia maligna en los 5 años previos a la firma del consentimiento informado, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel debidamente tratado o cáncer de cuello uterino in situ. Las pacientes con antecedentes o presencia de tumores hepáticos (benignos o malignos) o neoplasias influidas por los esteroides sexuales (p. ej., de los órganos genitales o de las mamas) quedan excluidas, con independencia del tiempo transcurrido desde la neoplasia maligna.
13.Tiene alguna enfermedad que puede empeorar con tratamiento hormonal, tal como alteraciones del flujo biliar (presencia o antecedentes de colestasia, presencia de cálculos biliares, lupus eritematoso sistémico, herpes del embarazo o ictericia idiopática durante un embarazo anterior, sordera del oído medio (otoesclerosis), corea de Sydenham o porfiria.
14.Tiene una alergia/sensibilidad conocida o contraindicaciones con los productos en investigación (anillo vaginal de ENG-E2 o AOC de LNG-EE) o sus excipientes.
15.Tiene antecedentes (actuales o en los últimos dos años) de consumo excesivo o dependencia de drogas o alcohol.
16.Tiene algún resultado analítico anómalo clínicamente importante en la selección, según el criterio del investigador.
17.Tiene antecedentes o signos actuales de algún proceso, tratamiento u otra circunstancia que, en opinión del investigador, podría exponer a la paciente a un riesgo por participar en el ensayo, confundir los resultados del ensayo o interferir en su participación durante todo el ensayo.
Embarazo actual o reciente:
18.Está embarazada o se sospecha que puede estarlo.
19.No ha tenido 2 ciclos menstruales como mínimo después de un embarazo reciente.
20.Está en período de lactancia.
Afecciones ginecológicas:
21.Tiene gonorrea, clamidias o tricomonas o vaginitis/inflamación del cuello uterino sintomáticos. Las pacientes se pueden someter de nuevo a la selección 3 semanas después de finalizar el tratamiento de estas afecciones. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint for this trial is the determination of contraceptive efficacy (the prevention of in-treatment pregnancy) using the PI, as defined as follows:
PI=n/E,
Where n=number of in treatment pregnancies, E= exposure in 100 woman years.
The calculation of the exact 95% confidence interval for the PI will be based on the Poissson distribution using the formulas:
Lower limit 95% CI=(1/2/E) X chi square (0.025,2n), and
Upper limit 95%CI= (1.2E) X chi square (.975,2n+2)
(Chi-square = percentage point of the chi-square distribution)
If no pregnancies occur an upper confidence level of 2.5% will be used |
El criterio de valoración principal de la eficacia para este ensayo es la determinación de la eficacia anticonceptiva (la evitación del embarazo durante el tratamiento) utilizando el IP, que se define como:
IP= n/E,
Donde n=número de embarazos durante el tratamiento, E= exposición en 100 años-mujer.
El cálculo del intervalo de confianza del 95 % exacto para el IP se basará en la distribución de Poisson con las fórmulas [20]:
-Límite inferior del IC del 95 % = (1/2E) x ji-cuadrado (0,025, 2n) y
-Límite superior del IC del 95 % = (1/2E) x ji-cuadrado (0,975, 2n+2)
(Ji-cuadrado = punto porcentual de la distribución de la ji al cuadrado).
Si no se producen embarazos se utilizará un grado de confianza superior del 2,5 %. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The PI is defined as the number of pregnancies per 100 woman-years of a contraceptive method?s use. |
| El IP se define como el numero de embarazos cada 100 mujeres-año que usan métodos anticonceptivos |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Main vaginal bleeding endpoints for the vaginal bleeding CCA are:
- Incidence of BTB-S (any bleeding/spotting episode that occurred during the ring use tablet interval that is neither an early nor a continued.)
- Incidence of AWB (i.e. no bleeding/spotting episodes that began during or continued into the ring free interval or the tablet-free interval). |
Los criterios de valoración principales de hemorragia vaginal para el ACC de las hemorragias vaginales son:
-Incidencia de HMIM (es decir, cualquier episodio de hemorragia/manchado que se haya producido durante el intervalo de uso del anillo/toma de comprimidos, que no sea una HP prematura o continuada);
-Incidencia de AHP (es decir, ningún episodio de hemorragia/manchado que haya comenzado o continuado durante el intervalo sin anillo o sin comprimidos). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- For the Secondary analysis of the PI Point estimate along with the 95%CI (18-35 years) use of the supportive approach was done.
- Secondary analysis of the PI Point estimate along with the 95% CI (subject > or = to 18 years of age)
- Incidence of BTB-S- point estimate along with 95% CI (per treatment cycle)
- Incidence of absence of WB- point estimate along with 95% CI per treatment cycle
P =Primary approach; S= secondary approach; CI= confidence interval BTB= break through bleeding |
-Análisis secundario del PI - Estimación puntual junto con el IC del 95 % (18-35 años)
-Análisis secundario del PI - Estimación puntual junto con el IC del 95 % (pacientes > o = a 18 años)
-Incidencia de HMIM - Estimación puntual junto con un IC del 95 % (por ciclo de tratamiento)
-Incidencia de AHP - Estimación puntual junto con un IC del 95 % (por ciclo de tratamiento)
P = método principal; S = método secundario. GAC: grupo de análisis completo; PP: por protocolo; IC: intervalo de confianza |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Brazil |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| Germany |
| Guatemala |
| Hungary |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Peru |
| Poland |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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