E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Heterozygous familial hypercholesterolaemia |
hipercolesterolemia familiar heterocigota |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Increased cholesterol in the blood |
Incremento de Colesterol en Sangre |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10057079 |
E.1.2 | Term | Heterozygous familial hypercholesterolemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of 24 weeks of subcutaneous (SC) evolocumab compared with placebo, when added to standard of care, on percent change from baseline in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in pediatric subjects 10 to 17 years of age with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH). |
Evaluar el efecto de añadir evolocumab por vía subcutánea (SC) durante 24 semanas al tratamiento estándar, en comparación con placebo, en el cambio porcentual desde el nivel basal del colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en sujetos pediátricos de 10 a 17 años de edad con HFHe |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? to evaluate the safety of SC evolocumab compared with placebo, when added to standard of care, in pediatric subjects 10 to 17 years of age with HeFH ? to assess the effects of SC evolocumab compared with placebo, when added to standard of care, on mean percent change from baseline to weeks 22 and 24 and change from baseline to week 24 in LDL-C, and on percent change from baseline to week 24 in other lipid parameters in pediatric subjects 10 to 17 years of age with HeFH ? To characterize PK exposure |
- Evaluar la seguridad de añadir evolocumab por vía SC al tratamiento estándar, en comparación con placebo, en sujetos pediátricos de 10 a 17 años de edad con HFHe. - Evaluar los efectos de añadir evolocumab por vía SC al tratamiento estándar, en comparación con placebo, en el cambio porcentual medio del C-LDL entre el nivel basal y las semanas 22 y 24, en el cambio del C-LDL entre el nivel basal y la semana 24, y en el cambio porcentual entre el nivel basal y la semana 24 del colesterol ligado a lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL), la apolipoproteína B (ApoB), la relación colesterol total/C-HDL y la relación ApoB/apolipoproteína A-1 (ApoA1) en sujetos pediátricos de 10 a 17 años de edad con HFHe. - Describir la exposición PK. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Subject has provided informed consent or subject assent prior to initiation of any study-specific activities/procedures. and/or - Subject?s legally acceptable representative has provided informed consent when the subject is legally too young to provide informed consent and the subject has provided written subject assent based on local regulations and/or guidelines prior to any study-specific activities/procedures being initiated. - Male or female, ? 10 to ? 17 years of age at time of randomization (includes the year after the subject completes the 17th year after birth but not the day of completing the 18th year after birth). -Diagnosis of heterozygous familial hypercholesterolemia by local applicable diagnostic criteria for HeFH (ie, criteria outlined by the Simon Broome Register Group [Scientific Steering Committee, 1991] or the Dutch Lipid Clinic Network [World Health Organization, 1999]) or by genetic testing. - On an approved statin with stable dose for ? 4 weeks before LDL-C screening and, in the opinion of the investigator, not requiring up-titration. |
- El sujeto ha proporcionado el consentimiento informado o el asentimiento del sujeto antes de iniciar cualquier procedimiento/actividad específico del estudio. y/o - El representante legal autorizado del sujeto ha dado su consentimiento informado cuando el sujeto es legalmente demasiado joven para dar su consentimiento informado y el sujeto ha proporcionado su asentimiento por escrito de acuerdo con las normativas y/o directrices locales antes de iniciar cualquier actividad/procedimiento específico del estudio. - Hombre o mujer de ? 10 a ? 17 años de edad en el momento de la aleatorización (incluye el año después de que el sujeto cumpla los 17 años, pero no el día que cumple los 18 años). - Diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterozigota según los criterios diagnósticos locales aplicables para la HFHe (es decir, los criterios descritos por el Simon Broome Register Group [Scientific Steering Committee, 1991] o la Dutch Lipid Clinic Network [World Health Organization, 1999]) o mediante pruebas genéticas. - En tratamiento con una estatina aprobada a dosis estables durante ? 4 semanas antes de la determinación del C-LDL de selección y que a criterio del investigador no necesita ajuste ascendente de la dosis. - Si está recibiendo cualquier otro tratamiento hipolipemiante (p. ej., ezetimiba, resinas secuestradoras de ácidos biliares, ácidos grasos omega 3 o niacina), este tratamiento no debe cambiarse durante ? 4 semanas antes de la determinación del C-LDL de selección; los fibratos deben mantenerse estables durante al menos 6 semanas antes de la selección. - C-LDL en ayunas en la selección ? 130 mg/dL (3,4 mmol/L), determinado en el laboratorio central. - Triglicéridos en ayunas ? 400 mg/dL (4,5 mmol/L), determinados en el laboratorio central en la selección. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Type 1 diabetes or newly diagnosed (within 3 months of randomization) type 2 diabetes, or poorly controlled type 2 diabetes (HbA1c > 8.5%) or newly diagnosed impaired glucose tolerance (within 3 months of randomization). - Untreated or inadequately treated hyperthyroidism or hypothyroidism as defined by thyroid stimulating hormone (TSH) < lower limit of normal (LLN) or > 1.5 times the upper limit of normal (ULN), respectively, and free thyroxine (T4) levels that are outside normal range at screening. - Moderate to severe renal dysfunction, defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 ml/min/1.73m2 at screening, confirmed by a repeat measurement at least 1 week apart. - Persistent active liver disease or hepatic dysfunction, defined as aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2 times the ULN as determined by central laboratory analysis at screening, confirmed by a repeat measurement at least 1 week apart. |
- Diabetes tipo 1, o diabetes de tipo 2 recién diagnosticada (en los 3 meses anteriores a la aleatorización) o mal controlada (HbA1c > 8,5%), o intolerancia a la glucosa recientemente diagnosticada (en los 3 meses anteriores a la aleatorización). - Hipertiroidismo o hipotiroidismo no tratados o no tratados adecuadamente, definidos como hormona estimulante del tiroides (TSH) < al límite inferior de la normalidad (LIN) o > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), respectivamente, y niveles de tiroxina (T4) libre fuera del límite normal en la selección. - Insuficiencia renal grave o moderada, definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m2 en la selección, confirmada mediante mediciones repetidas con 1 semana de separación como mínimo. - Enfermedad hepática activa persistente o disfunción hepática, definida por aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,0 veces el límite superior de la normalidad, determinadas mediante análisis en el laboratorio central en la selección y confirmadas mediante mediciones repetidas con 1 semana de separación como mínimo. - CK > 3 veces el LSN en la selección, confirmada mediante mediciones repetidas con 1 semana de separación como mínimo. - Infección activa conocida o disfunción importante hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal o endocrina a criterio del investigador. - Falta de fiabilidad como participante del estudio según los conocimientos del investigador (o persona designada) sobre el sujeto (por ejemplo, abuso de alcohol y otras drogas en el último año, incapacidad o falta de voluntad de seguir el protocolo, o psicosis). - El sujeto ha sido tratado con inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) como anacetrapib, dalcetrapib, evacetrapib en los últimos 12 meses, o con mipomersen o lomitapida en los últimos 5 meses previos a la determinación del C-LDL de selección. - El sujeto ha recibido previamente evolocumab o cualquier otro tratamiento en investigación para inhibir la PCSK9. - Estar recibiendo actualmente tratamiento en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación o haber transcurrido menos de 30 días desde el fin del tratamiento en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación. Están excluidos otros procedimientos o tratamientos experimentales durante la participación en este estudio. - Las mujeres que han experimentado la menarquia y no están dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos aceptables y eficaces durante el tratamiento con el PI (evolocumab o placebo) y durante 15 semanas más después del final del tratamiento con el PI (evolocumab o placebo). Una mujer que ha experimentado la menarquia se considera en edad fértil. Los métodos aceptables para prevenir el embarazo incluyen: abstinencia sexual verdadera cuando esto está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (la abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico y posovulación], la declaración de abstinencia durante la duración del estudio y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables), o el uso de métodos anticonceptivos hormonales (oral, implantable, inyectable, transdérmico, intravaginal), dispositivos intrauterinos (DIU), sistema intrauterino (SIU) de liberación hormonal o de dos (2) métodos de barrera (uno para cada miembro de la pareja y al menos uno de los métodos de barrera debe incluir espermicida, a menos que el espermicida no esté aprobado en el país o región; el hombre debe usar un condón y la mujer debe elegir ya sea un diafragma, un capuchón cervical O una esponja anticonceptiva. Nota: no se puede utilizar conjuntamente un preservativo femenino y otro masculino debido al riesgo de rotura de uno de los preservativos.). Nota: si se administra medicación adicional durante el tratamiento que puede alterar los requisitos de anticonceptivos (esta medicación adicional puede requerir un aumento del número de métodos anticonceptivos y/o del tiempo de uso de los anticonceptivos después de la última dosis de los tratamientos requeridos por el protocolo) el investigador comentará estos cambios con el sujeto del estudio. - Sujeto femenino con una prueba de embarazo positiva. - Mujer embarazada o en período de lactancia, o que planee quedarse embarazada o amamantar durante la selección, durante el tratamiento con el PI (evolocumab o placebo) y en las 15 semanas posteriores al fin del tratamiento con el PI (evolocumab o placebo). Para resto de Criterios ver Protocolo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Percent change from baseline to week 24 in LDL-C |
Cambio porcentual del C-LDL entre el nivel basal y la semana 24. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline and week 24 |
Nivel Basal y la semana 24 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Mean percent change from baseline to weeks 22 and 24 in LDL-C Change from baseline to week 24 in LDL-C Percent change from baseline to week 24 in the following: - non-HDL-C - ApoB - total cholesterol/HDL-C ratio - ApoB/ApoA1 ratio |
Cambio porcentual medio del C-LDL entre el nivel basal y las semanas 22 y 24. Cambio del C-LDL entre el nivel basal y la semana 24. Cambio porcentual entre el nivel basal y la semana 24 en los siguientes parámetros: - C-no-HDL - ApoB - Relación colesterol total/C-HDL - Relación ApoB/ApoA1 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline, week 22 and week 24 |
Nivel Basal, la semana 22 y la semana 24 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
New Zealand |
South Africa |
Turkey |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita, ultimo paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |