| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Luminal Crohn’s disease patients with steroid free remission for at least 6 months and a combination therapy with infliximab and anti-metabolites for at least 8 months |
| Crohn patiënten met Luminale ziekte die ten minste 6 maanden in remissie zijn en ten minste 8 maanden een combinatie therapie van infliximab met een anti-metaboliet hebben. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Luminal Crohn’s disease patients with steroid free remission for at least 6 months and a combination therapy with infliximab and anti-metabolites for at least 8 months |
| Crohn patiënten met Luminale ziekte die ten minste 6 maanden in remissie zijn en ten minste 8 maanden een combinatie therapie van infliximab met een anti-metaboliet hebben. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of two withdrawal strategies over two years in patients with stable remission for more than 8 months on combination therapy with infliximab and antimetabolites, and demonstrate that continued combination of infliximab and antimetabolites or continued monotherapy with infliximab are both superior to antimetabolites alone for maintaining sustained steroid-free clinical remission, while antimetabolites alone are non-inferior with regards to the mean time spent in remission |
| Het effect beoordelen van twee witdrawal strategieën gedurende twee jaar bij patiënten met een stabiele remissie gedurende meer dan 8 maanden op combinatietherapie met infliximab en antimetabolieten, en aantonen dat voortgezette combinatie van infliximab en antimetabolieten of voortgezette monotherapie met infliximab beide superieur zijn aan antimetabolieten alleen voor behouden van aanhoudende steroïde-vrije klinische remissie, terwijl antimetabolieten alleen niet-inferieur zijn met betrekking tot de gemiddelde tijd die men in remissie is. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To identify baseline predictive factors of relapse in the three study groups. To assess in the three groups: the ability of blood CRP and fecal calprotectin to predict short term relapse in the the groups, time spent in clinical remission, the rate of treatment failure, the time to treatment failure, progression of bowel damage, the evolution of the disability score. To assess the safety and efficacy of infliximab retreatment in the antimetabolites group. To assess in the three study groups: safety, the health related quality of life, direct and indirect costs, evolution of blood CRP and fecal calprotectin. To assess evolution of infliximab trough levels and ATI in the two infliximab scheduled maintenance groups. To assess correlations between a series of biomarkers (proteomics, glycomics, DNA methylation, miRNA, metagenomics) and various clinical and biological outcomes. To assess the impact of 6TGN level on the various clinical and biological outcomes in the purine treated patients
|
| Om baseline voorspellende factoren van terugval in de 3 studiegroepen te identificeren. Om te beoordelen: het vermogen van bloed-CRP en fecaal calprotectine om terugval op korte termijn in de groepen te voorspellen, tijd doorgebracht in klinische remissie, de mate van en de tijd tot falen van de behandeling, progressie van darmschade, de beloop van de invaliditeitsscore. Om de veiligheid/ werkzaamheid van infliximab herbehandeling in de antimetabolieten groep te beoordelen. Om te beoordelen: veiligheid, de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, directe/ indirecte kosten, het beloop van bloed-CRP en fecaal calprotectine. Om het beloop van de dalconcentraties van infliximab en ATI in de 2 geplande onderhoudsgroepen van infliximab te beoordelen. Om correlaties tussen een reeks biomarkers en verschillende klinische en biologische uitkomsten te beoordelen. Om de impact van 6TGN-niveau op klinische en biologische uitkomsten in de met purine behandelde patiënten te beoordelen. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Diagnosis of Crohn’s disease.
• Male or female, age > 18 years.
• Currently treated with a combination therapy with infliximab and anti-metabolites for luminal Crohn’s disease.
• Combined therapy with scheduled infliximab and anti-metabolites for at least 8 months.
• Scheduled administration of infliximab 5 mg/Kg every 8 weeks over the last 4 months.
• Antimetabolites administered at a stable dosage for the last 3 months: at least 1 mg/Kg or 2 mg/Kg for mercaptopurine and azathioprine, respectively, or the highest tolerated dosage if intolerance to standard dose (lower dose than standard dose is also allowed if 6 TGN > 235 pmol) ; at least 15 mg/week subcutaneously for methotrexate.
• Patients in steroid free clinical remission for at least 6 months according to retrospective assessment of the patients’ files.
• CDAI < 150 at baseline.
• A contraceptive during the whole study for childbearing potential female patients.
• Patients able to understand the information provided to them and to give written informed consent for the study
|
- Diagnose Morbus Crohn
- Mannen en vrouwen, leeftijd > 18 jaar
- Huidige behandeling met combinatietherapie met infliximab en anti-metabolitieten
- combinatie therapie met infliximab en anti-metabolitieten gedurende tenminste 8 maanden
- Geplande toediening van infliximab 5 mg/kg om de 8 weken gedurende de laatste 4 maanden.
- Antimetabolieten behandeling met een stabiele dosering gedurende de laatste 3 maanden: ten minste 1 mg/kg of 2 mg kg voor respectievelijk mercaptopurine en azathioprine, of de hoogst getolereerde dosering indien intolerantie voor de standaarddosis (lagere dosering dan de standaarddosis is ook toegestaan) indien 6 TGN> 235 pmol); ten minste 15 mg week subcutaan voor methotrexaat.
- Patiënten met steroïdenvrije klinische remissie gedurende ten minste 6 maanden volgens retrospectieve beoordeling van de patiëntenbestanden.
• CDAI <150 bij baseline.
• Een anticonceptiemiddel gedurende de hele studie voor vruchtbare potentiële vrouwelijke patiënten.
• Patiënten die de aan hen verstrekte informatie begrijpen en schriftelijke toestemming voor het onderzoek geven
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients who have presented a severe acute or delayed reaction to infliximab.
• Perianal fistulae as the main indication for infliximab treatment
• Active perianal/abdominal fistulae at time of inclusion, defined by active drainage
• Patients with ostomy or ileoanal pouch
• Pregnancy or planned pregnancy during the study
• Inability to follow study procedures as judged by the investigator
• Non-compliant subjects.
• Participation in another therapeutic study
• Steroid use ≤6 months prior to screening
• Currently receiving steroids, immunosuppressive agents (other than purine, methotrexate), biologic treatment (other than infliximab) or thalidomide
|
• Patiënten die een ernstige acute of vertraagde reactie op infliximab hebben gekregen.
• Perianale fistels als de belangrijkste indicatie voor behandeling met infliximab
• Actieve perianale / abdominale fistels op het moment van inclusie, gedefinieerd door actieve drainage
• Patiënten met een stoma of een ileoanal pouch
• Zwangerschap of geplande zwangerschap tijdens de studie
• Onvermogen om onderzoeksprocedures te volgen zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Deelname aan een andere therapeutische studie
• Gebruik steroïden ≤6 maanden voorafgaand aan screening
• Momenteel gebruik van steroïden, immunosuppressiva (andere dan purine, methotrexaat), biologicals (anders dan infliximab) of thalidomide
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
There will be two co-primary efficacy end points
Relapse rate at 2 years, relapse being defined by either one of the following events:
- A CDAI≥250 at any visit or between 150 and 250 with an increase of at least 70 points, over two consecutive visits one week apart. This must be associated with a CRP > 5 mg/l or a fecal calprotectin > 250 microg/g
- A new opening fistula, perianal or entero-cutaneous
- An intra-abdominal abscess (size of at least 3 cm) or perianal abscess (size of at least 2 cm) (also considered as treatment failure, see below)
- An episode of intestinal obstruction due to Crohn’s lesions confirmed by medical imaging and requiring hospitalisation (also considered as treatment failure, see below)
Mean restricted time spent in remission
This time will be computed in all patients, from baseline (CDAI <150 and with absence of fistula drainage) until relapse, as defined above, within the 2 first years. First and subsequent remissions (under the predefined treatment strategy according to randomization) will be summed up within the first two years.
|
Er zijn twee co-primaire eindpunten voor werkzaamheid
Terugvalpercentage na 2 jaar, terugval wordt bepaald door een van de volgende gebeurtenissen:
- Een CDAI≥250 bij elk bezoek of tussen 150 en 250 met een toename van ten minste 70 punten, gedurende twee opeenvolgende bezoeken met een tussenpoos van een week. Dit moet in verband worden gebracht met een CRP> 5 mg/l of een fecaal calprotectine> 250 microgram/g
- Een nieuwe fistelopening, perianaal of entero-cutaan
- Een intra-abdominaal abces (grootte van ten minste 3 cm) of perianaal abces (grootte van ten minste 2 cm) (ook beschouwd als mislukte behandeling, zie hieronder)
- Een episode van darmobstructie door Crohn's laesies bevestigd door medische beeldvorming en waarvoor ziekenhuisopname is vereist (ook beschouwd als mislukte behandeling, zie hieronder)
Gemiddelde beperkte tijd doorgebracht in remissie
Deze tijd zal worden berekend bij alle patiënten, vanaf baseline (CDAI <150 en met afwezigheid van fistel drainage) tot terugval, zoals hierboven gedefinieerd, binnen de 2 eerste jaren. Eerste en volgende remissies (onder de vooraf gedefinieerde behandelingsstrategie volgens randomisatie) worden in de eerste twee jaar samengevat.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time to relapse in each arm.
- Factors associated with time to relapse.
- Time to relapse according to CRP and calprotectin value measured every 2 months over the follow up.
- Sustained clinical remission defined by CDAI<150 without steroids over two years.
- Treatment failure rate. Treatment failure is defined by not achieving remission after treatment adaptation following a relapse according to protocol (CDAI<150 or, in case of relapse defined by the occurrence of a new fistula, the absence of fistula closure, defined clinically by the persistence of an opened fistulous track and/or drainage upon gentle pressure). Treatment failure will also be defined by a major treatment side-effect leading to treatment cessation. The occurrence of an intra-abdominal or perianal abscess and the occurrence of an intestinal obstruction due to Crohn’s lesions and requiring a surgical resection or an endoscopic dilatation are also directly considered as treatment failure and will not be managed by treatment adaptation according to protocol.
- Time to treatment failure.
- Incidence and severity of acute or delayed infliximab infusion reaction. Severity of the acute infusion reaction wil be assessed according to Ring et Messmer classification (6).
- Tissue damage progression will be assessed by the Lémann Score absolute and relative change between baseline and end of the study (2 years).
- Other secondary judgement criteria: CDEIS/SES-CD, MaRIA score, CDMRIS, disability index, adverse events and SAE, events related to re-infusions, trough levels of infliximab, ATI, hsCRP, fecal calprotectin, direct medical costs, work productivity and activity index, short health scale, EQ-5D.
|
- Tijd tot terugval in elke arm.
- Factoren die verband houden met de tijd tot terugval.
- Tijd tot terugval volgens CRP en calprotectine waarde gemeten elke 2 maanden gedurende de follow-up.
- Aanhoudende klinische remissie gedefinieerd door CDAI <150 zonder steroïden gedurende twee jaar.
- Faalpercentage behandeling. Falen van de behandeling wordt gedefinieerd door het niet bereiken van remissie na aanpassing van de behandeling na een terugval volgens protocol (CDAI <150 of, in geval van een recidief gedefinieerd door het ontstaan van een nieuwe fistel, de afwezigheid van fistelsluiting, klinisch gedefinieerd door de persistentie van een geopende fistelgang en/of drainage bij zachte druk.
Falen van de behandeling zal ook worden gedefinieerd door een belangrijk bijwerking van de behandeling dat leidt tot beëindiging van de behandeling. Het ontstaan van een intra-abdominaal of perianaal abces en het ontstaan van een darmobstructie als gevolg van de laesies van Crohn waarvoor een chirurgische resectie of een endoscopische dilatatie nodig is, worden ook direct als falen van de behandeling beschouwd en zullen niet worden behandeld door aanpassing van de medicatie volgens protocol.
- Tijd tot falen van de behandeling.
- Incidentie en ernst van de acute of vertraagde infusie-reactie met infliximab. De ernst van de acute infusiereactie zal worden beoordeeld volgens de Ring et Messmer-classificatie (6).
- Weefselschade progressie zal worden beoordeeld door de Lémann Score absolute en relatieve verandering tussen baseline en einde van de studie (2 jaar).
- Andere secundaire beoordelingscriteria: CDEIS / SES-CD, MaRIA-score, CDMRIS, invaliditeitsindex, bijwerkingen en SAE, gebeurtenissen in verband met re-infusies, dalspiegels van infliximab, ATI, hsCRP, fecaal calprotectine, directe medische kosten, arbeidsproductiviteit en activiteit index, korte gezondheidsschaal, EQ-5D.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient report outcomes |
| Patiënten vragenlijsten |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 70 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit last patient |
| laatste bezoek laatste patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
