E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Severe post-operative pain |
Dolor postquirúrgico agudo de moderado a intenso |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute post-operative pain |
Dolor postquirúrgico agudo de moderado a intenso |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10036286 |
E.1.2 | Term | Post-operative pain |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004863 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the trial is to collect serum concentration data of tapentadol and its major metabolite tapentadol-O-glucuronide after the administration of a single dose of intravenous tapentadol solution for injection in children aged from birth to less than 2 years, including preterm neonates, after a surgical procedure that routinely produces moderate to severe acute pain requiring opioid treatment. The concentration data will be used to characterize the pharmacokinetic parameters of tapentadol using population and physiologically-based pharmacokinetic approaches. This will enable data based recommendations for the use of tapentadol in children of different ages. |
El objetivo principal del ensayo es recoger datos de la concentración sérica de tapentadol y de su metabolito principal, tapentadol-O-glucurónido, tras la administración de una sola dosis de tapentadol solución inyectable intravenosa en niños desde el nacimiento hasta menos de 2 años, incluidos los neonatos prematuros, después de una intervención quirúrgica que habitualmente produce dolor agudo de moderado a intenso que requiere tratamiento con opioides. Los datos de la concentración se utilizarán para caracterizar los parámetros farmacocinéticos de tapentadol utilizando enfoques farmacocinéticos poblacionales y de base fisiológica. Esto permitirá hacer recomendaciones basadas en datos para el uso de tapentadol en niños de diferentes edades |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of a single dose of tapentadol intravenous solution in the population studied. To explore the effect of intravenous tapentadol solution for injection on moderate to severe pain that, in the opinion of the investigator, requires treatment with an opioid, using validated age appropriate scales. |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de una sola dosis de tapentadol solución intravenosa en la población estudiada. Explorar el efecto de tapentadol solución inyectable intravenosa en el dolor de moderado a intenso que, en la opinión del investigador, requiere tratamiento con un opioide, utilizando escalas validadas apropiadas a la edad. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject?s parent(s) or legal guardian(s) have given written informed consent to participate. 2. Male or female subject aged from birth to less than 2 years, including preterm neonates. 3. Gestational age at least 32 weeks. 4. Postnatal age at least 1 week (age subgroup 3 and age subgroup 4). 5. A body weight below the 97th percentile range according to World Health Organization standards, with a minimum body weight of 1.5 kg. 6. Physical status rated not higher than P3 on the American Society of Anesthesiologists physical status classification. 7. Subject has undergone surgery that, in the investigator?s opinion, would reliably produce moderate to severe pain requiring opioid treatment. 8. Preterm neonatal and neonatal subjects must be on an intensive care unit. 9. At the time of allocation to Investigational Medicinal Product, subject has a sedation score that is not higher than 2 (moderately sedated) on the University of Michigan Sedation Scale. 10. Subject has a reliable venous vascular access for pharmacokinetic blood sampling. |
1. El padre/madre o representante legal del paciente han otorgado su consentimiento informado por escrito para participar. 2. Paciente de ambos sexos con una edad desde el nacimiento hasta menos de 2 años, incluidos los neonatos prematuros 3. Edad gestacional de al menos 32 semanas 4. Edad postnatal de al menos 1 semana (subgrupo de edad 3 y subgrupo de edad 4). 5. Peso corporal por debajo de los límites del percentil 97 conforme a la normativa de la Organización Mundial de la Salud (sección 18.4), con un peso corporal mínimo de 1,5 kg. 6. Una puntuación no superior a P3 del estado físico en la clasificación del estado físico de la Sociedad Americana de Anestesiólogos (sección 18.5). 7. El paciente se ha sometido a cirugía que, en la opinión del investigador, producirá con toda certeza un dolor moderado o intenso que requerirá tratamiento opioide 8. Los pacientes neonatos y neonatos prematuros deben estar en una unidad de cuidados intensivos. 9. En el momento de la asignación al MI, el paciente tiene un nivel de sedación que no supera el nivel 2 (moderadamente sedado) en la escala de sedación de la Universidad de Michigan (sección 18.6). 10. El paciente tiene un acceso vascular venoso seguro para las muestras de sangre farmacocinéticas. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The subject?s parent(s) or legal guardian(s) is an employee of the investigator or trial site, with direct involvement in this trial or other trials under the direction of that investigator or trial site, or the subject, or subject?s parent(s), or legal guardian(s) is a family member of the employees or the investigator. 2. Subject has been previously exposed to tapentadol. 3. Subject has received an experimental drug or used an experimental medical device within 28 days before allocation to Investigational Medicinal Product (IMP), or within a period less than 10 times the drug?s half-life, whichever is longer. 4. Concomitant participation in another interventional clinical trial for the duration of this trial. 5. Subject has undergone brain surgery. 6. Subject requires prolonged mechanical ventilation (more than 48 hours after surgery) or, the subject is mechanically ventilated at the time of allocation to Investigational Medicinal Product. 7. Subject has a history or current condition of any one of the following: ? Seizure disorder. ? Traumatic or hypoxic brain injury, brain contusion, intracranial hematoma/hemorrhage, post-traumatic recovery, brain neoplasm, or episode(s) of unconsciousness of more than 24 hours. 8. Subject has a history or current condition of any one of the following: ? Moderate to severe renal impairment. ? Moderate to severe hepatic impairment. ? Clinically relevant abnormal pulmonary function or clinically relevant respiratory disease that in the opinion of the investigator would put the subject at risk for developing respiratory depression. 9. Subject has signs or symptoms of congestive heart failure (e.g., requiring more than minimal inotropic support, an abnormal lactic acid value >2-times upper limit of normal), or hemorrhagic disorder following surgery. ? Minimal inotropic medication is defined as: ? - Dopamine 3 or more microgram/kg per minute (but not together with epinephrine). ? - Epinephrine 0.03 or more microgram/kg per minute (but not together with dopamine). ? - Milrinone 0.5 or more microgram/kg per minute or less. 10. Subject has a concomitant disease or disorder (e.g., endocrine, metabolic, neurological, or psychiatric disorder, or a febrile seizure or is at risk of, or has, paralytic ileus) that in the opinion of the investigator can affect or compromise subject?s safety during the trial participation. 11. Subject has cognitive or developmental impairment such that trial participation can affect or compromise the subject?s safety, or the subject?s ability to comply with the protocol requirements (as appropriate for the subject?s age), in the investigator?s judgment. Otherwise, subjects with cognitive or developmental impairment can be enrolled in the trial. 12. Subject has a clinically relevant history of hypersensitivity, allergy, or contraindication to tapentadol (or ingredients). 13. Subject has: ? Clinically relevant abnormal ECG in the investigator?s judgment. ? QT or corrected QT (QTc) interval >460 ms. 14. Subject has clinically relevant abnormal lab values from a sample obtained postoperatively and prior to allocation to IMP. The following specifications apply: ? Aspartate transaminase or alanine transaminase is greater than 2.5-times upper limit of normal. ? For age subgroup 1 and age subgroup 2, total bilirubin is greater than 2-times upper limit of normal and direct bilirubin greater than 20% of the total bilirubin. ? For age subgroup 3 and age subgroup 4, total bilirubin is outside of the normal range for the age of the subject. ? Glomerular filtration rate (calculated according to Schwartz et al. 1984): ? - less than 30 mL/min/1.73 m2 for subjects 1 week to 8 weeks post-partum. ? - less than 50 mL/min/1.73 m2 for subjects >8 weeks post-partum. ? Other parameters (in the investigator?s judgment). 15. Sepsis that requires treatment with catecholamines. 16. Subject has been administered a prohibited medication. 17. The mother of a newborn subject or the breastfeeding mother of a subject was administered a prohibited medication. 18. Subject has post-operative, clinically unstable systolic and diastolic blood pressure, heart rate, respiratory depression, or clinically unstable upper or lower airway conditions (in the investigator?s judgment). 19. A peripheral oxygen saturation (SpO2) less than 92% for acyanotic subjects, or less than 75% for cyanotic subjects, with or without supplemental oxygen via nasal cannula, at the time of allocation to IMP. 20. Subject requires positive airway pressure, e.g., in form of a high flow nasal cannula or continuous positive airway pressure. |
1. El padre/madre o representante legal del paciente es un empleado del investigador o del centro del ensayo, con implicación directa en este ensayo u otros ensayos bajo la dirección de dicho investigador o centro del ensayo, o el paciente, o el padre/la madre del paciente, o el representante legal es un familiar de los empleados o del investigador 2. El paciente ha sido previamente expuesto a tapentadol. 3. El paciente ha recibido un medicamento experimental o ha utilizado un dispositivo médico experimental en los 28 días anteriores a la asignación al MI, o dentro de un periodo inferior a 10 veces la semivida del medicamento, el que sea mayor. 4. Participación al mismo tiempo en otro ensayo clínico intervencionista durante el transcurso de este ensayo. 5. El paciente se ha sometido a cirugía cerebral.. 6. El paciente requiere ventilación mecánica prolongada (>48 horas después de la cirugía) o el paciente recibe ventilación mecánica en el momento de la asignación al MI. 7. El paciente tiene antecedentes o actualmente cualquiera de las siguientes enfermedades: ? Trastorno de crisis convulsivas. ? Lesión cerebral traumática o hipóxica, contusión cerebral, hematoma/hemorragia intracraneal, recuperación postraumática, neoplasia cerebral o episodio(s) de pérdida de conocimiento de más de 24 horas. 8. El paciente tiene antecedentes o actualmente cualquiera de las siguientes enfermedades: ? Insuficiencia renal moderada o grave. ? Insuficiencia hepática moderada o grave. ? Función pulmonar anormal clínicamente relevante o enfermedad respiratoria clínicamente relevante que en la opinión del investigador harían que el paciente corriera el riesgo de desarrollar depresión respiratoria. 9. El paciente tiene signos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (p. ej., requiere apoyo con una cantidad más que mínima de medicamentos inotrópicos, un valor anómalo de ácido láctico >2 veces el límite superior de la normalidad) o un trastorno hemorrágico tras la cirugía. ? Una cantidad mínima de medicamentos inotrópicos se define como: ? Dopamina ?3 microgramos/kg por minuto (pero no junto con epinefrina). ? Epinefrina ?0,03 microgramos/kg por minuto (pero no junto con dopamina). ? Milrinona ?0,5 microgramos/kg por minuto o menos. 10. El paciente tiene una enfermedad o trastorno concomitante que en la opinión del investigador pueda afectar o comprometer la seguridad del paciente durante la participación en el ensayo. 11. El paciente tiene un trastorno cognitivo o del desarrollo de forma que la participación en el ensayo pueda afectar o comprometer la seguridad del paciente o la capacidad del paciente de cumplir con los requisitos del protocolo (según proceda para la edad del paciente), en la opinión del investigador. De no ser así, los pacientes con un trastorno cognitivo o del desarrollo se pueden inscribir en el ensayo. 12. El paciente tiene una historia clínicamente relevante de hipersensibilidad, alergia o contraindicación a tapentadol (o a los excipientes). 13. El paciente tiene: ? ECG anómala clínicamente relevante en la opinión del investigador. ? Intervalo QT o QT corregido (QTcF) >460 ms. 14. El paciente tiene valores de laboratorio anómalos clínicamente relevantes de una muestra obtenida después de la cirugía y antes de la asignación al MI. Son aplicables las siguientes especificaciones: ? Aspartato-aminotransferasa o alanina-aminotransferasa >2,5 veces el límite superior de la normalidad. ? En el subgrupo de edad 1 y el subgrupo de edad 2, bilirrubina total >2 veces el límite superior de la normalidad y bilirrubina directa >20 % del valor de bilirrubina total. ? En el subgrupo de edad 3 y el subgrupo de edad 4, la bilirrubina total está fuera de los intervalos normales para la edad del paciente. ? Tasa de filtración glomerular (calculada conforme a Schwartz et al. 1984): ? <30 ml/min/1,73 m2 en pacientes de 1 semana a 8 semanas posparto. ? <50 ml/min/1,73 m2 en pacientes >8 semanas posparto. ? Otros parámetros (en la opinión del investigador). 15. Sepsis que requiere tratamiento con catecolaminas. 16. El paciente ha recibido un medicamento prohibido (ver Medicamentos/tratamientos prohibidos). 17. La madre de un paciente neonato o la madre en periodo de lactancia de un paciente recibió un medicamento prohibido (ver Medicamentos/tratamientos prohibidos). 18. El paciente tiene tensión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardiaca o depresión respiratoria posoperatorias clínicamente inestables, o afecciones clínicamente inestables en las vías respiratorias altas o bajas (en la opinión del investigador). 19. Una saturación de oxígeno periférico (SpO2) <92% en pacientes acianóticos o <75 % en pacientes cianóticos, con o sin aporte de oxígeno mediante cánula nasal, en el momento de la asignación al MI. 20. El paciente requiere presión positiva en las vías respiratorias, p. ej., en forma de una cánula nasal de flujo alto o presión positiva continua en las vías respiratorias |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
? Pharmacokinetic evaluation based on serum concentrations of tapentadol, and ? Pharmacokinetic evaluation based on serum concentrations of tapentadol-O-glucuronide. |
- Evaluación farmacocinética basada en las concentraciones séricas de tapentadol - Evaluación farmacocinética basada en las concentraciones séricas de tapentadol-O-glucurónido |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Blood samples taken within 10 hours of IMP intake at 3 time points per subject. |
Muestras de sangre extraídas en las 10 horas siguientes a la administración del MI en 3 tiempos por paciente |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
No secondary endpoints |
No hay criterio evaluacion secundario |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
No secondary endpoints |
No hay criterio evaluacion secundario |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Staggered recruitment by age starting with the recruitment of subjects in age group 1. At least 4 subjects must be enrolled and dosed in an older age subgroup to assess targeted exposure and safety before enrollment of subjects in the next younger age subgroup. |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |