E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with metastatic or locally advanced, triple-negative adenocarcinoma of the breast that have not received prior systemic therapy for metastatic breast cancer |
Pazienti con adenocarcinoma mammario localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto terapia sistemica preventiva per tumore mammario metastatico triplo-negativo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with metastatic (cancer that has spread) or locally advanced (cancer that has regrown at or near the original site) triple-negative breast cancer that have not received treatment |
Pazienti con tumore mammario triplo-negativo metastatico (tumore che si ¿ diffuso) o localmente avanzato (tumore ricresciuto nel o in prossimit¿ del sito originale) che non hanno ricevuto trattamento |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065252 |
E.1.2 | Term | Solid tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To estimate the clinical benefit of cobimetinib + paclitaxel relative to placebo + paclitaxel, as measured by investigator-assessed PFS in patients with locally advanced or metastatic TNBC |
Valutare il beneficio clinico di cobimetinib + paclitaxel rispetto a placebo + paclitaxel, misurato secondo la SLP (sopravvivenza libera da progressione) valutata dallosperimentatore in pazienti con TNBC localmente avanzato o metastatico |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of cobimetinib administered in combination with paclitaxel in patients with locally advanced or metastatic TNBC. -To determine the overall response rate (ORR) and duration of response of cobimetinib + paclitaxel and placebo + paclitaxel -To evaluate OS benefit of cobimetinib + paclitaxel and placebo + paclitaxel -To characterize the pharmacokinetics of cobimetinib administered in combination with paclitaxel
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- Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di cobimetinib somministrato in combinazione con paclitaxel in pazienti con TNBC localmente avanzato o metastatico. - Determinare il tasso di risposta globale (ORR, Overall Response Rate) e la durata della risposta di cobimetinib + paclitaxel e placebo + paclitaxel - Valutare il beneficio sulla SC (sopravvivenza complessiva) di cobimetinib + paclitaxel e placebo +paclitaxel - Caratterizzare la farmacocinetica di cobimetinib somministrato in combinazione con paclitaxel - Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di cobimetinib somministrato in combinazione con paclitaxel in pazienti con TNBC localmente avanzato o metastatico. - Determinare il tasso di risposta globale (ORR, Overall Response Rate) e la durata della risposta di cobimetinib + paclitaxel e placebo + paclitaxel - Valutare il beneficio sulla SC (sopravvivenza complessiva) di cobimetinib + paclitaxel e placebo +paclitaxel - Caratterizzare la farmacocinetica di cobimetinib somminis |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
•Signed Informed Consent Form •Women and men, age = 18 years •Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 •Histologically confirmed ER negative, PR negative, and HER2-negative adenocarcinoma of the breast, with measurable metastatic or locally advanced disease • The determination of TNBC status should, whenever possible, utilize tissue from a metastatic or recurrent lesion and where more than one biopsy source is available, priority should be given to the most recent sample. • Patients who have not had HER2, ER, or PR testing, and thus, the HER2, ER, and PR status of the breast adenocarcinoma is unknown, are not eligible. •Locally advanced disease must not be amenable to resection with curative intent. •Measurable disease, according to RECIST, v1.1 (see Appendix 4) •Adequate hematologic and end organ function, defined by the following laboratory results obtained within 14 days prior to first dose of study drug treatment: –Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 × 10 exp9/L –Platelet count = 100 × 10 exp9/L –Hemoglobin = 9 g/dL –Albumin = 2.5 g/dL –Bilirubin = 1.5 × the upper limit of normal (ULN) –Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), and alkaline phosphatase = 3 × ULN, with the following exceptions: -Patients with documented liver metastases: AST and/or ALT = 5 × ULN -Patients with documented liver or bone metastases: alkaline phosphatase = 5 × ULN –Serum creatinine = 1.5 × ULN or creatinine clearance (CrCl) = 40 mL/min on the basis of measured CrCl from a 24-hour urine collection or Cockroft-Gault glomerular filtration rate estimation: [(140-age) x (weight in kg) x (0.85 if female)]/[72 x (serum creatinine in mg/dL)] •Ability and capacity to comply with the study and follow-up procedure •For female patients (and female partners of male patients) who are not postmenopausal (= 12 months of non-therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use single or combined contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of paclitaxel and 3 months after the last dose of cobimetinib. |
• Modulo di consenso informato firmato • Donne e uomini di = 18 anni di età • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 • Adenocarcinoma della mammella negativo al recettore dell’estrogeno (Estrogen Receptor, ER), negativo al recettore del progesterone (Progesterone Receptor, PR) e negativo al recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (Human Epidermal Growth Factor 2, HER2) confermato istologicamente, con malattia localmente avanzata o metastatica misurabile • La malattia localmente avanzata non deve poter essere sottoposta a resezione con intento curativo • Malattia misurabile, in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST) v1.1 • Adeguata funzione ematologica e d’organo terminale, definita dai seguenti risultati di laboratorio, ottenuti nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento con il farmaco dello studio: - ANC = 1,5 x 109/l - Conta piastrinica = 100 × 109/l - Emoglobina = 9 g/dl - Albumina = 2,5 g/dl - Bilirubina = 1,5 x limite superiore alla norma (Upper Limit Of Normal, ULN) - AST, ALT e fosfatasi alcalina = 3 × ULN, con le seguenti eccezioni: o Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT = 5 × ULN o Pazienti con metastasi ossee o epatiche documentate: fosfatasi alcalina = 5 × ULN – Creatinina sierica = 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) = 40 ml/min in base alla CrCl misurata da una raccolta delle urine delle 24 ore o della velocità di filtrazione glomerulare stimata con la formula di Cockcroft-Gault: [(140 – età) x (peso in kg) × (0,85 se di sesso femminile)]/[72 × (creatinina sierica (mg/dl)] E.3 Criteri di inclusione principali (elencare i più importanti): • Modulo di consenso informato firmato • Donne e uomini, di = 18 anni di età • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 • Adenocarcinoma della mammella negativo al recettore dell’estrogeno (Estrogen Receptor, ER), negativo al recettore del progesterone (Progesterone Receptor, PR) e negativo al recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (Human Epidermal Growth Factor 2, HER2) confermato istologicamente, con malattia localmente recidivante o metastatica misurabile • La malattia localmente recidivante non deve poter essere sottoposta a resezione con intento curativo • Malattia misurabile, in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST) v1.1 • Adeguata funzione ematologica e d’organo terminale, definita dai seguenti risultati di laboratorio, ottenuti nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento con il farmaco dello studio: -ANC = 1,5 x 109/l -Conta piastrinica = 100 × 109/l -Emoglobina = 9 g/dl -Albumina = 2,5 g/dl -Bilirubina = 1,5 x limite superiore alla norma (Upper Limit Of Normal, ULN) -AST, ALT e fosfatasi alcalina = 3 × ULN, con le seguenti eccezioni: o Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT = 5 × ULN o Pazienti con metastasi ossee o epatiche documentate: fosfatasi alcalina = 5 × ULN - Creatinina sierica = 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) = 40 ml/min in base alla CrCl misurata da una raccolta delle urine delle 24 ore o della velocità di filtrazione glomerulare stimata con la formula di Cockcroft-Gault: [(140 – età) x (peso in kg) × (0,85 se di sesso femminile)]/[ 72 × (creatinina sierica (mg/dl)] • Capacità e attitudine a rispettare le procedure di studio e di follow-up • Per le pazienti di sesso femminile (e le partner dei pazienti di sesso maschile) non in postmenopausa (=12 mesi di amenorrea non indotta da terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): consenso all’astinenza o all’uso di metodi contraccettivi singoli o combinati che risultino in un tasso di insuccesso dell’<1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di paclitaxel e 3 mesi dopo l’ultima dose di cobimetinib. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
•Known HER2 positive, ER positive, or PR positive breast cancer by local laboratory assessment (if more than one test result is available and not all results meet the inclusion criterion definition, all results should be discussed with the Medical Monitor to establish eligibility of the patient). •HER2 positivity is defined as one of the following: IHC 3 positive or in situ hybridization (ISH) positive •ER and PR positivity is defined positive for ER or PR if a finding of =1% of tumor cell nuclei are immunoreactive •Patients who have not had HER2, ER, or PR testing, and thus, the HER2, ER, and PR status of the breast adenocarcinoma is unknown, are not eligible. •Any prior chemotherapy, hormonal, or targeted therapy, for inoperable locally advanced or mTNBC •Prior chemotherapy (including taxanes) and/or radiation in the neoadjuvant or adjuvant setting is allowable if treatment occurred = 6 mos prior to initiation of study treatment (Cycle 1 Day1) •Any systemic anti-cancer therapy within 3 weeks prior to Cycle 1, Day 1 •Any radiation treatment to metastatic site within 28 days of Cycle 1, Day 1 •Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 30 days prior to Cycle 1, Day 1, or anticipation of need for major surgical procedure during the course of the study •Prior therapy with bevacizumab, sorafenib, sunitinib, or other putative vascular endothelial growth factor pathway-targeted therapy within 2 years of start of study treatment •Prior exposure to experimental treatment targeting Raf, MEK, or the MAPK pathway •Previous therapy with Akt, PI3K, and/or mTOR inhibitors •Prior therapy with trastuzumab •Grade = 2 peripheral neuropathy •Brain metastases (symptomatic or non-symptomatic) that have not been treated previously, are progressive, or require any type of therapy (e.g. radiation,surgery or steroids) to control symptoms from brain metastases within 30 days prior to first study treatment dose •History of or evidence of retinal pathology on ophthalmologic examination that is considered a risk factor for neurosensory retinal detachment / central serous chorioretinopathy (CSCR), retinal vein occlusion (RVO), or neovascular macular degeneration •Patients will be excluded if they currently have the following risk factors for RVO: -Uncontrolled glaucoma with intra-ocular pressures = 21mmHg -Serum cholesterol = Grade 2 -Hypertriglyceridemia = Grade 2 -Hyperglycemia (fasting) = Grade 2 •Cobimetinib is metabolized by the hepatic cytochrome CYP3A4 enzyme. The drugs listed below should be avoided. If use of one of these drugs is necessary, the risks and benefits and potential alternatives should be discussed with the Medical Monitor prior to its concomitant use with cobimetinib. |
• Noto carcinoma mammario positivo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano associato al recettore 2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2, HER2), il recettore degli estrogeni (Estrogen Receptor, ER) o il recettore dei progestinici (Progesterone Receptor, PR) confermato da un’analisi presso il laboratorio locale (nel caso siano disponibili risultati di più analisi e non tutti soddisfino la definizione del criterio di inclusione, tutti i risultati devono essere discussi con il Responsabile del monitoraggio medico per stabilire l’idoneità del/della paziente) • La positività per l’HER2 è definita da una delle seguenti condizioni: immunoistochimica (IIC) con punteggio 3 positivo oppure ibridazione in situ (IIS) positiva • La positività per l’ER e il PR è definita dal riscontro di una quantità di nuclei di cellule tumorali immunoreattivi = 1% • I/Le pazienti che non sono stati/e sottoposti/e ad analisi per l’HER2, l’ER o il PR, il cui stato dell’adenocarcinoma mammario, pertanto, non è noto, non sono idonei/e • Qualsiasi precedente terapia chemioterapica, ormonale o mirata per il TNBC localmente avanzato o metastatico inoperabile • La precedente chemioterapia (inclusi i taxani) e/o la precedente radioterapia, in un contesto neoadiuvante o adiuvante, sono consentite se il trattamento si è verificato = 6 mesi prima dell’avvio del trattamento dello studio (Ciclo [C] 1, Giorno [G] 1) • Qualsiasi terapia antitumorale sistemica entro le 3 settimane (S) precedenti il C1, G1 • Qualsiasi radioterapia mirata a una sede metastatica entro i 28 giorni precedenti il C1, G1 • Intervento chirurgico maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa nei 30 giorni precedenti il C1, G1, oppure previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore nel corso dello studio • Precedente terapia con bevacizumab, sorafenib, sunitinib o altra ipotetica terapia mirata alla via del fattore di crescita dell’endotelio vascolare entro i 2 anni precedenti l’avvio del trattamento dello studio • Precedente esposizione a trattamenti sperimentali mirati a fibrosarcoma rapidamente progressivo (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma, RAF), MEK (MAP chinasi/ERK chinasi) (MAPK [Mitogen-Activated Protein Kinases (protein-chinasi attivate da mitogeni)]/ERK [Extracellular signal Regulated Kinases (protein-chinasi regolate da segnali extracellulari)] o alla via delle MAPK • Precedente terapia con inibitori delle protein chinasi Akt, della fosfoinositide 3 chinasi (Phosphoinositide 3-Kinase, PIK3) e/o dei meccanismi bersaglio della rapamicina (mechanistic Target Of Rapamycin, mTOR) • Precedente terapia con trastuzumab • Neuropatia periferica di grado = 2 • Metastasi cerebrali (sintomatiche o asintomatiche) che non siano state precedentemente trattate, siano in progressione o richiedano qualsiasi tipo di terapia (ad es. radioterapia, intervento chirurgico o steroidi) per il controllo dei sintomi entro i 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio • Anamnesi o evidenza all’esame oftalmologico di patologie retiniche considerate un fattore di rischio per il distacco della retina neurosensoriale/la corioretinopatia sierosa centrale (CRSC), l’occlusione venosa retinica (OVR) o la degenerazione maculare neovascolare • I/Le pazienti saranno esclusi/e qualora presentino attualmente i seguenti fattori di rischio per l’OVR: - Glaucoma non controllato con pressione intraoculare = 21 mmHg - Colesterolo sierico = grado 2 - Ipertrigliceridemia = grado 2 - Iperglicemia (a digiuno) = grado 2 • Cobimetinib viene metabolizzato dall’enzima epatico del citocromo CYP3A4. I farmaci elencati di seguito devono essere evitati. Se l'utilizzo di uno di questi farmaci è necessario, i rischi, i benefici e le possibili alternative dovranno essere discussi con il Medical Monitor prima dell'utilizzo concomitante con cobimetinib. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, as determined by investigator per RECIST v1.1, or death on study from any cause, whichever occurs first. |
L’endpoint primario di efficacia è la SLP, definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di progressione della malattia, come determinato dallo sperimentatore sulla base dei criteri v 1.1 RECIST o la morte durante lo studio per qualsiasi causa, a seconda di quale condizione si verifichi per prima |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The PFS analysis will be performed after approximately 60 investigator- assessed PFS events (estimated to be approximately 21 months after the first patient is enrolled). |
L’analisi di SLP sarà effettuata dopo la valutazione di circa 60 eventi di SLP da parte dello sperimentatore (che si stima avverrà circa 21 mesi dopo l’arruolamento del primo paziente |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival, defined as the time from randomization to death from any cause, regardless of whether the death occurs during the study or following treatment discontinuation. For patients who have not died, OS will be censored at the date of last contact. OS will be analyzed similarly to the primary endpoint. |
La sopravvivenza complessiva viene definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa, indipendentemente dal fatto che la morte avvenga durante lo studio o sia successiva all'interruzione del trattamento. Per i pazienti non deceduti, la SC sarà censurata alla data dell'ultimo contatto. La SC sarà analizzata in modo analogo all'endpoint primario. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
To be done at time of primary analysis |
Da eseguire al momento dell'analisi primaria |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
lo studio inizia con una fase run-in di sicurezza in aperto prima di un’espansione randomizzata cont |
study start with an open label safety run in stage prior to a random. placebo controlled expansion. |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Korea, Republic of |
Taiwan |
United States |
Belgium |
France |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
Czechia |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |