| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ADVANCED TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER WITH OR WITHOUT GENOMIC ALTERATIONS IN NOTCH RECEPTORS |
| CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO AVANZADO CON O SIN ALTERACIONES GENÓMICAS EN LOS RECEPTORES NOTCH |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ADVANCED TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER WITH OR WITHOUT GENOMIC ALTERATIONS IN NOTCH RECEPTORS |
| CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO AVANZADO CON O SIN ALTERACIONES GENÓMICAS EN LOS RECEPTORES NOTCH |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| ?To estimate the objective response rate (ORR) of PF-03084014 when given as a single agent in the treatment of patients with advanced TNBC harboring genomic alterations in Notch receptors (NA+). |
| ? Calcular la tasa de respuesta objetiva (TRO) de PF 03084014 administrado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con CMTN avanzado con alteraciones genómicas en los receptores Notch (NA+). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To estimate the ORR of PF-03084014 when given as a single agent in the treatment of patients with advanced TNBC whose tumor tests negative for genomic alterations in Notch receptors (NA-);
?To evaluate progression-free survival (PFS), duration of response (DR), one year survival probability, and overall survival (OS) on PF-03084014 treatment in patients with NA+ or NA- mTNBC;
?To determine the performance of the proposed NGS assay in indentifying patients with NA+ or NA- mTNBC;
?To determine steady state serum concentrations of PF-03084014;
?To characterize the pharmacodynamic effects of PF-03084014 in tumor specimens and peripheral blood;
?To characterize alterations in genes, proteins, and ribonucleic acids (RNAs) relevant to the Notch signaling pathway, to TNBC biology, and to sensitivity/resistance to PF-03084014 in tumor specimens and peripheral blood;
?To evaluate the overall safety profile of PF-03084014. |
? Calcular la TRO de PF 03084014 administrado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con CMTN avanzado cuyos tumores dan negativo para alteraciones genómicas en los receptores Notch (NA?)
? Evaluar la SLP, la duración de respuesta (DR), la probabilidad de supervivencia a un año y la supervivencia global (SG) con el tratamiento con PF 03084014 en pacientes con CMTNm NA+ o NA?
? Determinar el rendimiento del análisis de secuenciación de nueva generación propuesto a la hora de identificar a pacientes con CMTNm NA+ o NA?
? Determinar las Conc. séricas en estadio estacionario de PF 03084014
? Caracterizar los efectos farmacodinámicos de PF 03084014 en muestras tumorales y sangre periférica
? Caracterizar las alteraciones en genes, proteínas y ácidos nucleicos (ARN) relevantes a la vía de señalización de Notch, la biología del CMTN y la sensibilidad/resistencia a PF 03084014 en muestras tumorales y sangre periférica
? Evaluar el perfil de seguridad global de PF 03084014. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Histological or cytological diagnosis of triple negative breast cancer (TNBC) with evidence of a) metastatic or b) locally recurrent advanced disease that is not amenable to resection or radiotherapy with curative intent.
?In all patients, documentation of ER/PR-negative status and HER2/neu receptor- negative status (ie, by fluorescence in situ hybridization (FISH) or chromogenic in situ hybridization (CISH) [where approved] negative or immunohistochemistry (IHC) 0 or +1) on archival biopsy.
2.De novo or previously treated advanced disease in patients whose tumors are NA + provided they have no impending vital organ compromise (visceral).
3.Previously treated with 1 or more prior therapies for advanced disease in patients whose tumors are NA-.
4.At least one measurable tumor lesion as defined by RECIST version 1.1.
5.Availability of an original diagnostic tumor tissue or the most recent metastatic tumor biopsies (archival biopsy or de novo biopsy) a peripheral blood sample for Notch receptors genomic profiling:
?In at least 28 patients, detectable genomic alteration in Notch 1, 2, 3, or 4 receptor in original diagnostic tumor tissue or the most recent metastatic tumor biopsies (archival biopsy or de novo biopsy) as defined by a CLIA-certified NGS assay; presence of Notch 1, 2, 3, or 4 receptor activating alterations must be confirmed by comparison to the germline status, as detected in the peripheral blood sample;
?In at least 20 patients, no detectable genomic alteration in Notch 1, 2, 3, or 4 receptor in original diagnostic tumor tissue or the most recent metastatic tumor biopsies (archival biopsy or de novo biopsy) as defined by a CLIA-certified NGS assay.
6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 or 2.
7.Female, age ? 18 years.
8.Resolved acute effects of any prior therapy to baseline severity or CTCAE Grade ?1 except for those AEs not constituting a safety risk by Investigator judgment.
9.Adequate Bone Marrow Function, including:
?Absolute Neutrophil Count (ANC) ?1,500/?L or ?1.5 x 1 000 000 000/L;
?Platelets ?100,000/?L or ?100 x 1 000 000 000/L;
?Hemoglobin ?9 g/dL.
10.Adequate Renal Function, including:
?Serum creatinine ?1.5 x upper limit of normal (ULN) or estimated creatinine clearance ?60 mL/min as calculated using the method standard for the institution.
11.Adequate Liver Function, including:
?Total serum bilirubin ?1.5 x ULN unless the patient has documented Gilbert syndrome;
?Aspartate and Alanine Aminotransferase (AST and ALT) ?2.5 x ULN; ?5.0 x ULN if there is metastatic liver disease;
?Alkaline phosphatase ?2.5 x ULN; (?5 x ULN in case of bone metastasis).
12.Serum/urine pregnancy test (for patients of childbearing potential) negative at screening.
13.Patients of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use two highly effective methods of contraception throughout the study and for at least 28 days after the last dose of assigned treatment.
Patients who are not of childbearing potential (ie, meet at least 1 of the following criteria):
?Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
?Have medically confirmed ovarian failure; or
?Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause; status may be confirmed by having a serum follicle stimulating hormone (FSH) level within the laboratory?s reference range for postmenopausal women.
14.Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study.
15.Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests and other procedures. |
1. Diagnóstico histológico o citológico de cáncer de mama triple negativo (CMTN) con indicios de enfermedad avanzada a) metastásica o b) localmente recurrente no adecuada para resección o radioterapia con intención curativa.
? En todas las pacientes, documentación del estado negativo de receptores de estrógeno/receptores de progesterona y del estado negativo de receptores de HER2/neu (es decir, mediante hibridación fluorescente in situ [FISH] o hibridación cromogénica in situ [CISH] [cuando esté aprobada] negativas, o inmunohistoquímica [IHC] de 0 o +1) en la biopsia de archivo.
2. Enfermedad avanzada de novo o previamente tratada en pacientes cuyos tumores son NA+, siempre y cuando no haya riesgo de afectación de los órganos vitales (crisis visceral).
3. Previamente tratados con 1 o más terapias para la enfermedad avanzada en pacientes cuyos tumores son NA-.
4. Al menos una lesión tumoral medible como se define en los criterios RECIST, versión 1.1.
5. Disponer de tejido tumoral diagnóstico original o biopsias del tumor metastásico más reciente (biopsia de archivo o de novo) y de una muestra de sangre periférica para el perfil genómico de los receptores Notch:
? En al menos 28 pacientes, una alteración genómica detectable en el receptor Notch 1, 2, 3 o 4 en tejido tumoral diagnóstico original o en biopsias del tumor metastásico más reciente (biopsia de archivo o de novo) definida utilizando un análisis de secuenciación de nueva generación certificado según CLIA; se debe confirmar la presencia de alteraciones activadoras de los receptores Notch 1, 2, 3 o 4 mediante comparación con el estado de la línea germinal, como se detecta en la muestra de sangre periférica;
? En al menos 20 pacientes, ninguna alteración genómica detectable en el receptor Notch 1, 2, 3 o 4 en tejido tumoral diagnóstico original o en biopsias del tumor metastásico más reciente (biopsia de archivo o de novo) definida utilizando un análisis de secuenciación de nueva generación certificado según CLIA.
6. Estado del grupo oncológico cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
7. Mujeres, ?18 años.
8. Efectos agudos resueltos de cualquier tratamiento anterior hasta la intensidad basal o grado ?1 de CTCAE, excepto en el caso de los AA que no constituyan un riesgo de seguridad en la opinión del investigador.
9. Función de la médula ósea adecuada, incluye:
? recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?1500/?l o ?1,5 x 109/l;
? plaquetas ?100 000/?l o ?100 x 109/l;
? hemoglobina ?9 g/dl.
10. Función renal adecuada, incluye:
? creatinina sérica ?1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de la creatinina estimado ?60 ml/min calculado utilizando el método de cálculo estándar del centro.
11. Función hepática adecuada, incluye:
? bilirrubina sérica total ?1,5 x LSN a menos que la paciente tenga síndrome de Gilbert;
? aspartato y alanina-aminotransferasa (ASAT y ALAT) ?2,5 x LSN; ?5,0 x LSN en presencia de enfermedad hepática metastásica;
? fosfatasa alcalina ?2,5 x LSN; (?5 x LSN en presencia de metástasis óseas).
12. Resultado negativo en la prueba de embarazo en suero/orina (en pacientes con capacidad de gestación) en la selección.
13. Las pacientes con capacidad de gestación y en riesgo de quedarse embarazadas deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento asignado.
Las pacientes que no tienen capacidad de gestación (es decir, cumplen al menos 1 de los siguientes criterios):
? se han sometido a histerectomía y/u ooforectomía bilateral y está documentada;
? tienen insuficiencia ovárica médicamente confirmada; o
? han alcanzado el estado posmenopáusico, que se define de la siguiente manera: cese del periodo menstrual durante al menos 12 meses consecutivos sin que se deba a una causa patológica o fisiológica alternativa; el estado se puede confirmar mediante un análisis en suero del nivel de hormona estimulante de folículos con un resultado dentro de los parámetros de referencia para las mujeres posmenopáusicas.
14. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado en persona que indique que la paciente ha sido informada de todos los aspectos pertinentes del estudio.
15. Pacientes que deseen y que sean capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los análisis de laboratorio y demás procedimientos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Known brain metastases.
2.Major surgery within 4 weeks of study entry.
3.Radiation therapy within 4 weeks of study entry; a previously irradiated lesion is non-measurable unless it has progressed since completion of radiation treatment.
4.Systemic anti cancer therapies within 2 weeks of study entry.
5.Prior treatment with gamma secretase inhibitor or other Notch signaling inhibitor.
6.Participation in other studies involving investigational drug(s) (Phases 1-4) within 2 weeks before the current study begins and/or during study participation.
7.Current use or anticipated need for treatment with other anti-cancer drugs.
8.Known malabsorption syndrome or other condition that may impair absorption of PF 03084014 (eg, gastric bypass or lap band).
9.Active and clinically significant bacterial, fungal or viral infection including hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness.
10.Any of the following in the previous 6 months: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, transient ischemic attack or symptomatic pulmonary embolism.
11.QTc interval >470 msec (mean of triplicate electrocardiogram (ECG) readings).
12.Diagnosis of any second malignancy within the last 3 years, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or adequately treated carcinoma in situ of the cervix.
13.Pregnant or breastfeeding patients.
14.Current use or anticipated need for food or drugs that are strong/moderate CYP3A4/5 inhibitors, including their administration within 7 days prior to study entry. Refer to Appendix 3 and Appendix 4 for a list of strong and moderate inhibitors.
15.Current use or anticipated need for food or drugs that are strong CYP3A4/5 inducers, including their administration within 7 days prior to study entry. Refer to Appendix 5 for a list of strong inducers.
16.Current use or anticipated need for treatment with oral anti vitamin K agents or other oral anti coagulants. Treatment with therapeutic doses of low-molecular weight heparin is allowed.
17.Patients who are investigational site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or patients who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the study.
18.Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
1. Metástasis cerebrales conocidas.
2. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a entrar en el estudio.
3. Radioterapia en las 4 semanas anteriores a entrar en el estudio; una lesión previamente irradiada es una lesión no medible a menos que haya avanzado desde la finalización de la radioterapia.
4. Tratamientos antineoplásicos sistémicos en las 2 semanas anteriores a entrar en el estudio.
5. Tratamiento previo con inhibidor de la secretasa gamma u otro inhibidor de la señalización de Notch.
6. Participación en otros estudios con medicamentos en investigación (fases 1-4) en las 2 semanas anteriores al inicio del presente estudio y/o durante la participación en el estudio.
7. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con otros medicamentos antineoplásicos.
8. Síndrome de malabsorción conocido u otra enfermedad que pueda alterar la absorción de PF 03084014 (p. ej., bypass gástrico o banda gástrica).
9. Infección bacteriana, fúngica o vírica activa y clínicamente significativa, incluye hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), constancia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
10. Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, derivación de la arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.
11. Intervalo QTc >470 ms (media de tres lecturas del electrocardiograma [ECG]).
12. Diagnóstico de alguna neoplasia maligna secundaria en los últimos 3 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas adecuadamente tratado, o carcinoma de cuello uterino in situ adecuadamente tratado.
13. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia materna.
14. Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes/moderados de CYP3A4/5, incluida su administración en los 7 días anteriores a entrar en el estudio. Consultar el Anexo 3 y el Anexo 4 para la lista de inhibidores potentes y moderados.
15. Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que se sabe que son inductores potentes de CYP3A4/5, incluida su administración en los 7 días anteriores a entrar en el estudio. Consultar el Anexo 5 para la lista de inductores potentes.
16. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con compuestos antivitamina K orales u otros anticoagulantes orales. El tratamiento con dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular está permitido.
17. Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación directamente implicados en la realización del ensayo y sus familiares, miembros del personal del centro que sean supervisados por el investigador o pacientes que sean empleadas de Pfizer directamente implicadas en la realización del estudio.
18. Otra patología médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, incluye ideación o conducta suicida activa o reciente (en el último año) o una anomalía de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, harían que la paciente no fuera apta para entrar en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ?Objective response (OR) as assessed using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) version 1.1 in patients with NA+ mTNBC. |
| ? Respuesta objetiva (RO), evaluada conforme a los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 en pacientes con CMTNm NA+. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please see the protocol for the timepoints. |
| Por favor, refiéranse al protocolo para el momento de evaluación de esta variable principal |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
?OR as assessed using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) version 1.1 in patients with NA mTNBC;
?Progression-free survival (PFS) in patients with NA+ or NA mTNBC;
?Duration of response (DR) in patients with NA+ or NA mTNBC;
?One-year survival probability in patients with NA+ or NA mTNBC;
?Overall survival (OS) in patients with NA+ or NA mTNBC;
?Type and number of Notch genomic alterations identified by NGS assay in patients with NA+ mTNBC;
?PF-03084014 serum Ctrough levels;
?Pharmacodynamic effects of PF-03084014 in tumor specimens and peripheral blood;
?Alterations in genes, proteins, and RNAs relevant to the Notch signaling pathway, to TNBC biology, and to sensitivity/resistance to PF-03084014 in tumor specimens and peripheral blood;
?Adverse Events as characterized by type, frequency, severity [as graded by National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03, timing, seriousness and relationship to study therapy];
?Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity (as graded by NCI CTCAE version 4.03) and timing. |
? RO evaluada conforme a los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 en pacientes con CMTNm NA?;
? supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con CMTNm NA+ o NA?;
? duración de la respuesta (DR) en pacientes con CMTNm NA+ o NA?;
? probabilidad de supervivencia a un año en pacientes con CMTNm NA+ o NA?;
? supervivencia global (SG) en pacientes con CMTNm NA+ o NA?;
? tipo y número de alteraciones genómicas Notch identificadas mediante análisis de secuenciación de nueva generación en pacientes con CMTNm NA+;
? niveles Cmín séricos de PF 03084014;
? efectos farmacodinámicos de PF 03084014 en muestras tumorales y sangre periférica;
? alteraciones en genes, proteínas y ARN relevantes a la vía de señalización de Notch, la biología del CMTN y la sensibilidad/resistencia a PF 03084014 en muestras tumorales y sangre periférica;
? acontecimientos adversos caracterizados según el tipo, la frecuencia, la intensidad (clasificada utilizando los criterios de terminología común para acontecimientos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer [NCI], versión 4.03), el momento de aparición, la gravedad y la relación con el tratamiento del estudio;
? anomalías de laboratorio caracterizados según el tipo, la frecuencia, la intensidad (clasificada utilizando los CTCAE del NCI, versión 4.03) y el momento de aparición. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please see the protocol for the timepoints. |
| Por favor, refiéranse al protocolo para el momento de evaluación de las variables secundarias |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of trial in a Member State of the European Union is defined as the time at which it is deemed that a sufficient number of patients have been recruited and completed the study as stated in the regulatory application (ie, clinical trial application [CTA]) and ethics application in the Member State.
End of trial in all other participating Countries is defined as last patient last visit (LPLV). |
La finalización del ensayo en un Estado Miembro de la Unión Europea se define como el momento en que se considere que se han incluido a suficientes pacientes y han finalizado el estudio de la forma descrita en la solicitud a las autoridades reguladoras (es decir, Solicitud de Ensayo Clínico [CTA]) y la solicitud al CEIC en el Estado Miembro.
La finalización del ensayo en todos los demás países participantes se define como la última visita de la última paciente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
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