Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination with VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma who are Ineligible for High-dose Therapy
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Summary
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EudraCT number |
2014-002272-88 |
Trial protocol |
HU BE ES CZ IT DE BG RO PL HR GR PT |
Global end of trial date |
07 Aug 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Aug 2025
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First version publication date |
21 Aug 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
54767414MMY3007
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02195479 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Janssen-Cilag International N.V.
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Sponsor organisation address |
Turnhoutseweg 30, Beerse, Belgium, B-2340
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Public contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International N.V., ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International N.V., ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 May 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Aug 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this trial was to determine if the addition of daratumumab to VELCADE-melphalan-prednisone (VMP) would prolong progression-free survival (PFS) compared with VMP.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Jan 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
98 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 103
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Georgia: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
North Macedonia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 66
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 23
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Worldwide total number of subjects |
706
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EEA total number of subjects |
411
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
60
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From 65 to 84 years |
635
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85 years and over |
11
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Total of 706 participants were enrolled in the study, out of which 700 participants received study treatment and no participant completed the study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Velcade, Melphalan and Prednisone (VMP) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received Velcade (bortezomib) 1.3 milligrams per square meter (mg/m^2) as subcutaneous (SC) injection, twice weekly (BIW) at Weeks (wks) 1, 2, 4 and 5 in Cycle (C) 1 followed by once weekly (QW) at Weeks 1, 2, 4 and 5 in Cycles 2 to 9, melphalan 9 mg/m^2 orally once daily (QD) on Days 1 to 4 and prednisone 60 mg/m^2 orally QD on Days 1 to 4 of each cycle up to Cycle 9. Each treatment cycle was of 6 weeks. After completion of treatment, participants entered follow-up (FU) phase and were not started on subsequent anti-myeloma therapy without confirmed disease progression (assessed by the International Myeloma Working Group [IMWG] criteria). After implementation of Amendment 7, post interim overall survival (OS) analysis, sponsor confirmation of disease progression was no longer required prior to initiation of subsequent anti-myeloma therapy, except for participants who progressed on VMP arm and requested subsequent therapy with daratumumab. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Velcade
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Participants received Velcade 1.3 mg/m^2 as SC injection, BIW at Weeks 1, 2, 4 and 5 in Cycle 1 followed by QW at Weeks 1, 2, 4 and 5 in Cycles 2 to 9.
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Investigational medicinal product name |
Prednisone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received prednisone 60 mg/m^2 orally QD on Days 1 to 4 of each cycle up to Cycle 9.
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Investigational medicinal product name |
Melphalan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received melphalan 9 mg/m^2 orally QD on Days 1 to 4 of each cycle up to Cycle 9.
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Arm title
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Daratumumab, Velcade, Melphalan and Prednisone (D-VMP) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received Velcade 1.3 mg/m^2 as SC injection, BIW at wks 1, 2, 4 and 5 in C1 followed by QW at wks 1, 2, 4 and 5 in C2-9, melphalan 9 mg/m^2, orally QD on Days 1-4 and prednisone 60 mg/m^2, orally QD on Days 2-4 of each cycle up to C9. Participants also received daratumumab 16 milligrams per kilogram(mg/kg) as intravenous(IV) infusion QW for 6 wks in C1, Q3W in C2-9 and thereafter, Q4W (post-VMP phase) until PD, unacceptable toxicity, or study end. On Day 1 of each cycle, dexamethasone 20 mg IV or per oral was given 1 hour or less prior to daratumumab infusion as premedication and prednisone substitute. Each cycle was 6 wks. After Amendment 7, participants who were ongoing with daratumumab IV were given an option to switch to daratumumab SC injection on Day 1 of any cycle, per investigator’s discretion. After completion of treatment, participants entered FU phase and were not started on subsequent anti-myeloma therapy without confirmed PD (assessed by IMWG criteria). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Velcade
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Participants received Velcade 1.3 mg/m^2 as SC injection, BIW at Weeks 1, 2, 4 and 5 in Cycle 1 followed by QW at weeks 1, 2, 4 and 5 in Cycles 2 to 9.
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Investigational medicinal product name |
Melphalan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received melphalan 9 mg/m^2 orally QD on Days 1 to 4 of each cycle up to Cycle 9.
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Investigational medicinal product name |
Prednisone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received prednisone 60 mg/m^2 orally QD on Days 2 to 4 of each cycle up to Cycle 9.
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Investigational medicinal product name |
Daratumumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received daratumumab 16 mg/kg as IV infusion QW for 6 weeks in Cycle 1 and then once every 3 weeks in Cycle 2 to 9 and thereafter, once every 4 weeks (post-VMP phase) until PD, unacceptable toxicity, or study end.
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Investigational medicinal product name |
Daratumumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
After Amendment 7, participants who were ongoing with daratumumab IV treatment were given an option to switch to daratumumab SC injection on Day 1 of any cycle, at investigator’s discretion, until PD, unacceptable toxicity, or study end.
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravascular use
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Dosage and administration details |
Participants received dexamethasone 20 mg IV 1 hour or less prior to daratumumab infusion as pre medication and prednisone substitute on Day 1 of each cycle.
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received dexamethasone 20 mg per oral 1 hour or less prior to daratumumab infusion as pre medication and prednisone substitute on Day 1 of each cycle.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Velcade, Melphalan and Prednisone (VMP)
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Reporting group description |
Participants received Velcade (bortezomib) 1.3 milligrams per square meter (mg/m^2) as subcutaneous (SC) injection, twice weekly (BIW) at Weeks (wks) 1, 2, 4 and 5 in Cycle (C) 1 followed by once weekly (QW) at Weeks 1, 2, 4 and 5 in Cycles 2 to 9, melphalan 9 mg/m^2 orally once daily (QD) on Days 1 to 4 and prednisone 60 mg/m^2 orally QD on Days 1 to 4 of each cycle up to Cycle 9. Each treatment cycle was of 6 weeks. After completion of treatment, participants entered follow-up (FU) phase and were not started on subsequent anti-myeloma therapy without confirmed disease progression (assessed by the International Myeloma Working Group [IMWG] criteria). After implementation of Amendment 7, post interim overall survival (OS) analysis, sponsor confirmation of disease progression was no longer required prior to initiation of subsequent anti-myeloma therapy, except for participants who progressed on VMP arm and requested subsequent therapy with daratumumab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Daratumumab, Velcade, Melphalan and Prednisone (D-VMP)
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Reporting group description |
Participants received Velcade 1.3 mg/m^2 as SC injection, BIW at wks 1, 2, 4 and 5 in C1 followed by QW at wks 1, 2, 4 and 5 in C2-9, melphalan 9 mg/m^2, orally QD on Days 1-4 and prednisone 60 mg/m^2, orally QD on Days 2-4 of each cycle up to C9. Participants also received daratumumab 16 milligrams per kilogram(mg/kg) as intravenous(IV) infusion QW for 6 wks in C1, Q3W in C2-9 and thereafter, Q4W (post-VMP phase) until PD, unacceptable toxicity, or study end. On Day 1 of each cycle, dexamethasone 20 mg IV or per oral was given 1 hour or less prior to daratumumab infusion as premedication and prednisone substitute. Each cycle was 6 wks. After Amendment 7, participants who were ongoing with daratumumab IV were given an option to switch to daratumumab SC injection on Day 1 of any cycle, per investigator’s discretion. After completion of treatment, participants entered FU phase and were not started on subsequent anti-myeloma therapy without confirmed PD (assessed by IMWG criteria). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Velcade, Melphalan and Prednisone (VMP)
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Reporting group description |
Participants received Velcade (bortezomib) 1.3 milligrams per square meter (mg/m^2) as subcutaneous (SC) injection, twice weekly (BIW) at Weeks (wks) 1, 2, 4 and 5 in Cycle (C) 1 followed by once weekly (QW) at Weeks 1, 2, 4 and 5 in Cycles 2 to 9, melphalan 9 mg/m^2 orally once daily (QD) on Days 1 to 4 and prednisone 60 mg/m^2 orally QD on Days 1 to 4 of each cycle up to Cycle 9. Each treatment cycle was of 6 weeks. After completion of treatment, participants entered follow-up (FU) phase and were not started on subsequent anti-myeloma therapy without confirmed disease progression (assessed by the International Myeloma Working Group [IMWG] criteria). After implementation of Amendment 7, post interim overall survival (OS) analysis, sponsor confirmation of disease progression was no longer required prior to initiation of subsequent anti-myeloma therapy, except for participants who progressed on VMP arm and requested subsequent therapy with daratumumab. | ||
Reporting group title |
Daratumumab, Velcade, Melphalan and Prednisone (D-VMP)
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Reporting group description |
Participants received Velcade 1.3 mg/m^2 as SC injection, BIW at wks 1, 2, 4 and 5 in C1 followed by QW at wks 1, 2, 4 and 5 in C2-9, melphalan 9 mg/m^2, orally QD on Days 1-4 and prednisone 60 mg/m^2, orally QD on Days 2-4 of each cycle up to C9. Participants also received daratumumab 16 milligrams per kilogram(mg/kg) as intravenous(IV) infusion QW for 6 wks in C1, Q3W in C2-9 and thereafter, Q4W (post-VMP phase) until PD, unacceptable toxicity, or study end. On Day 1 of each cycle, dexamethasone 20 mg IV or per oral was given 1 hour or less prior to daratumumab infusion as premedication and prednisone substitute. Each cycle was 6 wks. After Amendment 7, participants who were ongoing with daratumumab IV were given an option to switch to daratumumab SC injection on Day 1 of any cycle, per investigator’s discretion. After completion of treatment, participants entered FU phase and were not started on subsequent anti-myeloma therapy without confirmed PD (assessed by IMWG criteria). | ||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) [1] | ||||||||||||
End point description |
PFS: time from date of randomisation to PD/death. PD(IMWG)-Increase of 25% from lowest response value in any 1: Serum M-component (absolute increase >=0.5 grams per deciliter[g/dL]); Urine M-component (absolute increase >=200 milligrams[mg]/24 hours); Only participants without measurable serum and urine M-protein levels: difference between involved and uninvolved free light chain(FLC) levels(absolute increase>10mg/dL); Only participants without measurable serum and urine M-protein levels, without measurable disease by FLC levels, bone marrow Plasma cells(PC)% (absolute% >=10%);Bone marrow PC%: absolute% >10%; Definite development of new bone lesions/soft tissue plasmacytomas/definite increase in size of existing bone lesions/soft tissue plasmacytomas and Development of hypercalcemia (corrected serum calcium>11.5mg/dL) attributed solely to PC proliferative disorder. Intent-to-treat(ITT):all participants randomised. 99999:median/95% CI not estimable due to insufficient number of events.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 2.4 years
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
ORR: percentage of participants who achieved a partial response (PR) or better, according to IMWG criteria. IMWG criteria for PR: greater than or equal to (>=) 50 percentage (%) reduction of serum M-protein and reduction in 24 hour urinary M-protein by >=90% or to less than (<) 200 mg/24 hours, if serum and urine M-protein are not measurable, decrease of >=50% in difference between involved and uninvolved FLC levels was required in place of M-protein criteria, If serum and urine M-protein were not measurable, and serum free light assay was also not measurable, >=50% reduction in bone marrow plasma cells (PC) was required in place of M-protein, provided baseline bone marrow PC percentage was >=30%, in addition to above criteria, if present at baseline, a >=50% reduction in size of soft tissue plasmacytomas was also required. ITT set: all participants randomised into the study; classified according to assigned treatment group, regardless of actual the treatment received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 2.4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Very Good Partial Response (VGPR) or Better | ||||||||||||
End point description |
VGPR or better rate was defined as the percentage of participants who achieved VGPR or complete response (CR) (including stringent complete response [sCR]) according to the IMWG criteria during or after the study treatment. VGPR: Serum and urine component detectable by immunofixation but not on electrophoresis, or >=90% reduction in serum M-protein plus urine M-protein level <100 mg per 24 hour; CR: negative immunofixation on the serum and urine, Disappearance of any soft tissue plasmacytomas and <5% PC in bone marrow; sCR: CR in addition to having a normal FLC ratio and an absence of clonal cells in bone marrow by immunohistochemistry, immunofluorescence, 2-4 color flow cytometry. ITT set: all participants randomised into the study; classified according to assigned treatment group, regardless of the actual treatment received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 2.4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Stringent Complete Response (sCR) | ||||||||||||
End point description |
sCR as per IMWG criteria was CR plus normal FLC ratio and absence of clonal PCs by immunohistochemistry, immunofluorescence or 2- to 4-color flow cytometry. CR: Negative immunofixation on the serum and urine; Disappearance of any soft tissue plasmacytomas; <5% PC in bone marrow. ITT set included all participants randomised into the study; classified according to assigned treatment group, regardless of the actual treatment received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 2.4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Complete Response (CR) or Better | ||||||||||||
End point description |
CR or better rate was defined as the percentage of participants with a CR or better (that is. CR and sCR) as per IMWG criteria. CR: as negative immunofixation on the serum and urine and disappearance of soft tissue plasmacytomas and <5 percent plasma cells in bone marrow; sCR: CR plus normal FLC ratio and absence of clonal PCs by immunohistochemistry, immunofluorescence or 2- to 4-color flow cytometry. ITT set included all participants randomised into the study; classified according to assigned treatment group, regardless of the actual treatment received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 2.4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Negative Minimal Residual Disease (MRD) | ||||||||||||
End point description |
The Minimal Residual Disease negativity rate was defined as the percentage of participants who had negative MRD (detection of less than 1 malignant cell among 100,000 normal cells) assessment at any timepoint after the first dose of study drugs by evaluation of bone marrow aspirates or whole blood at 10^-5 threshold. MRD was evaluated by using Deoxyribonucleic acid (DNA) sequencing of immunoglobulin genes. MRD was assessed in participants who achieved complete response or stringent complete response (CR/sCR). ITT set included all participants randomised into the study; classified according to assigned treatment group, regardless of the actual treatment received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 8.3 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was measured from the date of randomisation to date of death. Median Overall Survival was estimated by using the Kaplan-Meier method. ITT set included all participants randomised into the study; classified according to assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. Here, '99999' signifies that upper limit of 95% CI was not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 8.3 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Disease Progression (TTP) | ||||||||||||
End point description |
TTP: Time from date of randomisation to date of first documented evidence of confirmed PD or death due to PD, whichever occurs first. PD(IMWG)-Increase of 25% from lowest response value in any 1: Serum M-component (absolute increase >=0.5g/dL); Urine M-component (absolute increase >=200mg/24hours); Only in participants without measurable serum and urine M-protein levels: difference between involved and uninvolved FLC levels (absolute increase >10mg/dL); Only in participants without measurable serum and urine M-protein levels and without measurable disease by FLC levels, bone marrow PC% (absolute% >=10%); Bone marrow PC%: absolute% >10%; Definite development of new bone lesions/soft tissue plasmacytomas or definite increase in size of existing bone lesions/soft tissue plasmacytomas and Development of hypercalcemia (corrected serum calcium>11.5mg/dL) that attributed solely to PC proliferative disorder. ITT set. 99999:median/95% CI was not estimable due to insufficient number of events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 2.4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Response (TTR) | ||||||||||||
End point description |
TTR: time between date of randomisation and first efficacy evaluation that participant had met all criteria for PR or better. PR: >=50% reduction of serum and reduction in 24hour(h) urinary M-protein by >=90% or to <200mg/24h; If serum and urine M-protein were not measurable, decrease of >=50% in difference between involved and uninvolved FLC levels required in place of M-protein criteria; If serum and urine M-protein were not measurable and serum free light assay was also not measurable, >=50% reduction in bone marrow PCs required in place of M-protein, provided baseline bone marrow PC% >=30%; if present at baseline, >=50% reduction in size of soft tissue plasmacytomas required. Response-evaluable set (RES): participants who confirmed diagnosis of MM and measurable disease at baseline or screening, must receive at least 1 component of study treatment and adequate post-baseline disease assessments. N(overall number of participants analysed)=participants evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 2.4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival on Next Line of Therapy (PFS2) | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival after next-line therapy is defined as the time from randomisation to progression on the next line of subsequent antimyeloma therapy or death due to any cause (prior to start of second line of antimyeloma therapy), whichever comes first. Disease progression on next line of treatment was based on investigator judgment. ITT set included all participants randomised into the study; classified according to assigned treatment group, regardless of the actual treatment received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 8.3 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||
End point description |
DOR: time between first documentation of response(confirmed PR/better) and date of PD or death due to PD. PD(IMWG criteria):PD increase of 25% from lowest response value in any: Serum M-component(absolute increase>=0.5g/dL);Urine M-component(absolute increase>=200mg/24h); Only participants without measurable serum and urine M-protein levels: difference between involved and uninvolved FLC levels (absolute increase>10mg/dL);Only participants without measurable serum and urine M-protein levels and without measurable disease by FLC levels, bone marrow PC(absolute%>=10%);Bone marrow PC%:absolute%>10%;Definite development of new bone lesions/soft tissue plasmacytomas/definite increase in size of existing bone lesions/soft tissue plasmacytomas and Development of hypercalcemia(corrected serum calcium >11.5mg/dL) attributed to PC proliferative disorder. RES. N:participants evaluable for this endpoint. 99999:median and 95% CI not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first documentation of response up to 2.4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Next Treatment (TNT) | ||||||||||||
End point description |
Time to next treatment was defined as the time from randomisation to the start of the next-line treatment. Kaplan-Meier method was used for the analysis. ITT set included all participants randomised into the study; classified according to assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. Here, '99999' signifies that upper limit of 95% CI was not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 8.3 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Best M-protein Response | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with Best M- protein response (BMpR) of 100% reduction and >=90% to <100% reduction were assessed. Best M-protein response was defined as the maximal percent reduction or the lowest percent increase from baseline in serum M-protein for participants with measurable heavy chain at baseline or urine M-protein for participants without measurable heavy chain, but with measurable light chain disease at baseline. For participants without measurable heavy chain and light chain disease at baseline, best response in serum free light chain (FLC) was defined as the maximal percent reduction or the lowest percent increase from baseline in the difference between involved and uninvolved serum FLC level (dFLC). Response-evaluable set was used. Here, ‘n’ (number analysed) signifies number of participants analysed for each specified category
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2.4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ)-C30: Emotional Functioning Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30: 30 items self-reporting questionnaire, with 1 week recall period, resulting in 5 functional scales (physical functioning, role functioning, emotional functioning, cognitive functioning, social functioning), 1 Global Health Status(GHS) scale, 3 symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, pain), 6 single symptom items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, financial difficulties). Questionnaire had 28 items with 4-point Likert type responses (1=not at all; 4=very much) to assess functioning and symptoms; 2 items with 7-point Likert scales (1=poor; 7=excellent) for global health and overall QoL. Scores transformed to 0-100 scale, higher scores=better GHS, better functioning, more symptoms. Negative change from baseline values for function and GHS scale= deterioration in quality of life or functioning and positive values indicate improvement. ITT set used. N=participants evaluable for this endpoint; n=participants analysed at each specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day -24), Months 3, 6, 9, 12 ,18, 24, 30, 36, 42 and 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ)-C30: Global Health Scale | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30: 30 items self-reporting questionnaire, with 1 week recall period, resulting in 5 functional scales (physical functioning, role functioning, emotional functioning, cognitive functioning, and social functioning), 1 GHS scale, 3 symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, and pain), and 6 single symptom items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties). Questionnaire had 28 items with 4-point Likert type responses (1=not at all; 4=very much) to assess functioning and symptoms; 2 items with 7-point Likert scales (1=poor; 7=excellent) for global health and overall QoL. Scores were transformed to 0-100 scale, higher scores=better GHS, better functioning, more symptoms. Negative change from baseline values for function and GHS scale=deterioration in quality of life or functioning and positive values indicate improvement. ITT used. N=participants evaluable for this endpoint; n=participants analysed at each specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day -24), Months 3, 6, 9, 12 ,18, 24, 30, 36, 42 and 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in EuroQol-5 Dimensions-5 Levels (EQ-5D-5L): Visual Analogue Scale (VAS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-5L was a standardized, participant-rated questionnaire to assess health-related quality of life. The EQ-5D-5L included 2 components: the EQ-5D-5L health state profile (descriptive system) and the EQ-5D-5L Visual Analog Scale. The Visual Analogue Scale was designed to rate the participant’s current health state on a scale from 0 to 100, where 0 represents the worst imaginable health state and 100 represents the best imaginable health state. ITT set: participants randomised into the study; classified according to assigned treatment group, regardless actual treatment received. ‘N’ (overall number of participants analysed) signifies participants evaluable for this endpoint; ‘n’ (number analysed) signifies number of participants who were analysed at each specified timepoint, for each arm, respectively.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day -24), Months 3, 6, 9, 12 ,18, 24, 30, 36, 42 and 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in EuroQol 5 Dimensions-5 Level (EQ-5D-5L) Utility Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-5L included health state profile (descriptive system) and VAS. EQ-5D-5L descriptive system provided profile of participant’s health state 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, anxiety/depression. Each dimension had 5 response (no problems, slight problems, moderate problems, severe problems and extreme problems) reflected increasing levels of difficulty. Participant was asked for current health state by selecting most appropriate level in each of 5 dimensions. Responses to 5 dimension scores were combined and converted into single preference-weighted health utility index score 0(worst health state) to 1(better health state) representing GHS of individual based on UK scoring algorithm. ITT set. N=participants evaluable for this endpoint; n=number of participants who were analysed at each specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day -24), Months 3, 6, 9, 12 ,18, 24, 30, 36, 42 and 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival at Data Cutoff Date of 24 June 2019 | ||||||||||||
End point description |
PFS- duration from date of randomisation to PD/death, whichever occurs first. PD per IMWG criteria-Increase of 25% from lowest response value in 1 of following: Serum M-component (absolute increase >=0.5 g/dL); Urine M-component (absolute increase >=200 mg/24 hours); Only participants without measurable serum and urine M-protein levels: difference between involved and uninvolved FLC levels (absolute increase >10 mg/dL); Only participants without measurable serum and urine M-protein levels, without measurable disease by FLC levels, bone marrow PC % (absolute % >=10%); Bone marrow PC %: absolute % >10%; Definite development of new bone lesions/soft tissue plasmacytomas/definite increase in size of existing bone lesions/soft tissue plasmacytomas and development of hypercalcemia (corrected serum calcium [CSC] >11.5 mg/dL) that can be attributed solely to the PC proliferative disorder. ITT set was used.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 4.4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From start of treatment (Day 1) up to 30 days after last dose of study treatment (up to 8.2 years)
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Adverse event reporting additional description |
Safety population defined as participants who had received at least 1 administration of any study treatment (partial or complete) and were analyzed according to treatment actually received. In this study, 'occurrences causally related to treatment' represented the occurrences related to daratumumab treatment only.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Velcade, Melphalan and Prednisone (VMP)
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Reporting group description |
Participants received Velcade (bortezomib) 1.3 milligrams per square meter (mg/m^2) as subcutaneous (SC) injection, twice weekly (BIW) at Weeks (wks) 1, 2, 4 and 5 in Cycle (C) 1 followed by once weekly (QW) at Weeks 1, 2, 4 and 5 in Cycles 2 to 9, melphalan 9 mg/m^2 orally once daily (QD) on Days 1 to 4 and prednisone 60 mg/m^2 orally QD on Days 1 to 4 of each cycle up to Cycle 9. Each treatment cycle was of 6 weeks. After completion of treatment, participants entered follow-up (FU) phase and were not started on subsequent anti-myeloma therapy without confirmed disease progression (assessed by the International Myeloma Working Group [IMWG] criteria). After implementation of Amendment 7, post interim overall survival (OS) analysis, sponsor confirmation of disease progression was no longer required prior to initiation of subsequent anti-myeloma therapy, except for participants who progressed on VMP arm and requested subsequent therapy with daratumumab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Daratumumab, Velcade, Melphalan and Prednisone (D-VMP)
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Reporting group description |
Participants received Velcade 1.3 mg/m^2 as SC injection, BIW at wks 1, 2, 4 and 5 in C1 followed by QW at wks 1, 2, 4 and 5 in C2-9, melphalan 9 mg/m^2, orally QD on Days 1-4 and prednisone 60 mg/m^2, orally QD on Days 2-4 of each cycle up to C9. Participants also received daratumumab 16 milligrams per kilogram(mg/kg) as intravenous(IV) infusion QW for 6 wks in C1, Q3W in C2-9 and thereafter, Q4W (post-VMP phase) until PD, unacceptable toxicity, or study end. On Day 1 of each cycle, dexamethasone 20 mg IV or per oral was given 1 hour or less prior to daratumumab infusion as premedication and prednisone substitute. Each cycle was 6 wks. After Amendment 7, participants who were ongoing with daratumumab IV were given an option to switch to daratumumab SC injection on Day 1 of any cycle, per investigator’s discretion. After completion of treatment, participants entered FU phase and were not started on subsequent anti-myeloma therapy without confirmed PD (assessed by IMWG criteria). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Nov 2014 |
The overall reason for the amendment was to incorporate investigator feedback into the protocol, to further clarify MRD monitoring, to clarify safety reporting requirements for sites in Japan, to incorporate updated IMWG criteria |
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05 Nov 2015 |
The overall reason for the amendment was to provide updated guidance with respect to VELCADE dose modifications (per the Summary of Product Characteristics [SmPC] and United Sates Package Insert [USPI]) and to align with the VELCADE label regarding dose modifications, to incorporate investigator feedback into the protocol, and to revise operational aspects of the study and provide clarifications on study procedures. |
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25 Jul 2016 |
The overall reason for the amendment was the Safety Evaluations included in Protocol Amendment 2 (dated 05 Nov 2015) for the chemistry panel (that is, the analysis of sodium and potassium levels) would require the collection of results to be done retrospectively from the date of participant consent for the duration of the study, if collected as part of routine care. The baseline data, if available, were needed in order to effectively analyze safety with respect to changes in sodium/potassium levels while on treatment with respect to the investigational agent daratumumab in this combination with VMP in the frontline setting of treatment for multiple myeloma in an elderly population. This does not require any additional testing nor does it required a change to the Informed Consent Form or the request for additional consent from the participants. |
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11 Nov 2016 |
The overall reason for the amendment was the International Myeloma Working Group (IMWG) had recently defined new categories of Minimal Residual Disease (MRD)–negativity and had clarified several aspects of disease response assessment along with clinical trial endpoints (Kumar, 2016). In order for Protocol MMY3007 to be aligned with the new categories of MRD-negativity, the time points for collection of bone marrow for MRD assessment must be revised. |
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14 Feb 2018 |
The overall reason for the amendment was based on the Independent Data Monitoring Committee (IDMC) recommendation following review of data from the second interim analysis, the study was amended to allow participants in Arm A (VELCADE [bortezomib]-melphalan-prednisone [VMP] alone) access to daratumumab after sponsor confirmation of disease progression (PD) per International Myeloma Working Group criteria. |
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26 Jun 2019 |
The overall reason for the amendment was in response to identification of a new important risk (hepatitis B virus [HBV] reactivation). |
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16 Dec 2019 |
The overall reason for the amendment was to allow participants in Treatment Arm B receiving daratumumab IV (16 mg/kg) the option to switch to daratumumab subcutaneous (1800 mg), at the discretion of the investigator. |
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02 Jun 2021 |
The overall reason for this amendment was to define the final overall survival (OS) analysis cutoff and the corresponding end of the electronic case report form (eCRF) data collection. Additionally, this amendment allows participants who were benefiting from treatment with daratumumab had the option to continue to receive study treatment after the final OS analysis. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
