| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Contraception |
| Contraccezione |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Contraception |
| Contraccezione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Reproductive physiologi cal processes [G08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073728 |
| E.1.2 | Term | Hormonal contraception |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To assess the contraceptive efficacy of the ENG-E2 vaginal ring in women 18 and 35 years of age based on the number of in treatment pregnancies as expressed by the Pearl Index (PI) in the restricted full analysis set population (rFAS) which excludes cycles in which back-up contraception was used.
2. To assess the safety and tolerability of the ENG-E2 vaginal ring. |
1. Valutare l¿efficacia contraccettiva dell¿anello vaginale ENG-E2 nelle donne di et¿ compresa tra 18 e 35 anni sulla base del numero di gravidanze durante il trattamento espresso dall¿Indice di Pearl (Pearl Index, PI) nel set di popolazione ristretta con analisi completa (restricted full analysis set population, rFAS), che esclude i cicli dove ¿ stata utilizzata una contraccezione aggiuntiva.
2. Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ dell¿anello vaginale ENG-E2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the ¿perfect use¿ and ¿typical use¿ efficacy of the ENG-E2 vaginal ring in women 18-35 years old based on the number of in treatment pregnancies as expressed by the PI in the per protocol set and in the full analysis set, respectively.
2. To assess the efficacy of the ENG-E2 vaginal ring in women 18 and 35 years old based on the number of in treatment pregnancies with documentation that no additional contraception was used a but (in contrast to the rFAS) with additional requirement of affirmed vaginal intercourse.
3. To assess the efficacy of the ENG-E2 vaginal ring in women 18 years and older based on the number of in treatment pregnancies as expressed by the PI in rFAS.
4. To assess the incidence of breakthrough bleeding/spotting and absent withdrawal bleeding in each cycle of the ENG-E2 vaginal ring.
5. To assess and estimate the contraceptive efficacy, cycle control, safety and tolerability of ENG- E2 vaginal ring relative to the LNG-EE COC. |
1. Valutare l¿efficacia contraccettiva dell¿¿uso ideale¿ e dell¿¿uso tipico¿ di ENG-E2 nelle donne tra 18 e 35 anni in base al numero di gravidanze in trattamento espresso dall¿Indice di Pearl nel PP e nel FAS.
2. Valutare l¿efficacia contraccettiva di ENG-E2 nelle donne tra 18 e 35 anni in base al numero di gravidanze in trattamento secondo l¿Indice di Pearl nei cicli con documentazione che nessun contraccettivo aggiuntivo ¿ stato usato, ma (a differenza della rFAS) con il requisito aggiuntivo del rapporto vaginale confermato.
3. Valutare l¿efficacia contraccettiva di ENG-E2 nelle donne di et¿ =18 anni in base al numero di gravidanze in trattamento espresso dal Indice di Pearl nella rFAS.
4. Valutare l¿incidenza di sanguinamento o perdite improvvise (BTB-S) e l¿incidenza dell¿assenza di emorragia da sospensione (AWB) in ciascun ciclo per chi usa ENG-E2.
5. Valutare l¿efficacia contraccettiva, il controllo del ciclo, la sicurezza e la tollerabilit¿ di ENG-E2 rispetto al COC di LNG-EE. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: To describe the PK of ENG and assess the concentrations of estrone (E1) and estradiol (E2) in users of the ENG-E2 vaginal ring to support future exploratory population PK analyses.
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Descrivere la farmacocinetica di ENG e valutare le concentrazioni di estrone (E1) ed estradiolo (E2) in chi usa l¿anello vaginale ENGE2 per supportare le future analisi della PK.
Merck condurr¿ una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti dal sangue) raccolti nel corso di questo studio clinico.
Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell¿ambito dello studio principale), e verr¿ condotta solo su campioni di soggetti che
abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura ¿ quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o della relative terapie. L'obiettivo ultimo ¿ quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci pi¿ sicuri e pi¿ efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent for both the trial and for Future Biomedical Research.
2. Be a premenopausal female >18 years old at enrollment.
3. Be at risk for pregnancy (heterosexual vaginal intercourse at least once per month and not sterilized) and seeking contraception.
4. Be willing to use either ENG-E2 contraceptive vaginal ring or LNG-EE COC for up to 13 treatment cycles and not intending to use any other forms of contraception (e.g. condoms, except when specified per protocol).
5. Have body mass index of >18 and <38 Kg/m2. Trial sites may exclude subjects with maximum BMI less than 38 kg/m2 based on local standard of care guidelines for the use of combined hormonal contraceptives.
6. Be in good physical and mental health, based upon the medical judgment of the investigator.
7. Be able and will to adhere to use of the ENG-E2 vaginal ring or the LNG-EE COC and to all the required trial procedures, including trial visits and use of the daily diaries and does not plan to relocate during the trial (such that the subject would not be
able to continue participation at the trial site). |
1. Fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione. Il soggetto può inoltre decidere
di fornire il consenso per la ricerca biomedica futura. Tuttavia, il soggetto può partecipare alla sperimentazione principale senza prendere parte alla Ricerca biomedica futura.
2. Essere una donna in premenopausa, di età =18 anni nel momento dell’arruolamento.
3. Essere a rischio di gravidanza (un rapporto vaginale eterosessuale almeno una volta al mese e
non sterilizzata) e in cerca di un metodo di contraccezione.
4. Essere disposta ad utilizzare l’anello vaginale contraccettivo ENG-E2 o il COC di LNG-EE per un massimo di 13 cicli di trattamento, e non programmare l’uso di un’altra forma di contraccezione (ad esempio preservativi, se non indicato diversamente nel protocollo. Vedere la Sezione 7.1.1.10.2) per tutta la durata della partecipazione, dopo la randomizzazione alla V2.
5. Avere un indice di massa corporea (BMI) =18 e <38 kg/m2. I centri della sperimentazione possono escludere soggetti con un BMI massimo inferiore a 38 kg/m2 sulla base delle linee guida dello standard locali per l’uso di contraccettivi ormonali combinati.
6. Essere in buona salute fisica e mentale, in base al giudizio medico dello sperimentatore.
7. Essere in grado e disposta (in base al giudizio dello sperimentatore) ad aderire all’uso dell’anello vaginale ENG-E2 o del COC di LNG-EE e a tutte le procedure della sperimentazione richieste, incluse le visite della sperimentazione e l’uso dei diari giornalieri e non deve programmare di trasferirsi durante la sperimentazione (in quanto il soggetto non sarebbe in grado di continuare la partecipazione presso il centro della sperimentazione). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cardiovascular risks and disorders:
1. Has a history of venous thromboembolic events (deep vein thrombosis, pulmonary embolism) or history of arterial thrombotic or thromboembolic events or a history of arterial thrombolic events (myocardial infarction, stroke, or peripheral arterial events), or a history or transient ischemia attack or angina pectoris or claudication.
2. Is at a higher risk of VTE event due to recent prolonged immobilization (within 2 weeks of screening due to trauma r other illness markedly limiting mobility), plans for surgery requiring prolonged immobilization or has a hereditary or acquired predisposition or elevated risk for venous or arterial thrombosis. Refer to protocol for complete list.
3. Is currently smoking or uses tobacco products and is >35 years of age.
4. Has uncontrolled or severe hypertension.
5. Has a history of severe dyslipoproteinemia.
6. Is >35 years of age and has a history of migraine with aura or focal neurological symptoms or is >35 years of age and has a history of migraines (with or without aura).
7. Has diabetes mellitus with end organ involvement (nephropathy, retinopathy, neuropathy or vascular involvement) or has had diabetes for > 20 years.
8. Has multiple cardiovascular risk factors such as older age (>35 years), obesity, BMI >30 Kg/m2), inadequately controlled hypertension, use of tobacco/nicotine, or inadequately controlled diabetes which in the opinion of the nvestigator in the composite pose an unacceptable risk of participation.
Gastrointestinal Disorders:
9. Has a history of pancreatitis associated with severe hyper triglyceridemia.
10. Has clinically significant liver disease which is now inactive of successfully treated may be enrolled if liver function values (AST, ALT, total bilirubin) have been normal for the past year and are within the normal range (per central lab) at V1.
11. History of malabsorptive bariatric surgery (i.e., bileopancreatic diversion or Roux-en-Y bypass). Non-malabsorptive restrictive surgery is acceptable for inclusion (i.e., Gastric banding, partial gastrectomy).
Other Medical Disorders:
12. Has history of malignancy <5years prior to signing informed consent except for treated basal or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer. Subjects with a history or presence of liver tumors (benign or malignant) or sex steroid-influenced
malignancies (e.g., of the genital organs or the breasts) are excluded regardless of the timing.
For other criteria, see protocol. |
Rischi e disturbi cardiovascolari:
1. Ha una storia di eventi tromboembolici venosi (TEV) (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) o una storia di eventi tromboembolici trombotici arteriosi (ATE) (infarto miocardico, ictus o eventi arteriosi periferici) o una storia di attacco ischemico transitorio o angina pectoris o claudicatio.
2. È a rischio più elevato di eventi di TEV a causa di una recente immobilizzazione prolungata (nelle 2 settimane precedenti lo screening, ad esempio a causa di trauma, intervento chirurgico o altre malattie che limitano in modo marcato la mobilità),
interventi chirurgici in programma che richiedano immobilizzazione prolungata o predisposizione ereditaria o acquisita o rischio elevato di trombosi venosa o arteriosa, come resistenza alla Proteina C
attivata (APC), deficit di antitrombina-III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia o anticorpi antifosfolipidi (ad esempio anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante) o presenta valvola cardiaca trombogenica o anomalie del ritmo del cuore associate a tromboembolia (ad esempio fibrillazione atriale); sindrome emolitico-uremica; malattia infiammatoria intestinale cronica (morbo di Crohn o colite ulcerosa); anemia falciforme.
3. Attualmente fuma o usa prodotti che contengono tabacco/nicotina e ha un’età =35 anni.
4. Presenta ipertensione non controllata o grave.
5. Ha una storia di grave dislipoproteinemia.
6. Ha un’età <35 anni e una storia di emicranie con sintomi neurologici con aura o focali; oppure ha un’età =35 anni e una storia di emicranie (con o senza aura o sintomi neurologici focali).
7. Presenta diabete mellito con interessamento degli organi bersaglio (nefropatia, retinopatia, neuropatia o coinvolgimento vascolare) oppure presenta diabete da >20 anni.
8. Presenta molteplici fattori di rischio come età più avanzata (>35 anni), obesità (BMI >30 kg/m2), ipertensione non adeguatamente controllata, uso di prodotti a base di tabacco/nicotina o diabete inadeguatamente controllato che, in base al giudizio dello sperimentatore, complessivamente rappresentano un rischio inaccettabile per la
partecipazione allo studio. Lo sperimentatore deve considerare la gravità di ciascun fattore di rischio per stabilire se la partecipazione sia appropriata.
Disturbi gastrointestinali:
9. Presenta una storia di pancreatite associata a grave ipertrigliceridemia.
10. Presenta un’epatopatia clinicamente significativa, tra cui epatite virale attiva o cirrosi. I
soggetti con pregressa storia di epatopatia attualmente inattiva o trattata con successo
possono essere arruolati se i valori della funzionalità renale [AST, ALT, bilirubina totale]
sono risultati normali nell’ultimo anno e nell’intervallo della norma (secondo il laboratorio
centralizzato) alla V1.
11. Storia di chirurgia bariatrica malassorbitiva (ovvero diversione biliopancreatica o bypass
Roux-en-Y). La chirurgia restrittiva non malassorbitiva è accettabile per l’inclusione (ovvero
bendaggio gastrico, gastrectomia parziale).
Altri disturbi medici:
12. Presenta una storia di malignità =5 anni prima di firmare il consenso informato, fatta eccezione per il carcinoma a cellule basali o cutaneo a cellule squamose adeguatamente trattato o cancro della cervice in situ. I soggetti con una storia o la presenza di tumori epatici (benigni o maligni) o malignità dell’apparato sessuale influenzate dagli steroidi (ad esempio organi genitali o seno) sono esclusi a prescindere dal tempo trascorso dall’inizio della malignità.
Per gli altri criteri si veda il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint for this trial is the determination of contraceptive efficacy (the prevention of in-treatment pregnancy) using the PI, as defined as follows:
PI=n/E, Where n=number of in treatment pregnancies, E= exposure in 100 woman years. The calculation of the exact 95% confidence interval for the PI will be based on the Poissson distribution using the formulas: Lower limit 95% CI=(1/2/E) X chi square (0.025,2n), and Upper limit 95%CI= (1.2E) X chi square (.975,2n+2) (Chi-square = percentage point of the chi-square distribution)
If no pregnancies occur an upper confidence level of 2.5% will be used. |
L’endpoint primario di efficacia di questa sperimentazione consiste nel determinare l’efficacia
contraccettiva ( la prevenzione di una gravidanza durante il trattamento ) utilizzando l’Indice di Pearl (PI), così definito:
PI=n/E
Dove n= numero di gravidanze durante il trattamento, E= numero dei cicli mestruali incontrati dalla donna nello studio, poi moltiplicato per 1300 (100 womanyears).
Il calcolo dell’ intervallo di confidenza (CI) al 95% per l’indice di Pearl, sarà basato sulla distribuzione di Poisson utilizzando la formula:
Limite inferiore CI95% = (1/22/E)x chi quadro (0.025, 2n), e Limite superiore CI95% = (1.2E) x chi quadro (0.975n+2) (chi quadro:= punto percentuale della distribuzione chi quadro).
Se non si verificano gravidanze, verrà utilizzato un livello superiore di confidenza pari al 2.5%. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The PI is defined as the number of pregnancies per 100 woman-years of a contraceptive method’s use. |
| L’Indice di Pearl è definito come il numero di gravidanze sul numero dei cicli mestruali incontrati dalla donna che usa un metodo contraccettivo nello studio, poi moltiplicato per 1300 (100 woman-years). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Main vaginal bleeding endpoints for the vaginal bleeding CCA are:
- Incidence of BTB-S (any bleeding/spotting episode that occurred during the ring use tablet interval that
is neither an early nor a continued.
- Incidence of AWB (i.e. no bleeding/spotting episodes that began during or continued into the
ring free interval or the tablet-free interval). |
Gli endpoint di efficacia secondari che saranno analizzati in un CCA sono i parametri associati
all¿andamento del sanguinamento vaginale:
- Incidenza di BTB-S per ciclo [ovvero qualsiasi episodio di sanguinamento/perdite manifestato durante il periodo di impiego dell¿anello/della pillola che non sia un sanguinamento precoce o un¿emorragia da sospensione (withdrawal bleeding, WB) continua]
- Incidenza di AWB per ciclo di trattamento (ovvero nessun episodio di sanguinamento/perdite iniziato o continuato durante il periodo senza anello/pillola). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the Secondary analysis of the PI Point estimate along with the 95%CI (18-35 years) use of the supportive approach was done.
- Secondary analysis of the PI ¿ Point estimate along with the 95% CI (subject > 18 years of age)
- Incidence of BTB-S- point estimate along with 95% CI (per treatment cycle).
- Incidence of absence of WB- point estimate along with 95% CI per treatment cycle P =Primary approach; S= secondary approach; CI= confidence interval BTB= break through bleeding. |
Per l¿analisi secondaria della stima puntuale dell¿indice di Pearl associato ad un intervallo di confidenza al 95% (18-35 anni), ¿ stato utilizzato un approccio di supporto all¿analisi primaria.
- Analisi secondaria dell¿indice di Pearl - stima puntuale associata ad un intervallo di confidenza al 95% (soggetti >18 anni).
- Incidenza di BTBS - stima puntuale associata ad un intervallo di confidenza al 95% (per ciclo di trattamento).
- Incidenza dell¿assenza di WB - stima puntuale associata ad un intervallo di confidenza al 95% per ciclo di trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Chile |
| Colombia |
| Guatemala |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Austria |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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