E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
chronic obstructive pulmonary disease |
pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da grave a molto grave |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Obstructive Pulmonary Disease N/A |
pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10010952 |
E.1.2 | Term | COPD |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the effect of Tiotropium + Olodaterol on COPD exacerbations |
L’obiettivo globale dello studio è valutare l’efficacia dell’associazione a dose fissa tiotropio + olodaterolo una volta al giorno in confronto a tiotropio 5 μg (entrambi erogati mediante inalatore Respimat®) sulle riacutizzazioni della BPCO da moderate a gravi, in pazienti con BPCO da grave a molto grave. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the effect of Tiotropium + Olodaterol on hospitalisation associated with exacerbations and survival |
valutare l’effetto dell’associazione a dose fissa tiotropio + olodaterolo una volta al giorno in confronto a tiotropio 5 μg (entrambi erogati mediante inalatore Respimat®) sull'ospedalizzazione associata alle riacutizzazioni della BPCO e la sopravvivenza. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female patients, 40 years of age or older. - Diagnosis of COPD with a documented post-bronchodilator Forced expiratory volume in one second (FEV1)< 60% of predicted normal and a post-bronchodilator FEV1/FVC (Forced vital capacity) <70% at Visit 1 - Documented history of at least one moderate to severe COPD exacerbation in the previous 12 months requiring treatment with systemic corticosteroids and/or antibiotics and/or related hospitalization. - Symptomatically stable as defined by: no evidence of COPD exacerbation requiring use of either antibiotics and/or steroids 4 weeks prior to visit 1 and no evidence of change in their usual COPD medication 4 weeks prior to visit 1. - Current or ex-smokers with a smoking history of more than 10 pack years. |
1.Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato in accordo alle linee guida ICH-GCP prima della partecipazione allo studio, comprensivo di wash-out e restrizioni al trattamento. 2.Pazienti di sesso maschile o femminile, di età uguale o superiore a 40 anni. 3.Tutti i pazienti devono avere una diagnosi di BPCO e devono soddisfare i seguenti criteri spirometrici: ostruzione stabile delle vie aeree con un documentato FEV1 post-broncodilatatore < 60% del valore normale previsto (valore calcolato secondo i criteri definiti da European Coal and Steel Community), ed un FEV1/FVC post-broncodilatatore < 70% alla Visita 1 (vedi Appendice 10.5 per le equazioni del valore normale previsto ECSC). Possono essere usati dati spirometrici storici ottenuti negli ultimi 3 mesi presso il centro o presso un centro di riferimento, oppure possono essere condotte prove di funzionalità polmonare presso il centro sperimentale (vedi Appendice 10.5 per la documentazione spirometrica). 4.Pazienti con una storia documentata (vedi sezione 8.3.1) di almeno una riacutizzazione della BPCO da moderata a grave nei 12 mesi precedenti, che abbia richiesto trattamento con corticosteroidi sistemici a/o antibiotici e/o ospedalizzazione correlata. 5.Lo Sperimentatore dovrà inoltre accertare che il paziente sia sintomaticamente stabile, come definito da: nessuna evidenza di riacutizzazione della BPCO che richieda uso di antibiotici e/o steroidi nelle 4 settimane precedenti la Visita 1, nessuna evidenza di cambio dei farmaci abituali per la BPCO nelle 4 settimane precedenti la Visita 1. 6.I pazienti devono essere fumatori o ex-fumatori con anamnesi di più di 10 pacchetti-anno (vedi Appendice 10.5 per il calcolo del numero di pacchetti-anno). 7.I pazienti devono essere in grado di eseguire tutte le procedure dello studio a discrezione dello sperimentatore, compreso: Prove di funzionalità polmonare tecnicamente accettabili ed eleggibili (se eseguite presso il centro) Follow-up dello stato vitale in caso di interruzione fino alla data di uscita prevista (ovvero 52 settimane dalla prima assunzione del trattamento randomizzato + 21 giorni) Intervista sulle riacutizzazioni della BPCO ogni 6 settimane in caso di interruzione prematura fino alla data di uscita prevista (ovvero 52 settimane dalla prima assunzione del trattamento randomizzato + 21 giorni). 8.I pazienti devono essere in grado di inalare farmaco in modo competente dall’inalatore Respimat® (Appendice 10.1) e da un inalatore dosato (MDI) a giudizio dello sperimentatore. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Significant disease other than COPD. - Clinically relevant abnormal baseline haematology, blood chemistry, urinalysis or creatinine > x2 ULN will be excluded regardless of clinical condition - Current documented history of asthma. For patients with allergic rhinitis or atopy, source documentation is required to verify that the patient does not have asthma - A diagnosis of thyrotoxicosis - A history of myocardial infarction within 6 months of screening visit. - Life-threatening cardiac arrhythmia. - Known active tuberculosis. - Any malignancy unless free of disease for at least 5 years (patients with treated basal cell carcinoma or squamous cell skin cancers are allowed). - A history of cystic fibrosis. - Clinically relevant bronchiectasis. - Patients with severe emphysema requiring endobronchial interventions within 6 months prior to screening - A history of significant alcohol or drug abuse in the opinion of the investigator. - Patients who have undergone thoracotomy with pulmonary resection - Patients being treated with oral or patch ß-adrenergics. - Patients being treated with oral corticosteroid medication at unstable doses - Patients being treated with PDE4 inhibitors within 3 months of screening visit - Patients who have taken an investigational drug within one month or six half-lives - Pregnant or nursing women. - Women of childbearing potential not using a highly effective method of birth control.
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1.Pazienti con patologie significative diverse dalla BPCO; una patologia significativa è definita come una patologia che, a giudizio dello sperimentatore, possa: mettere il paziente a rischio in conseguenza della sua partecipazione allo studio influenzare i risultati dello studio ingenerare perplessità in merito alla capacità del paziente di prendere parte allo studio. 2.Pazienti con, a giudizio dello sperimentatore, valori basali ematologici, ematochimici o urinari anomali in maniera clinicamente significativa, o creatinina > x2 ULN saranno esclusi indipendentemente dalla condizione clinica (una valutazione aggiuntiva di laboratorio non sarà effettuata in questi pazienti). 3.Pazienti con anamnesi corrente documentata di asma. Per i pazienti con rinite allergica o atopia si richiede documentazione per accertare che il paziente non abbia asma. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni: 4.Diagnosi di tireotossicosi (per il noto profilo di effetti collaterali di classe dei β2-agonisti). 5.Anamnesi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la visita di screening (Visita 1). 6.Aritmia cardiaca tale da porre il paziente in pericolo di vita, a giudizio dello sperimentatore. 7.Tubercolosi attiva nota. 8.Qualsiasi neoplasia che non sia in remissione da almeno 5 anni (i pazienti con carcinoma basocellulare trattato o tumori della pelle a cellule squamose sono ammessi). 9.Anamnesi di fibrosi cistica. 10.Bronchiettasie clinicamente evidenti, a giudizio dello sperimentatore. 11.Pazienti con enfisema grave che abbia richiesto intervento endobronchiale nei 6 mesi precedenti lo screening. 12.Anamnesi di etilismo o tossicomania significativi, a giudizio dello sperimentatore. 13.Pazienti che si siano sottoposti a toracotomia con resezione polmonare (i pazienti con anamnesi di toracotomia per altre ragioni devono essere valutati per il criterio di esclusione No. 1). 14.Pazienti in trattamento con agonisti dei recettori β-adrenergici per via orale o transdermica. 15.Pazienti in trattamento con corticosteroidi per via orale a dosi instabili (ovvero per meno di sei settimane alla stessa dose) o a dosi superiori all’equivalente di 10 mg di prednisone al giorno o 20 mg ogni due giorni. 16.Pazienti in trattamento con inibitori della fosfodiesterasi-4 (come ad esempio roflumilast) entro 3 mesi dalla visita di screening non devono essere arruolati e gli inibitori della fosfodiesterasi-4 non devono essere sospesi ai fini del reclutamento nello studio. 17.Pazienti che abbiano assunto un farmaco sperimentale entro un mese o sei emivite (il maggiore fra i due) o qualora la (sotto)classe del farmaco sperimentale sia elencata nel periodo di wash-out specificato nella tabella 4.2.2.1:1 prima della visita di screening (Visita 1). 18.Pazienti con ipersensibilità nota ai farmaci β-adrenergici e/o anticolinergici, benzalconio cloruro (BAC), acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) o a qualsiasi altro componente della soluzione per inalazione Respimat®. 19.Donne in gravidanza o in allattamento. 20.Donne potenzialmente fertili che non usino metodi anticoncezionali altamente efficaci*. Le donne verranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano state sterilizzate chirurgicamente mediante isterectomia o legamento bilaterale delle tube, o non siano in menopausa da almeno 2 anni. 21.Pazienti che siano stati precedentemente randomizzati in questo studio o che stiano partecipando ad un altro studio. 22.Pazienti che non siano in grado di rispettare le restrizioni farmacologiche polmonari prima della randomizzazione. * secondo ICH M3(R2): un metodo anticoncezionale altamente efficace è definito come un metodo che possieda un basso tasso di insuccesso (ovvero minore dell’ 1% annuo) quando usato coerentemente e correttamente
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1: Primary endpoint: annualised rate of moderate to severe COPD exacerbation during the treatment period (within 1 day after the last drug administration date).
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L’endpoint primario è la frequenza annualizzata delle riacutizzazioni da moderate a gravi durante il periodo di trattamento (entro 1 giorno* dopo la data di ultima somministrazione di farmaco). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 52 weeks + 1 day
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52 settimane + 1 giorno |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Key secondary endpoint: time to first moderate to severe COPD exacerbation during the treatment period (within 1 day after the last drug administration date).
2: Time to all-cause mortality (within 1 day after the last drug administration date).
3: Annualised rate of exacerbation leading to hospitalisation during the treatment period (within 1 day after the last drug administration date).
4: Time to first COPD exacerbations leading to hospitalisation during the treatment period (within 1 day after the last drug administration date).
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L’endpoint secondario principale è il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO da moderata a grave durante il periodo di trattamento (entro 1 giorno* dopo la data di ultima somministrazione di farmaco).
Gli endpoints secondari sono: -frequenza annualizzata delle riacutizzazioni che conducono all’ospedalizzazione durante il periodo di trattamento (entro 1 giorno* dopo la data di ultima somministrazione di farmaco). -tempo alla prima riacutizzazione della BPCO che conduca all’ospedalizzazione durante il periodo di trattamento (entro 1 giorno* dopo la data di ultima somministrazione di farmaco). -tempo alla mortalità per tutte le cause (entro 1 giorno* dopo la data di ultima somministrazione di farmaco).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 52 weeks + 1 day
2: 52 weeks + 1 day
3: 52 weeks + 1 day
4: 52 weeks + 1 day
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Per tutti gli end-point: 52 settimane + 1 giorno |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 323 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
Colombia |
Croatia |
Czech Republic |
Denmark |
Ecuador |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Guatemala |
Hong Kong |
Hungary |
India |
Ireland |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Latvia |
Lebanon |
Lithuania |
Malaysia |
Mexico |
Montenegro |
Netherlands |
New Zealand |
Norway |
Philippines |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Serbia |
Singapore |
Slovakia |
Slovenia |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
Thailand |
Tunisia |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
Vietnam |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 26 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 20 |